JP3182421B2 - イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体、組成物及び利用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 欧州特許出願第0,339,978号に、PAF拮抗剤、抗ヒスタ
ミン薬及び／又は抗炎症薬として有用な（ベンゾ−又は
ピリド）シクロヘプタ複素環が記載さている。

J.Med.Chem.,26（1983,974−980に、神経安定性を有
するいくつかの１−メチル−４−ピペリジニリデン−９
−置換ピロロ［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体
が記載されている。

本発明の化合物は、中心の７員環が必ず縮合イミダゾ
ール環の窒素原子を含む点、及び好ましい抗アレルギー
活性により引用文献から既知の化合物と構造的に異なっ
ている。

発明の説明 本発明は式 の新規イミダゾ［1,2−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラ
ノ）［3,2−ｄ］アゼピン、製薬学的に許容し得るその
付加塩、及びその立体異性体に関し、式中、 各点線は独立して任意の結合を示し、 R¹は水素、C_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニ
ルもしくはC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換さ
れたエテニル、ヒドロキシC_1-4アルキル、ホルミル、ヒ
ドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルC_1-4アル
キルを示し、 R²は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもし
くはC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたエ
テニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC_1-4アルキルオ
キシカルボニルにより置換されたC_1-4アルキル、ヒドロ
キシC_1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニル
を示し、 R³は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、
フェニル又はハロを示し、 Ｌは水素、C_1-6アルキルを示すか、又はヒドロキシ、
ハロ、C_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C
_1-4アルキルオキシカルボニル、C_1-4アルキルオキシカ
ルボニルC_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルC
_1-4アルキルオキシ、C_1-4アルキルオキシカルボニルア
ミノ、C_1-4アルキルアミノカルボニル、C_1-4アルキルア
ミノカルボニルアミノ、C_1-4アルキルアミノチオカルボ
ニルアミノ、アリール、アリールオキシ及びアリールカ
ルボニルから成る群より選ばれる１個の置換基により置
換されたC_1-6アルキル、ヒドロキシ及びアリールオキシ
の両方により置換されたC_1-6アルキル、C_3-6アルケニ
ル、アリールにより置換されたC_3-6アルケニルを示し、 ここで、各アリールはフェニルであるか、又はハロ、
シアノ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキ
シ、アミノカルボニル又はC_1-4アルキルオキシカルボニ
ルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されたフェ
ニルにより置換されたフェニルであるか、 Ｌは式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１） −Alk−NH−CO−Het² （ａ−２）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基を示し、ここで AlkはC_1-4アルカンジイルを示し、 ＹはＯ、Ｓ又はNHを示し、 Het¹、Het²及びHet³はそれぞれ場合により１又は２個
のC_1-4アルキル置換基によりそれぞれ置換されていても
よいフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又
はイミダゾリル、場合によりホルミル、ヒドロキシC_1-4
アルキル、ヒドロキシカルボニル、C_1-4アルキルオキシ
カルボニル又は１個もしくは２個のC_1-4アルキル置換基
により置換されていてもよいピロリル又はピラゾリル、
場合によりアミノもしくはC_1-4アルキルにより置換され
ていてもよいチアジアゾリル又はオキサジアゾリル、そ
れぞれ場合によりC_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシ、
アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていてもよ
いピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジ
ニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イルを示
し、 Het³はまたC_1-4アルキルにより置換された4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリル、２−オキソ−３
−オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−ベンズイミダゾール−１−イル、あるいは式 の基を示すこともでき、ここで R⁴は水素又はC_1-4アルキルを示し、 Ａ−ＺはＳ−CH＝CH、Ｓ−CH₂−CH₂、Ｓ−CH₂−CH₂−
CH₂、CH＝CH−CH＝CH、CH₂−CH₂−CH₂−CH₂、−Ｎ（C
H₃）−Ｃ（CH₃）＝CH−又は−CH＝Ｃ（CH₃）−Ｏ−を示
し、 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁵を示し、 R⁵は水素、C_1-6アルキル又はC_1-4アルキルカルボニル
を示す。

前記の定義で用いられるハロはフルオロ、クロロ、ブ
ロモ及びヨードを定義し、C_1-4アルキルは炭素数が１−
４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、１−メチルプロピル及び1,1−ジ
メチルエチルを定義し、C_1-6アルキルは前記で定義した
C_1-4アルキル基及び炭素数が５−６のその高級同族体、
例えばペンチル及びヘキシルを定義し、C_3-6アルケニル
は炭素数が３−６で二重結合を１個含む直鎖状もしくは
分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、3,3−ジメチル−２−
プロペニル、ヘキセニルなどを定義し、C_1-4アルカンジ
イルは、炭素数が１−４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖
状炭化水素基、例えばメチレン、1,1−エタンジイル、
1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタ
ンジイルなどを定義する。

前文で用いられた製薬学的に許容し得る付加塩という
用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる無毒
性の治療的活性な付加塩の形態を定義する。塩基性を有
する式（Ｉ）の化合物は、従来の方法に従って遊離の塩
基の形態を適した量の適した酸で処理することにより、
対応する治療的活性無毒性酸付加塩の形態に変換するこ
とができる。適した酸の例は、例えば無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸などの酸を例とするハロゲン化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは有機酸、例えば酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロ
パン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン
二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−
２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジ
ヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロ
パントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、４−アミノ−２−ビロトキシ安息香酸などであ
る。

酸性を有する式（１）の化合物は同様の方法で対応す
る治療的活性無毒性塩基付加塩の形態に変換することが
できる。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウム塩、及び製薬学的に許
容し得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩で
ある。製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式
（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒和物、例え
ば、水和物、アルコレートなども含む。

前文で用いた立体異性体という用語は可能な種々の異
性体及び式（Ｉ）の化合物がとり得る立体配座形態を定
義する。他に記載又は指示がなければ、化合物の化学名
はすべての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の形
態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべて
のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又は配座異
性体を含む。純粋な形態の、又は互いの混合物としての
式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明
の範囲内に含まれるものとする。

本発明のいくつかの化合物は種々の互変異性体として
存在することができ、そのような互変異性体のすべてが
本発明の範囲内に含まれるものとする。

式（Ｉ）の興味深い化合物は、式中 R¹が水素を示し、 R²が水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、ホ
ルミル又はヒドロキシカルボニルを示し、 R³が水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、フ
ェニル又はハロを示し、 Ｌが水素、C_1-6アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルキルオ
キシ、C_1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、C_1-4アル
キルアミノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニル
アミノ、C_1-4アルキルアミノチオカルボニルアミノ、ア
リール又はアリールオキシにより置換されたC_1-6アルキ
ル、C_3-6アルケニル、アリールで置換されたC_3-6アルケ
ニルを示し、 ここで、各アリールはフェニルであるか、又はハロ、
C_1-4アルキル又はC_1-4アルキルオキシで置換されたフェ
ニルであるか、 Ｌが −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１） −Alk−NH−CO−Het² （ａ−２）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基を示し、ここで AlkはC_1-4アルカンジイルを示し、 ＹはＯ、Ｓ又はNHを示し、 Het¹、Het²及びHet³はそれぞれ場合により１又は２個
のC_1-4アルキル置換基によりそれぞれ置換されていても
よいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル又はイミダゾリル、場合によりアミノ又はC_1-4
アルキルにより置換されていてもよいチアジアゾリル又
はオキサジアゾリル、それぞれ場合によりC_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロ
により置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル又はピリダジニル、イミダゾ［4,5−
ｃ］ピリジン−２−イルを示し、 Het³はまたC_1-4アルキルにより置換された4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリル、２−オキソ−３
−オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−ベンズイミダゾール−１−イル、あるいは式 の基を示すこともでき、ここで R⁴は水素又はC_1-4アルキルを示し、 Ａ−ＺはＳ−CH＝CH、Ｓ−CH₂−CH₂、Ｓ−CH₂−CH₂−
CH₂、CH＝CH−CH＝CH又はCH₂−CH₂−CH₂−CH₂を示し、 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁵を示し、 R⁵は水素又はC_1-6アルキルを示す化合物である。

別の群の式（Ｉ）の興味深い化合物は、ＬがC_1-4アル
キル又はヒドロキシカルボニルあるいはC_1-4アルキルオ
キシカルボニルにより置換されたC_1-4アルキルを示す化
合物である。

式（Ｉ）のさらに興味深い化合物は、R¹、R²及びR³が
水素を示す式（Ｉ）の化合物を含む。

さらに別の群の式（Ｉ）の興味深い化合物は、Ｘが
Ｏ、Ｓ又はNCH₃を示す化合物である。

さらに別の群の式（Ｉ）の興味深い化合物は、式 ［式中、R¹、R²、R³、Ｘ及びＬは式（Ｉ）の場合と同義
である］ の化合物である。

好ましい化合物は式中 R¹が水素、C_1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシC_1-4ア
ルキル又はヒドロキシカルボニルであり、 R²が水素又はC_1-4アルキルであり、 R³が水素又はC_1-4アルキルであり、 Ｌが水素、C_1-4アルキル、プロペニル、ヒドロキシC_1-4
アルキル、C_1-4アルキルアミノカルボニルアミノC_1-4ア
ルキル、フェニルC_1-4アルキル、シアノフェニルC_1-4ア
ルキル、メトキシフェニルC_1-4アルキル、ヒドロキシフ
ェニルC_1-4アルキル、アミノカルボニルフェニルC_1-4ア
ルキル、ヒドロキシカルボニルC_1-4アルキル、C_1-4アル
キルオキシカルボニルC_1-4アルキルであるか、又は Ｌが式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１） −Alk−NH−CO−Het² （ａ−２）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基を示し、ここで Het¹、Het²及びHet³はそれぞれ場合によりC_1-4アルキル
によりそれぞれ置換されていてもよいチエニル、フラニ
ル、チアゾリル又はイミダゾリルを示すか、又はピリミ
ジニル、ヒドロキシピリミジニル又はピリジニルを示
し、 Het³はまた２−オキソ−３−オキサゾリジニル、C_1-4
アルキル基により置換されていてもよい4,5−ジヒドロ
−５−オキソ−1H−テトラゾリル、あるいは式 の基を示すこともできる式（Ｉ）の化合物である。

より好ましい化合物は、式中 R¹が水素、メチル又はヒドロキシカルボニルであり、 R²が水素であり、 R³が水素又はメチルであり、 Ｌが水素、C_1-4アルキル、プロペニル、ヒドロキシC_1-4
アルキル、メチルアミノカルボニルアミノ−C_1-4アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルC_1-4アルキル、C_1-4アルキル
オキシカルボニルC_1-4アルキル、シアノフェニルC_1-4ア
ルキルであるか、又は Ｌが式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基であり、ここで ＹはＳ又はNHであり、 Het¹はメチルで置換されたイミダゾリルであり、 Het³は２−オキソ−３−オキサゾリジニル、エチルで置
換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリ
ル、ピリジニル、チエニル、フラニル又は式 であり、ここで Ａ−Ｚは−Ｓ−CH＝CH、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（C
H₂）_３−又は−（CH₂）_４−を示す、好ましい化合物で
ある。

さらに好ましい化合物は、ＬがC_1-4アルキル、プロペ
ニルであるか、又はヒドロキシカルボニルあるいはC_1-4
アルキルオキシカルボニルにより置換されたC_1-4アルキ
ルである、より好ましい化合物である。

最も好ましい化合物は： 6,10−ジヒドロ−７−メチル−10−（１−メチル−４−
ピペリジニリデン）−5H,7H−イミダゾ［1,2−ａ］−ピ
ロロ［3,2−ｄ］アゼピン、 5,6−ジヒドロ−10−（１−メチル−４−ピペリジニリ
デン）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ−［3,2−
ｄ］アゼピン及び6,10−ジヒドロ−８−メチル−10−
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−5H−フロ［3,
2−ｄ］イミダゾ−［1,2−ａ］アゼピン、 これらの立体異性体及び製薬学的に許容し得る酸付加塩
である。

以下の節にて、式（Ｉ）の化合物の製造の種々の方法
を記載する。式（Ｉ）の化合物及びその製造に介在する
中間体の構造式を簡単にするために、イミダゾ［1,2−
ａ］−（ピロロ、チエノ又はフラノ）［3,2−ｄ］アゼ
ピン部分を後文では記号Ｔで示す。

式（Ｉ）の化合物は式（II）のアルコール又は式（II
I）のケトンの環化により製造することができる。

該環化反応は、式（II）又は（III）の中間体を適し
た酸で処理し、かくして活性中間体を得、それを環化し
て式（Ｉ）の化合物とすることにより簡単に行うことが
できる。適した酸は例えば強酸、特にメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化酢酸、メ
タンスルホン酸／三フッ化ホウ素、フッ化水素酸／三フ
ッ化ホウ素を例とする超酸系、又はルイス酸、例えば塩
化アルミニウム、トリメチルシリルヨーダイド、塩化リ
ンなどである。Ｌが与えられた反応条件下で安定な式
（Ｉ）の化合物のみを上記の反応法に従って製造できる
ことは明らかである。超酸の場合、反応は過剰の該酸中
で行うのが好ましく、塩化アルミニウムなどの固体ルイ
ス酸の場合、反応は好ましくは塩化ナトリウムなどの追
加の塩の存在下で出発材料と試薬を融解させることによ
り行うことができる。トリメチルシリルヨーダイドを用
いた環化脱水反応は、例えばトリクロロメタンを例とす
るハロゲン化炭化水素などの反応不活性溶媒中で簡単に
行われる。後者の反応はＬがC_1-4アルキルオキシカルボ
ニルを示す式（II）又は（III）の中間体にも行うこと
ができるのは特に注目すべきであり、この場合環化脱水
の他にカルバメートの分裂も観察され、Ｌが水素である
式（Ｉ）の化合物が得られる。

前記及び以下の製造において、反応混合物は当該技術
において既知の方法に従って仕上げ、生成物を単離し、
必要ならさらに精製する。

三環状部分の中心環が任意の結合を含まない式（Ｉ）
の化合物は、式（IV）の中間体を環化することにより製
造することもできる。

式（IV）及び後文においてＷは適した脱離基、例えば
クロロ、ブロモなどを例とするハロ、あるいはメタンス
ルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ
などを例とするスルホニルオキシ基を示す。

該環化反応は反応不活性溶媒、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンを例とする芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール、１−ブタノールなどを例
とするアルカノール、２−プロパノン、４−メチル−２
−ペンタノンなどを例とするケトン、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタンなどを
例とするエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロ
ベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなどを例とす
る双極性非プロトン性溶媒、又はこれらの溶媒の混合物
中で簡単に行うことができる。例えばアルカリ又はアル
カリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素
化物、アミド、水酸化物又はオキシド、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert.
ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水
酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、
酸化カルシウムなど、又は有機塩基、例えばアミン、例
えばN,N−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピ
リジンなどの適した塩基を用い、反応の進行の間に遊離
する酸を捕獲することができる。ある場合には、ヨーダ
イド塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイドの添加が適
している。幾分かの高温及び撹拌は、反応速度を加速す
ることができる。

別の場合、式（Ｉ−ａ）により示されるピペリジニル
部分及びイミダゾ［1,2−ａ］（ピロロ、チエノ又はフ
ラノ）［3,2−ｄ］アゼピン部分の間に二重結合が存在
する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）又は（VI）のアルコ
ールの脱水により製造することができる。

該脱水反応は従来の脱水試薬を用い、当該技術におい
て既知の方法に従って簡単に行うことができる。適した
脱水試薬は、例えば硫酸、リン酸、塩酸、メタンスルホ
ン酸、カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化酢酸及びそれ
らの混合物などの酸、無水物、例えば酢酸無水物、五酸
化リンなど、塩化亜鉛、チオニルクロリド、三フッ化ホ
ウ素エーテレート、塩化ホスホリルピリジン、硫酸水素
カリウム、水酸化カリウム又は塩化ホスホリルなどの他
の適した試薬である。場合により該脱水反応はジクロロ
メタンを例とするハロゲン化炭化水素などの反応不活性
溶媒中で行う。ある場合には、該脱水反応は反応混合物
の加熱、特に還流温度までの加熱を必要とする。この場
合もＬが与えられた反応条件下で安定な式（Ｉ−ａ）の
化合物のみを上記の反応法に従って製造することができ
る。後者の反応は点線が任意の結合を示さない中間体
（Ｖ）について行うと、三環状部分の二重結合及び三環
状部分とピペリジンを架橋する単結合を有する化合物も
与えることがあることは、特に注目すべきである： 式（Ｉ−ｂ）で示されるＬがC_1-6アルキルである式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）で示されるＬが水素であ
る式（Ｉ）の化合物に多数の方法で変換することができ
る。第１の方法はC_1-4アルキルクロロホルメートを用い
た式（Ｉ−ｂ）の化合物の脱アルキル化−カルボニル
化、続いてかくして得られた式（VII−ａ）の化合物の
加水分解を含む。

C_1-4アルキルクロロホルメートとの反応は、出発材料
（Ｉ−ｂ）を適した溶媒中及び適した塩基の存在下で試
薬と共に撹拌及び加熱することにより簡単に行われる。
適した溶媒は、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン、クロロベンゼンを例とする芳香族炭化水素、1,2−
ジメトキシエタンなどを例とするエーテルなどの溶媒で
ある。適した塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属炭
酸塩、水素炭酸塩、水酸化物又は有機塩基、例えばN,N
−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミンなどである。

式（VII−ａ）の化合物は、従来の方法に従い酸性又
は塩基性媒体中で加水分解する。例えば臭化水素酸、塩
酸又は硫酸などの濃酸を用いることができ、代わりに水
中のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アル
カンオール又は水−アルカノール混合物などの塩基を用
いることができる。適したアルカノールはメタノール、
エタノール、２−プロパノールなどである。反応の速度
を増すために、反応混合物を特に還流温度まで加熱する
ことが有利である。

式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタンを例とするハロゲン化炭化水素、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンを例とする芳香族炭化水
素、1,2−ジメトキシエタンを例とするエーテル、メタ
ノール、エタノール、２−プロパノールを例とするアル
コールなどの適した溶媒中で、場合によりアルカリ又は
アルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物又はア
ミン、例えばN,N−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メ
チルエチル）−２−プロパンアミンなどの塩基の存在下
で、それをα−ハロC_1-4アルキルクロロホルメートと共
に撹拌及び加熱することにより直接式（Ｉ−ｃ）の化合
物に変換することができる。

式（Ｉ−ｃ）の化合物は、反応不活性溶媒中の水素及
び適した触媒の存在下における触媒水添により、式（Ｉ
−ｄ）の化合物を脱ベンジル化することによっても製造
することができる。

上記の反応における適した触媒は、例えば活性炭担持
白金、活性炭担持パラジウムなどである。該脱ベンジル
化反応に適した反応不活性溶媒は、例えばメタノール、
エタノール、２−プロパノールなどを例とするアルコー
ル、酢酸エチルなどを例とするエステル、酢酸などを例
とする酸である。

Ｌが水素以外の式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）で示
され、該ＬがL¹であり、式L¹−Ｅ（VIII）の試薬を用い
た式（Ｉ−ｃ）の化合物のＮ−アルキル化により製造す
ることができる。

該Ｎ−アルキル化反応は、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどを例とする芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール、１−ブタノールなどを例
とするアルカンオール、２−プロパノン、４−メチル−
２−ペンタノンなどを例とするケトン、テトラヒドロフ
ラン、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタンなど
を例とするエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニト
ロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなどを例と
する双曲性非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロメタンなどを例とするハロゲン化炭化水素又は
そのような溶媒の混合物などの反応不活性溶媒中で簡単
に行うことができる。アルカリ又はアルカリ土類金属炭
酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、
水酸化物又はオキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムtert.ブトキシド、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウ
ムなど、又は有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタナミ
ン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、
４−エチルモルホリン、ピリジンを例とするアミンなど
の適した塩基の添加を用いて反応の進行中に遊離する酸
を捕獲することができる。ある場合にはヨーダイド塩、
好ましくはアルカリ金属ヨーダイドの添加が適してい
る。幾分かの高温及び撹拌は、反応の速度を増すことが
できる。別の場合Ｎ−アルキル化は、当該技術において
既知の相移動触媒反応の条件を適用することにより行う
ことができる。

ＬがC_1-6アルキル又は置換C_1-6アルキルである式
（Ｉ）の化合物は、該Ｌが基L²H−で表される式（Ｉ−
ｆ）により示され、式L²＝Ｏ（IX）の適したケトン又は
アルデヒドを用いた式（Ｉ−ｃ）の化合物の還元的Ｎ−
アルキル化によっても製造することができる。L²＝Ｏ
は、式L²H₂において２個の隣接水素原子が酸素原子によ
り置換され（＝Ｏ）、L²が場合により置換されているこ
とができる隣接２価C_1-6アルキリデン基である中間体を
示す。

該還元的Ｎ−アルキル化反応は、当該技術において既
知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い、適した反応不活性
溶媒中で反応物の混合物を還元することにより簡単に行
うことができる。特に反応混合物は撹拌及び／又は加熱
して反応速度を加速することができる。適した溶媒は、
例えば水、C_1-6アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸
エチル、γ−ブチロラクトンなど、エーテル、例えば1,
4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,1′−オキシビ
スエタン、２−メトキシエタノールなど、ハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンな
ど、双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、カルボン酸、
例えば酢酸、プロパン酸など、又はそれらの溶媒の混合
物である。“当該技術において既知の還元的Ｎ−アルキ
ル化法”という用語は、反応をナトリウムシアノボロハ
イドライド、ナトリウムボロハイドライド、蟻酸又はそ
の塩、例えば蟻酸アンモニウムなどの還元剤を用いて、
又は代わりに水素雰囲気下で、場合により高温及び／又
は高圧にて活性炭担持パラジウム、活性炭担持白金など
の適した触媒の存在下で反応を行うことを意味する。反
応物及び反応生成物の中心官能基が望ましくなくさらに
水素化されるのを防ぐために、反応混合物に適した触媒
毒、例えばチオフェン、キノリン−硫黄などを加えるの
が有利である。ある場合には、フッ化カリウム、酢酸カ
リウムなどのアルカリ金属塩を反応混合物に加えるのも
有利である。

Ｌが基Het³−C_2-4アルキルを示す式（Ｉ）の化合物は
式（Ｉ−ｇ）により示され、式（Ｘ）の適したアルケン
への式（Ｉ−ｃ）の化合物の付加反応により製造するこ
とができる。

Ｌが２−ヒドロキシ−C_2-6アルキル又はアリールオキ
シ−２−ヒドロキシ−C_2-6アルキルである式（Ｉ）の化
合物は式（Ｉ−ｈ）により示され、式（Ｉ−ｃ）の化合
物を、R⁶が水素、C_1-4アルキル又はアリールオキシC_1-4
アルキルを示すエポキシド（XI）で処理することにより
製造することができる。

（Ｉ−ｃ）とそれぞれ（Ｘ）又は（XI）との反応は、
ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノー
ル、双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホ
ルムアミドなどの反応不活性溶媒中で反応物を撹拌し、
望ましいなら加熱することにより行うことができる。

式（VII−ｂ）の化合物は、Ｐが例えばC_1-4アルキル
オキシカルボニルなどの保護基である式（Ｉ−ｉ）で示
される、ＬがＰ−NH−C_2-4アルキルを示す式（Ｉ）の化
合物から、当該技術において既知の脱保護法に従って製
造することができる。

式（VII−ｂ）の化合物は式（VII−ｃ）の化合物の還
元によっても製造することができる。

該還元は水素含有媒体中で、活性炭担持パラジウム、
活性炭担持白金、ラネイニッケルなどの触媒の存在下
で、メタノール、エタノールなどの適した溶媒中で出発
材料を撹拌、及び望ましいなら加熱することにより、あ
るいはテトラヒドロフランなどのエーテル中でリチウム
アルミニウムハイドライドなどの金属水素化物を用いて
還元することにより行うことができる。

Ｌが−Alk−Ｙ−Het¹である式（Ｉ）の化合物は式
（Ｉ−ｊ）により示され、式（Ｉ−ｋ）の化合物を式
（XII）の試薬を用いてアルキル化することにより製造
することができる。

代わりに式（Ｉ−ｊ）の化合物は式（VII−ｄ）の化
合物と式（XIII）の試薬の反応によっても製造すること
ができる。

上記のアルキル化反応は、例えばメチルベンゼン、ジ
メチルベンゼン、２−プロパノン、４−メチル−２−ペ
ンタノン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、メタノール、エタノール、１−ブタノールなどの反
応不活性溶媒中で簡単に行うことができる。アルカリ又
はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、N,N−ジエチルエタナミン又はＮ−（１−メチル
エチル）−２−プロパンアミンなどの適した塩基の添加
を用いて反応の進行中に遊離する酸を捕獲することがで
きる。反応速度を増すために反応混合物を加熱すること
ができる。

Ｌが式−Alk−NH−CO−Het²の基を示す式（Ｉ）の化
合物は式（Ｉ−ｌ）により示され、式（XIV）のカルボ
ン酸又はその活性官能基誘導体を用いた式（VII−ｂ）
の化合物のＮ−アシル化により製造することができる。

（XIV）と（VII−ｂ）の反応は一般に当該技術におい
て既知のアシル反応法に従って行うことができる。例え
ばカルボン酸を活性誘導体、例えば無水物又はカルボン
酸ハライドに変換し、それを続いて（VII−ｂ）と反応
させることができ、あるいは（XIV）及び（VII−ｂ）を
アミドを形成することができる適した試薬、例えばN,N
−メタンテトライルビス［シクロヘキサミン］、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドなどを用いて
反応させることにより行うことができる。該反応は、例
えばテトラヒドロフランを例とするエーテル、ジクロロ
メタン、トリクロロメタンを例とするハロゲン化炭化水
素、双極性非プロトン性溶媒などの適した溶媒中で簡単
に行うことができる。例えばN,N−ジエチルエタナミン
などの塩基の添加も適している。

ＬがC_1-4アルキルアミノ（チオ）カルボニルアミノC
_2-4アルキルを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｍ）に
より示され、例えばテトラヒドロフランを例とするエー
テルなどの反応不活性溶媒中におけるC_1-4アルキルイソ
（チオ）シアナートとの反応により式（VII−ｂ）の化
合物から製造することができる。

Het¹がイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イル基を
示し、ＹがNHを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｎ）に
より示され、以下の反応図に従って式（VII−ｂ）の化
合物から製造することができる。

イソシアナート（VII−ｅ）は、N,N−メタンテトライ
ルビス［シクロヘキサンアミン］などの脱水剤の存在下
で、例えばテトラヒドロフランを例とするエーテルなど
の反応不活性溶媒中における（VII−ｂ）と二硫化炭素
の反応により製造することができる。イソチオシアナー
トは、例えばテトラヒドロフランを例とするエーテルな
どの反応不活性溶媒中で3,4−ジアミノピリジンと反応
させ、得られたチオウレアを酸化第２水銀（II）などの
適した金属酸化物で処理することにより環化する。ある
場合には、反応混合物に少量の硫黄を補足するのが適し
ている。

化合物（VII−ｅ）又は対応するイソシアナートは、
（VII−ｅ）又は対応するイソシアナートをテトラヒド
ロフランを例とするエーテルなどの反応不活性溶媒中で
C_1-4アルキルアミンと反応させることにより式（Ｉ−
ｍ）の化合物を製造するためにも用いることができる。

Het¹が１−メチル−２−イミダゾリルを示し、ＹがNH
を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｏ）により示され、
以下の反応図に従って式（VII−ｂ）の化合物から製造
することができる。

化合物（VII−ｂ）を２−プロパノールを例とするア
ルコールなどの反応不活性溶媒中で式（XV）の試薬と反
応させ、かくして得られる中間体（VII−ｇ）を塩酸水
溶液などの酸性水溶液で処理することにより環化する。

Het³が２−C_1-4アルキルオキシカルボニル−１−ピロ
リル基を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｐ）により示
され、式（VII−ｂ）の化合物を式（XVI）の試薬と反応
させることにより製造することができる。

上記の反応は、例えば酢酸などの酸の存在下で行うの
が好ましい。場合により式（Ｉ−ｐ）の化合物を酸又は
塩基の存在下で加水分解して対応するヒドロキシカルボ
ニル化合物とすることができる。

R⁵がC_1-6アルキル又はC_1-4アルキルカルボニルである
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｑ）により示され、該R⁵は
R^5-aにより示され、式（Ｉ−ｒ）により示されるR⁵が水
素である式（Ｉ）の化合物を式（XVII）の試薬と反応さ
せることにより製造することができる。

上記の反応は、式（Ｉ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ−
ｅ）の化合物の製造、及び式（VII−ｂ）の中間体から
の式（Ｉ−ｌ）の化合物の製造に関して前文で記載した
通り、塩基の存在下にて反応不活性溶媒中で簡単に行う
ことができる。

R¹がハロである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｓ）によ
り示され、式（Ｉ−ｔ）により示されるR¹が水素である
式（Ｉ）の化合物を反応不活性溶媒中で適したハロゲン
化剤と反応させることにより製造することができる。

上記の反応における適したハロゲン化剤は、例えばＮ
−ブロモコハク酸イミドを例とするＮ−ハロゲン化アミ
ド、鉄などの触媒の存在下における塩素、臭素を例とす
るジハロゲニド、次亜塩素酸などの次亜ハロゲン酸など
である。該ハロゲン化反応のために適した反応不活性溶
媒は、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミドを例とする双極性非プロトン性溶媒など
である。

R¹がホルミルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｕ）
により示され、式（Ｉ−ｔ）の化合物のホルミル化によ
り製造することができる。

該ホルミル化はホルミル化剤、例えば塩化ホスホリル
とホルムアミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミド（V
ilsmeyer−Haack）、シアン化亜鉛と塩酸（Gatterma
n）、トリクロロメタンとヒドロキシドイオン（Reimer
−Tiemann）などの存在下で簡単に行うことができる。

R¹がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は式
（Ｉ−ｖ）により示され、反応不活性溶媒中における式
（Ｉ−ｕ）の化合物の還元から製造することができる。

適した還元剤は、例えばリチウムアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシア
ノボロハイドライドなどを例とする金属水素化物であ
る。上記の還元反応に適した反応不活性溶媒は、例えば
メタノール、エタノール、２−プロパノールを例とする
アルコールである。

R¹がヒドロキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は
式（Ｉ−ｗ）により示され、式（Ｉ−ｕ）の化合物の酸
化から製造することができる。

適した酸化剤は、例えば場合により水酸化カリウムな
どの塩基の存在下における過マンガン酸塩、クロム酸、
酸化銀、硝酸銀である。

R¹がC_1-4アルキルオキシカルボニルエテニルである式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｘ）により示され、例えばピ
リジン、ピペリジンなどの塩基の存在下で式（Ｉ−ｕ）
の化合物を式（XVIII）の試薬と反応させることにより
製造することができる。

式（Ｉ−ｘ）の化合物は酸又は塩基の存在下でさらに
加水分解してR¹がヒドロキシカルボニルエテニルである
式（Ｉ）の化合物とすることができる。

式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術において既知の
官能基変換法に従って互いに変換することができる。

例えばＬがC_1-4アルキルオキシカルボニル部分を含む
式（Ｉ）の化合物は、酸又は塩基の存在下で加水分解
し、Ｌがヒドロキシカルボニル部分を含む式（Ｉ）の化
合物とすることができる。

ＬがシアノフェニルC_1-6アルキルである式（Ｉ）の化
合物は、水性環境中で例えば酢酸、硫酸などの酸で処理
するとＬがアミノカルボニルフェニルC_1-6アルキルであ
る式（Ｉ）の化合物に変換される。

前記の製造中に介在する式（VII−ａからVII−ｇ）の
化合物は新規化合物であり、該製造における中間体とし
て利用するために特に開発された。結局本発明は式 ［式中Ｘ、R¹、R²及びR³は式（Ｉ）の化合物の場合と同
義であり、 Ｑは（C_1-6アルキル又はフェニル）オキシカルボニ
ル、C_1-4アルキルカルボニルを示すか、又はハロ、シア
ノ、アミノ、イソチオシアナート、（４−アミノ−３−
ピリジニル）アミノチオカルボニルアミノ、（CH₃O）₂C
H−CH₂−NH−Ｃ（＝NCH₃）−NH又はメチルスルホニルオ
キシにより置換されたC_1-6アルキルを示す］ の新規化合物、製薬学的に許容多し得るその付加塩又は
その立体異性体にも関する。

特に興味深い式（VII）の化合物は、式中Ｑが（C_1-6
アルキル又はフェニル）オキシカルボニル、C_1-4アルキ
ルカルボニル、あるいはシアノ又はアミノにより置換さ
れたC_1-6アルキルである化合物、その製薬学的に許容し
得る酸付加塩及びその立体異性体である。

以下の節では、前記の製造において用いられた出発材
料の製造のいくつかの方法を記載する。

式（II）の中間体は、式（III）の対応するケトンか
ら還元により製造することができる。

該還元は、例えばメタノール、エタノールを例とする
アルコール、酢酸を例とする酸、酢酸エチルを例とする
エステルなどの溶媒中で、活性炭担持パラジウム、活性
炭担持白金、ラネイニッケルなどの水素化触媒の存在下
で出発ケトン（III）を水素と反応させることにより簡
単に行うことができる。

反応速度を増すために反応混合物を加熱することがで
き、望ましい場合水素の圧力を上げることができる。

別の場合、式（II）のアルコールは、例えば1,1′−
オキシビスエタン、テトラヒドロフランなどを例とする
エーテル、メタノール、エタノールなどを例とするアル
コールなどの適した溶媒中で例えばリチウムアルミニウ
ムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリ
ウムシアノボロハイドライドなどの還元剤を用いてケト
ン（III）を還元することによっても製造することがで
きる。

点線が任意の結合ではない式（III）のケトンは、Ｗ
が前記と同義の活性脱離基を示す式（XXI）の試薬を用
いて式（XIX）の中間体をＮ−アルキル化することによ
り製造することができる。

該Ｎ−アルキル化反応は、式（Ｉ−ｃ）の化合物から
式（Ｉ−ｅ）の化合物を製造する場合に用いられた方法
に従って簡単に行うことができる。

式（III）のケトンは、式（Ｉ−ｃ）の化合物からの
式（Ｉ−ｇ）の化合物の製造の場合に前記で記載した反
応条件下で式（XX）の試薬に式（XIX）の化合物を付加
することにより製造することができる。

さらに点線が任意の結合ではない式（III）のケトン
は、式（Ｉ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ−ｆ）の化合物
の製造の場合に記載した反応条件下で式（XIX）の化合
物を還元的Ｎ−アルキル化することにより製造すること
ができる。

式（XIX）の中間体は、式（XXII）のエステルを例え
ばメチルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミ
ド、ジアルキルリチウムアミド、例えばジイソプロピル
リチウムアミドなどの強塩基又はそれらの混合物の存在
下で、テトラヒドロフラン、ヘキサン、メチルベンゼン
など、又はそれらの混合物などの反応不活性溶媒中で式
（XXIII）の保護イミダゾール誘導体と反応させること
により簡単に製造することができる。

（XXIII）においてＰは保護基、例えば加水分解によ
り除去することができるジ（C_1-4アルコキシ）−メチ
ル、C_1-4アルコキシメチル、ベンゼンスルホニル、トリ
メチルシリルエトキシメチル、N,N−ジアルキルアミノ
メチルを示す。（XXII）と（XXIII）の反応は低温で簡
単に行うことができる。例えば試薬（XXIII）を約−80
℃から約−40℃の温度で強塩基に加えることができる。
その後エステル（XXII）を加え、反応混合物を穏やかに
室温に加温する。かくして得られた生成物を非常に穏や
かな酸加水分解により中間体（XIX）に変換し、従来の
方法で単離する。

Ｌがメチルを示す式（III）のケトンはＬが水素を示
すケトンから、式（Ｉ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ−
ｆ）の化合物の製造に関して前文で記載した方法に従
い、ホルムアルデヒドを用いた還元的Ｎ−アルキル化に
より製造することができる。

Ｌが水素を示す式（III）のケトンは、式（Ｉ−ｂ）
の化合物からの式（Ｉ−ｃ）の化合物の製造に関して前
文で記載した従来の方法に従い、酸性又は塩基性媒体中
の式（III−ａ）のカルバメートの加水分解により製造
される。

式（III−ａ）の中間体は、式（XXIV）の酸ハライド
を式（XXV）のイミダゾール誘導体と反応させることに
より製造することができる。

該反応は、例えばN,N−ジエチルエタナミン、Ｎ−メ
チルモルホリンを例とするアミンなどの塩基の存在下、
例えばピリジン、アセトニトリル又はその混合物などの
適した溶媒中で反応物を撹拌及び加熱することにより簡
単に行うことができる。

式（III−ｃ）の中間体は式（XXVI）のエステルか
ら、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウ
ムアミド、ジアルキルリチウムアミド、例えばジイソプ
ロピルリチウムアミド又はそれらの混合物などの強塩基
の存在下、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、メチ
ルベンゼンなど、又はその混合物などの反応不活性溶媒
中で式（XXV）のイミダゾールと反応させることにより
製造することもできる。

該反応は低温で簡単に行うことができる。例えば試薬
（XXV）を約−80℃から約−40℃の温度で撹拌し、その
後強塩基を加えることができる。続いてエステルを加
え、反応混合物を穏やかに室温に加温する。

式（Ｖ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランなど
の反応不活性溶媒中のギリニヤル試薬（XXVII）の式（X
XVIII）のケトンへの付加により製造することができ
る。

式（XXVIII）の三環状ケトンは今度は式（XXIX）の中
間体から、反応不活性溶媒中で適した酸化剤を用いた酸
化により製造される。

適した酸化剤は、例えば二酸化マンガン、二酸化セレ
ン、硝酸アンモニウムセリウムなどである。反応不活性
溶媒は例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどを
例とするハロゲン化炭化水素である。

点線が任意の結合を示さない式（XXIX）の化合物は該
点線が任意の結合を示す式（XXIX）の対応する化合物か
ら、例えば水添触媒などの存在下における水素との反応
などの当該技術において既知の水添法により製造するこ
とができる。

式（XXIX−ａ）の中間体は式（XXX）のベンズアゼピ
ンから、式（XXXI）の試薬との反応、及びかくして得ら
れた中間体（XXXII）の酸性媒体中における環化により
製造することができる。（XXXI）において、ＲはC_1-4ア
ルキルを示すか、又は両基Ｒが一緒になってC_2-6アルカ
ンジイル、例えば1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジ
イル、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルを示す。

（XXXII）の製造は、例えばメタノール、エタノール
等を例とするアルコールなどの反応不活性溶媒中で反応
物を撹拌及び加熱することにより簡単に行うことができ
る。

式（XXIX−ａ）の中間体への環化反応は、例えば場合
により塩酸などの無機酸と混合した酢酸、プロパン酸な
どのカルボン酸中で出発材料（XXXII）を撹拌及び加熱
することにより行う。

式（XXIX）の中間体は、式（XXXIII）の中間体の環化
によっても製造することができる。

該環化反応は、例えば塩化アルミニウムなどのルイス
酸の存在下で簡単に行われる。ある場合には適量の塩化
ナトリウムを反応混合物に補足するのが適している。

式（Ｖ）の中間体は、反応不活性溶媒中で酸の存在下
にて式（III）の中間体を環化することによっても製造
することができる。

上記の反応において適した酸は、例えば塩化第２錫
（IV）などを例とするルイス酸である。適した反応不活
性溶媒は、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ンなどを例とするハロゲン化炭化水素である。

式（VI）の中間体は例えばテトラヒドロフランなどの
反応不活性溶媒中の、例えばリチウムジイソプロピルア
ミドなどの存在下における式（XXXIV）のケトンと式（X
XIX）の中間体の反応により製造することができる。

式（VII−ｃ）の中間体は、式（Ｉ−ｅ）の化合物の
製造に関して前文で記載した方法に従い、式（Ｉ−ｃ）
の化合物を式（XXXV）の試薬でＮ−アルキル化すること
により製造することができる。

式（VII−ｄ）の中間体は、Ｙが酸素である式（Ｉ−
ｋ）の化合物から、例えばチオニルクロリド、三塩化リ
ン、塩化ホスホリルなどのハロゲン化剤と反応させるこ
とにより、又は例えばメタンスルホニルクロリド、４−
メチルベンゼンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤
と反応させることにより製造することができる。

式（XV）の中間体は、以下の反応経路により製造する
ことができる。

（XXXVI）とイソチオシアナート試薬との反応は、例
えばテトラヒドロフランなどを例とするエーテルなどの
反応不活性溶媒中で簡単に行うことができる。得られる
式（XXXVII）の中間体は、例えば２−プロパノンを例と
するケトンなどの反応不活性溶媒中でメチル化する。

前文で記載した製造に介在する式（XXIX）の化合物は
新規化合物であり、該製造における中間体として用いる
ために特に開発された。結局本発明は式 ［式中R¹、R²、R³及びＸは式（Ｉ）の場合と同義であ
る］ の新規化合物、その付加塩ならびにその立体化学的異性
体にも関する。

式（Ｉ）の化合物及び式（VII）の化合物のいくつ
か、特にＱが（C_1-6アルキル又はフェニル）オキシカル
ボニル、C_1-4アルキルカルボニル又はシアノあるいはア
ミノにより置換されたC_1-6アルキルを示す化合物、製薬
学的に許容し得るその酸付加塩ならびにその立体化学的
異性体は、有用な薬理学的性質を有する。特にこれらは
活性な抗アレルギー剤であり、その活性は多くの指標試
験で得られる試験結果により明らかに示すことができ
る。

抗ヒスタミン活性は、 ‘Protection of Rats from Compound 48/80−ind
uced Lethality'試験（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,2
34,164−176,1978）； ‘Histamine−induced Lethality in Guinea Pigs'
試験（Arch.Int.Pharmacodyn,Ther.,251,39−51,198
1）； で示すことができ、広範囲抗アレルギー活性は、 ‘Passive cutaneous anaphylaxis in Rats'試験
（Drug Dev.Res.,５,137−145,1985）（いくつかの化
合物の場合、この試験は化合物48/80をAscarisアレルゲ
ンで置換して修正した）、及び ‘Ascaris Allergy in Dogs'試験（Arch.Int.Pharma
codyn.Ther.,251,39−51,1981及びDrug Dev.Res.,８,9
5−102,1986） により示すことができる。

本発明の化合物は、前文で引用した多様な試験法で得
られた結果により証明される通り、広範囲の抗アレルギ
ープロファイルを示す。

本発明の化合物の第２の有利な特徴は、その優れた経
口活性にあり、本発明の化合物を経口投与すると、皮下
投与した場合と実際に等力価であることが見いだされ
た。

ほとんどの本発明の化合物の特に重要な利点は、治療
的投薬量で、多くの抗ヒスタミン及び抗アレルギー性化
合物に伴うやっかいな副作用である鎮静性がないことで
ある。本発明の化合物の非鎮静性は、例えばラットの睡
眠−覚醒周期の研究（Psychopharmacology,97,436−44
2,（1989））で得た結果により示すことができる。

本発明の化合物の他の興味深い特徴は、その作用の迅
速な開始及びその作用の好ましい持続に関する。

抗アレルギー性の観点から、式（Ｉ）の化合物及びＱ
が（C_1-6アルキル又はフェニル）オキシカルボニル、C
_1-4アルキルカルボニル又はシアノあるいはアミノによ
り置換されたC_1-6アルキルを示す式（VII）の化合物、
ならびにその酸付加塩は、広範囲のアレルギー疾患、例
えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻
疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。

本発明は又、抗アレルギー有効量の式（Ｉ）の化合物
又はＱが（C_1-6アルキル又はフェニル）オキシカルボニ
ル、C_1-4アルキルカルボニル又はシアノあるいはアミノ
により置換されたC_1-6アルキルを示す式（VII）の化合
物、ならびに製薬学的に許容し得るその酸付加塩を温血
動物に投与することによる、該アレルギー疾患に苦しむ
温血動物の処置法に有用である。

一般に抗アレルギー有効量は約0.001mg/kgから約20mg
/kg体重、より好ましくは約0.01mg/kgから約5mg/kg体重
であるものとする。

以下の実施例は例示を目的とし、本発明の範囲をその
すべての特徴において制限するものではない。

実験部分 A.中間体の製造 実施例１ ａ）17.8gのメタンスルホン酸［２−（１−メチル−1H
−ピロール−２−イル）エチル］、11.7gの1H−イミダ
ゾール、14gの炭酸カリウム及び410mlのテトラヒドロフ
ランの混合物を還流温度で３日間撹拌した。冷却後、反
応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。生成
物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5）により精製した。
所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をメチルベンゼ
ン（3x）と共に共蒸発させた。生成物を濾過し、乾燥
し、9.3g（61.7％）の１−［２−（１−メチル−1H−ピ
ロール−２−イル）エチル］−1H−イミダゾールを得た
（中間体１）。

ｂ）窒素雰囲気下で撹拌し、冷却した（−70℃）5.5gの
１−メチルＮ−（１−メチルエチル）エタナミン及び10
0mlのテトラヒドロフランの混合物に、15.0gのn.ブチル
リチウムのヘキサン中2.5Mの溶液を滴下した。−40℃で
15分間撹拌した後、−70℃で8.76gの中間体（１）を滴
下し、１時間後に9.4gの１−メチル−４−ピペリジンカ
ルボン酸エチルを滴下した。全体を最初に−70℃で１時
間撹拌し、その後室温で２時間撹拌し、水で希釈し、蒸
発させた。残留物を水中に取り上げ、生成物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
H₂Cl₂/CH₃OH 95:5→80:20）により精製した。所望の留
分の溶離剤を蒸発させ、9g（60.0％）の（１−メチル−
４−ピペリジニル）［１−［２−（１−メチル−1H−ピ
ロール−２−イル）エチル］−1H−イミダゾール−２−
イル］メタノン（中間体２）を得た。

実施例２ ａ）撹拌し、冷却した（氷浴）49gの１−メチル−1H−
ピロール−２−エタノール、47.6gのN,N−ジエチルエタ
ナミン及び500mlのジクロロメタンの混合物に、34mlの
メタンスルホニルクロリドを分けて加えた。室温で終夜
撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発
させ、85.5g（100％）の１−メチル−1H−ピロール−２
−エタノール メタンスルホネート（エステル）を得た
（中間体３）。

ｂ）窒素雰囲気下で撹拌した鉱油中の水素化ナトリウム
の分散液（50％）1.3ml及び150mlのN,N−ジメチルホル
ムアミドの混合物に、1.65gの４−メチル−1H−イミダ
ゾールを分けて加え、室温で１時間各はした後、いくら
かのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.1gの中間体３の
溶液を滴下した。室温で撹拌を４時間続けた。反応混合
物を氷水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をエタ
ノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）に変
換した。塩をエタノール（2x）から再結晶し、2g（32.7
％）の４−メチル−１−［２−（１−メチル−1H−ピロ
ール−２−イル）エチル］−1H−イミダゾール（Ｅ）−
２−ブテンジオエート（1:1）；融点137.3℃を得た（中
間体４）。

ｃ）窒素雰囲気下で撹拌し、冷却した（−70℃）17.2g
の１−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタナミン及
び300mlのテトラヒドロフランの混合物に、42.2gのn.ブ
チルリチウムのヘキサン中の2.5M溶液を分けて加えた。
40℃で15分間撹拌した後、−70℃で100mlのテトラヒド
ロフラン中の23.5gの中間体（４）の溶液を滴下した。
室温で１時間撹拌を続け、その後−70℃にて100mlのテ
トラヒドロフラン中の23.3gの１−メチル−４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルの溶液を加えた。−70℃で１時
間、及び室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈
し、蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 97:3）により精製した。所
望の留分の溶離剤を蒸発させ、32.2g（82.6％）の［４
−メチル−１−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］（１
−メチル−４−ピペリジニル）メタノン；融点80.6℃を
得た（中間体５）。

ｄ）窒素雰囲気下で撹拌した100mlのN,N−ジメチルホル
ムアミド中の26mlの鉱油中の水素化ナトリウムの分散液
（50％）の混合物に、31gの４−メチル−1H−イミダゾ
ールを分けて加え、１時間後、100mlのN,N−ジメチルホ
ルムアミド中の99.6gの中間体（３）の溶液を滴下し
た。４時間撹拌を続け、その後反応混合物を氷水中に注
いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をエタノール中で
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）に変換した。塩
をエタノール＊から２回結晶化し、水中に取り上げた。
K₂CO₃で塩基性とした後、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過し、活性炭で処理し、再
度濾過し、蒸発させ、29.6g（41.2％）の４−メチル−
１−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）エ
チル］−1H−イミダゾールを得た。合わせた母液＊を蒸
発させ、残留物を前記の沈澱と同様に処理した。残留物
をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl
₂/CH₃OH 97:3）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸
発させ、残留物を２−プロパノン中でエタンジオエート
（1:1）に変換した。塩を水中に取り上げ、さらに前記
と同様に処理し、16.4g（22.8％）の５−メチル−１−
［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）エチ
ル］−1H−イミダゾールを得た（中間体６）。

ｅ）窒素雰囲気下で撹拌し、冷却した（−70℃）12gの
１−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタナミン及び
350mlのテトラヒドロフランの混合物に、29.2gのn.ブチ
ルリチウムのヘキサン中の2.5M溶液を分けて加えた。−
40℃で15分間撹拌した後、いくらかのテトラヒドロフラ
ン中の16.4gの中間体（６）を−70℃で滴下した。−70
℃にて撹拌を１時間続け、その後いくらかのテトラヒド
ロフラン中の16.4gの１−メチル−４−ピペリジンカル
ボン酸エチルの溶液を滴下した。全体を−70℃で１時
間、及び室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、蒸発させ
た。残留物を水とジクロロメタンに分配した。水層を分
離し、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 97:3→
95:5）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ
せ、18g（65.8％）の［５−メチル−１−［２−（１−
メチル−1H−ピロール−２−イル）エチル］−1H−イミ
ダゾール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）メタノンを得た（中間体７）。

実施例３ 撹拌して冷却した（氷浴）9.3gの中間体（１）、19g
のN,N−ジエチルエタナミン及び150mlのアセトニトリル
の混合物に、20℃以下の温度を保って34.8gの４−クロ
ロカルボニル−１−ピペリジンカルボン酸エチルを滴下
した。室温で２時間、及び還流温度で４時間撹拌した
後、16mlのNaOH50％を分けて加えた。還流温度で1/2時
間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中
に取り上げた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を濾過し、乾
燥し、25g（100％）の４−［［１−［２−（１−メチル
−1H−ピロール−２−イル）エチル］−1H−イミダゾー
ル−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン
酸エチルを得た（中間体８）。

実施例４ ａ）撹拌して冷却した（０℃）90mlのジクロロメタン中
の13gの２−チオフェンエタノール及び15.3gのN,N−ジ
エチルエタナミンの混合物に、8.6mlのメタンスルホニ
ルクロリドを滴下した。撹拌を1/2時間続け、その後反
応混合物を氷水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中に取り上
げ、全体を再度蒸発させ、20g（95.7％）の２−チオフ
ェンエタノールメタンスルホネート（エステル）を得た
（中間体９）。

同様にして 1H−ピロール−２−エタノールメタンスルホネート（エ
ステル）（中間体10）及び ５−メチル−２−フランエタノールメタンスルホネート
（エステル）（中間体11）も製造した。

ｂ）窒素雰囲気下で撹拌し、冷却した（−70℃）3540ml
のテトラヒドロフラン中の132gの（１−メチルエチル）
−２−プロパンアミン混合物に、340gのn.ブチルリチウ
ムのヘキサン中の2.5M溶液を分けて加えた。−40℃で15
分間撹拌した後、混合物を−70℃に冷却し、170gの１−
（1,1−ジエトキシメチル）−1H−イミダゾールを滴下
した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、283gの４
−（エチルオキシカルボニル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルを滴下した。反応混合物を最
初に−70℃で１時間、その後室温で18時間撹拌した。混
合物を50mlの水で分解し、その後10℃にて塩酸で酸性化
し（pH4−５）、その後10℃で15分間撹拌し、炭酸カリ
ウムで処理した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中
に取り上げ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃CN 85:15）に
より精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、アセト
ニトリルを用いて結晶化した後、182g（65％）の４−
［（1H−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−１−
ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル；融点148.3
℃を得た（中間体12）。

同様の方法で （1H−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）メタノン；融点143.6℃（中間体13）も製
造した。

ｃ）窒素雰囲気下で撹拌した鉱油中の4.3gの水素化ナト
リウムの分散液及び200mlのN,N−ジメチルホルムアミド
の混合物に、19.5gの中間体（12）を加えた。室温で１
時間撹拌した後、反応混合物を60℃に加熱し、N,N−ジ
メチルホルムアミド中の14.4gの中間体（９）の溶液を
滴下した。60℃で終夜撹拌した後、反応混合物を水で分
解し、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 9
5:5）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ
せ、15.7g（57.5％）の４−［［１−［２−（２−チエ
ニル）エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルを得た（中間体14）。

同様の方法で （１−メチル−４−ピペリジニル）［１−［２−（1H−
ピロール−２−イル）エチル−1H−イミダゾール−２−
イル］メタノン（中間体15）； ［１−［２−（２−フラニル）エチル］−1H−イミダゾ
ール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）メ
タノン（中間体16）及び［１−［２−（５−メチル−２
−フラニル）エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］
（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（中間体1
7）も製造した。

ｄ）8.5gの中間体（14）、25mlの２−プロパノール/HCl
及び150mlのメタノールの混合物を還流温度で15分間撹
拌した。冷却後、沈澱生成物を濾過し、乾燥し、7g（89
％）の（４−ピペリジニル）［１−［２−（２−チエニ
ル）エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］メタノン
二塩酸塩；融点236.4℃を得た（中間体18）。

ｅ）18.1の中間体（18）、5gのポリオキシメチレン、15
gの酢酸カリウム、2mlのチオフェン、150mlのメタノー
ルの混合物を3gの活性炭担持パラジウム10％の存在下で
水添した。水添後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。
残留物を水、ジクロロメタン及び水酸化アンモニウム中
に取り上げた。15分間撹拌した後、分離した水層をジク
ロロメタンで再抽出した。合わせたジクロロメタン層を
乾燥し、濾過し、蒸発させ、15.1g（100％）の（１−メ
チル−４−ピペリジニル）［１−［２−（２−チエニ
ル）エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］メタノン
を得た（中間体19）。

実施例５ ａ）氷浴上の50mlのエタノールに過剰の塩酸ガスを吹き
込んだ。その後23.3gの３−チオフェンアセトニトリル
を加え、氷浴上で１時間撹拌を続けた。混合物を冷蔵庫
中に終夜置き、その後40℃で2,2′−オキシビスプロパ
ンと共に蒸発させた。残留物を1,1′−オキシビスエタ
ン中で撹拌し、沈澱を濾過し、室温で乾燥して28.8g（7
3.6％）のＯ−エチル３−チオフェンエタンイミデート
塩酸塩を得た（中間体20）。

ｂ）150mlの1,2−ジメトキシエタン中の28.8gの中間体
（20）の溶液に15℃にて14.7gの2,2−ジメトキシエタナ
ミンを分けて加えた。全体を終夜撹拌し、混合物を蒸発
させ、37.1g（100％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）３−チオフェンエタンイミドアミド一塩酸塩を得た
（中間体21）。

ｃ）150mlの酢酸中の37.1gの中間体（21）の混合物を窒
素雰囲気下で撹拌した。その後27gのメタンスルホン酸
を分けて加え、全体を終夜撹拌した。混合物を氷中に注
ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性とした。沈澱を濾過し、
水層をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。沈
澱及び残留物を一緒にし、13.8g（60％）の4H−チエノ
［2,3−ｄ］アゼピン−５−アミンを得た（中間体2
2）。

ｄ）100mlのメタノール中の12.35gの中間体（22）及び1
5.9gの2,2−ジメトキシエタナミンの混合物を還流温度
で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、18.9g（100
％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−4H−チエノ
［2,3−ｄ］アゼピン−５−アミンを得た（中間体2
3）。

ｅ）260mlの酢酸及び35mlの塩酸中の18.9gの中間体（2
3）の混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、残留物を水中に取り上げた。全体を水酸化ナト
リウムで塩基性とし、生成物をジクロロルメタンで抽出
した。抽出物を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl
₂.CH₃OH（NH₃） 95:5）により精製した。所望の留分の
溶離液を蒸発させ、残留物を乾燥し、4.6g（13％）の10
H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］アゼピンを
得た（中間体24）。

ｆ）250mlのトリクロロメタン中の4.6gの中間体（24）
及び23gの二酸化マンガンの混合物を還流温度で48時間
撹拌した。混合物を熱時にケイ藻土上で濾過し、濾液を
蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化し、濾
過し、乾燥し、2.55g（51.6％）の10H−イミダゾ［1,2
−ａ］チエノ［3,2−ｄ］アゼピン−10−オン；融点26
7.0℃を得た（中間体25）。

ｇ）窒素雰囲気下の数個のヨー素の結晶、1.5gのマグネ
シウムリボン及び10mlのテトラヒドロフランの混合物に
1.2mlのブロモエタンを加えた。全体を還流温度まで加
熱し、30mlのテトラヒドロフラン中の8gの４−クロロ−
１−メチルピペリジンの溶液を滴下した。１時間還流し
た後、30mlのテトラヒドロフラン及び10.1gの中間体（2
5）を分けて加え、還流を30分間続けた。冷却後、NH₄Cl
（水溶液）を加え、生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出物を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH
₃OH 95:5→CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 90:10）により精製
した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を乾燥
し、9.9g（65.5％）の（±）−10−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,
2−］アゼピン−10−オールを得た（中間体26）。

実施例６ ａ）500mlのメタノール及び1mlのチオフェンのメタノー
ル溶液（４％）の中の34gの（1H−イミダゾール−２−
イル）（４−ピペリジニル）メタノン二塩酸塩、20gの
ベンズアルデヒド及び15gの酢酸カリウムの混合物を常
圧及び50℃にて3gの活性炭担持パラジウム10％触媒の存
在下で水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を
濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンと
NH₄Cl（水溶液）に分配した。水層をジクロロメタンで
抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を水中に取り上げ、塩酸で酸性化し、2,2′
−オキシビスプロパンで２回洗浄した。水層をNaOH50％
で塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を2,
2′−オキシビスプロパン中で撹拌し、濾過し、乾燥
し、22.3g（83％）の（1H−イミダゾール−２−イル）
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メタ
ノン；融点121.0℃を得た（中間体27）。

ｂ）窒素雰囲気下で撹拌した24gの水素化ナトリウム50
％及び1300mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物
に、130gの中間体（27）を分けて加え、1.5時間撹拌を
続けた。その後200mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の
113gの２−チオフェンエタノールメタンスルホネート
（エステル）の溶液を滴下した。60℃で終夜撹拌した
後、混合物を氷で分解し、蒸発させた。残留物をジクロ
ロメタン中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、塩
酸で酸性化し、2,2′−オキシビスプロパンで２回洗浄
した。水層をNaOH50％で塩基性とし、ジクロロメタンで
３回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、19
0g（100％）の［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］［１−［２−（２−チエニル）エチル］−1H−
イミダゾール−２−イル］メタノンを得た（中間体2
8）。

同様の方法で、 ［１−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）
エチル］−1H−イミダゾール−２−イル］［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メタノン（中間体2
9）も製造した。

ｃ）窒素雰囲気下で撹拌した250mlの1,2−ジクロロエタ
ン中の40gの中間体（28）の溶液に、50mlの塩化第２錫
（IV）を滴下した。５時間還流した後、混合物を氷−エ
タノール浴上で冷却した。反応混合物を氷で分解し、Na
OH50％で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで３回
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 98:2）で精製した。所望の留
分の溶離剤を蒸発させ、残留物を2,2′−オキシビスプ
ロパン中で撹拌し、20.8g（54.8％）の（±）−6,10−
ジヒドロ−10−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］−5H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］
アゼピン−10−オール；融点189.0℃を得た（中間体3
0）。

同様の方法で （±）−6,10−ジヒドロ−10−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−5H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−］
アゼピン−10−オール；融点160.0℃（中間体31）、 （±）−6,10−ジヒドロ−８−メチル−10−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−5H−フロ［3,2−ｄ］イミダ
ゾ［1,2−ａ］アゼピン−10−オール；融点206.4℃（中
間体32）、 （±）−6,10−ジヒドロ−10−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−5H−フロ［3,2−ｄ］イミダゾ［1,2−ａ］
アゼピン−10−オール；融点190.3℃（中間体33）も得
た。

実施例７ ａ）4.2の2,2−ジメトキシエタナミン、3.6gのイソチオ
シアナートメタン及び100mlのテトラヒドロフランの混
合物を終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、7.1g（99
％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチル
チオウレアを油性残留物として得た（中間体34）。

ｂ）7.1の中間体（34）、8.5gのヨードメタン及び100ml
の２−プロパノンの混合物を終夜撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、12.8g（99％）のメチルＮ−（2,2−ジメト
キシエチル）−Ｎ′−メチルカルバムイミドチオエート
一ヨー化水素酸塩を得た（中間体35）。

実施例８ 22.3gの４′−メチル−（1,1′−ビフェニル）−２−
カルボン酸メチルを900mlの四塩化炭素に窒素流下で溶
解した。その後17.8gの１−ブロモ−2,5−ピロリジンジ
オン及び触媒量の過酸化ジベンゾイルを加えた。窒素雰
囲気下にて還流温度で2.5時間撹拌した後、反応混合物
を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、＞30g（100％）
の４′−（ブロモメチル）［1,1′−ビフェニル］−２
−カルボン酸メチルを粗残留物として得た（中間体3
6）。

B.最終化合物の製造 実施例９ 8gの中間体（２）及び40mlのメタンスルホン酸の混合
物を80℃で６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水
中に注いだ。全体を水酸化ナトリウムで処理し、ジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5→CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 90:1
0）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留
物を1,1′−オキシビスエタン中で撹拌した。沈澱生成
物を濾過し、４−メチル−２−ペンタノンから再結晶
し、0.81g（10.8％）の6,10−ジヒドロ−７−メチル−1
0−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−5H,7H−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；融点18
6.8℃を得た（化合物２）。

実施例10 窒素雰囲気下で撹拌し、冷却した（０℃）20gの中間
体（８）及び200mlのトリクロロメタンの混合物に、30m
lのトリメチルシリルヨーダイドを滴下した。反応混合
物を室温で１時間撹拌し、その後終夜還流した。０℃に
冷却後、200mlのメタノールを滴下した。全体を蒸発さ
せ、残留物を水に取り上げ、炭酸カリウムで処理した。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル;CH₂CL₂/CH₃OH/NH₃ 90:10）で精製し
た。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物を２−プロ
パノンに取り上げ、活性炭で処理した。沈澱を濾過し、
濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中で煮沸した。
冷却後、沈澱した生成物を濾過し（留分１）、濾液を蒸
発させた（留分２）。合わせた留分をエタノール中で
（Ｅ）−２−ブテンジオエートに変換し、6.7g（31.9
％）の5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10−（４
−ピペリジニリデン）イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2
−ｄ］アゼピン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）
融点206.0℃を得た（化合物１）。

実施例11 氷浴中及び窒素雰囲気下で冷却した2.5gの中間体（1
9）に50mlのトリフルオロメチルスルホン酸を加えた。
反応混合物を室温で７日間、その後35℃で18時間撹拌し
た。砕いた氷中に注いだ後、全体を水酸化ナトリウムで
処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH:NH₃ 95:
0:5→93:0:7及びCH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH:NH₃ 90:10:1→9
0:10:2）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ
た。残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ートに変換した。塩を濾過し、エタノールから再結晶
し、0.63g（19.1％）の5,6−ジヒドロ−10−（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）−10H−イミダゾ［1,2−
ａ］チエノ［3,2−ｄ］アゼピン（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（1:1）；融点227.2℃を得た（化合物６）。

実施例12 6gの中間体（２）及び100mlの2,2,2−三フッ化酢酸の
混合物を還流温度で1.5時間撹拌した。冷却後、反応混
合物を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性とし
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を分離
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH（N
H₃） 96:0:4→90:10:2）で精製した。所望の留分の溶
離液を蒸発させ、残留物を2,2′−オキシビスプロパン
から結晶化し、0.4g（７％）の（±）−7,10−ジヒドロ
−７−メチル−10−（１−メチル−４−ピペリジニル）
イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−］アゼピン；融点14
3.1℃を得た（化合物18）。

実施例13 窒素雰囲気下の０℃で撹拌した30gの中間体（30）及
び450mlのジクロロメタンの混合物に、50mlのジクロロ
メタン中の11gのチオニルクロリドの溶液を滴下した。
室温で終夜撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、
メタノール中のアンモニアの溶液（7N）を50ml滴下し
た。全体を１時間撹拌し、100mlの氷水を加えた。強力
に撹拌した後、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5）で精製した。所望の留分の溶
離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及び2,2′−
オキシビスプロパンの混合物から再結晶し、5.1g（17.6
％）の6,10−ジヒドロ−10−［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニリデン］−5H−イミダゾ［1,2−ａ］
チエノ［3,2−ｄ］アゼピン；融点177.7℃を得た（化合
物77）。

実施例14 還流温度にて9.9gの中間体（26）及び150mlの塩化ホ
スホリルの混合物に、数滴の水を注意深く加えた。還流
温度で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残
留物を水中に取り上げ、水酸化ナトリウムで塩基性とし
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を分離
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5→CH₂
Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の留分の溶
離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化
し、4.15g（44％）の10−（１−メチル−４−ピペリジ
ニリデン）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−
ｄ］アゼピン；融点136.4℃を得た（化合物９）。

実施例15 還流温度にて12.1gの中間体（31）及び100mlの塩化ホ
スホリルの混合物を８時間撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、残留物を氷水中に取り上げ、水酸化ナトリウムで
塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH（N
H₃） 90:10:1）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸
発させ、残留物を２−プロパノール中で塩酸塩（1:2）
に変換し、2.1g（14％）の（±）−10−（１−メチル−
４−ピペリジニリデン）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チ
エノ［3,2−ｄ］アゼピン二塩酸塩一水和物；融点240.9
℃を得た（化合物41）。

実施例16 ａ）17gの化合物（９）、25.2gのエチルクロロホルメー
ト、750mlのメチルベンゼン及び18gのN,N−ジエチルエ
タナミンの混合物を還流温度で３時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、水酸化ナトリウ
ム50％で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで２回
抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。再び2
5.2gのエチルクロロホルメート及び500mlのメチルベン
ゼン中の12gのN,N−ジエチルエタナミンの溶液を加え、
還流温度で撹拌を３時間続けた。混合物を蒸発させ、残
留物を水中に取り上げ、水酸化ナトリウム50％で塩基性
とした。生成物をジクロロメタンで３回抽出した。合わ
せた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中で撹拌し、
濾過し、アセトニトリルから再結晶し、11.7gの４−（1
0H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］アゼピン−
10−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融
点193.5℃を得た（化合物19）。

ｂ）11.7gの化合物（19）、19.0gの水酸化カリウム及び
170mlの２−プロパノールの混合物を還流温度で６時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り
上げ、酢酸で中和した。生成物をジクロロメタンで抽出
し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（N
H₃） 95:5）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発さ
せ、残留物をアセトニトリル中で塩酸塩（1:1）に変換
した。塩を濾過し、乾燥し、2.5g（24.0％）の10−（４
−ピペリジニリデン）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエ
ノ［3,2−ｄ］アゼピン一塩酸塩を得た（化合物28）。

実施例17 22gの化合物（６）の塩基及び500mlの1,2−ジクロロ
エタンの冷却した混合物（氷浴）に、冷却しながら22g
の１−クロロエチルクロロホルメートを滴下した。室温
で１時間及び還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物
を蒸発させた。残留物を500mlのメタノールに取り上
げ、還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を再度蒸発
させ、残留物を水に取り上げ、水酸化ナトリウム50％で
塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 9
5:5→92:8）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発さ
せ、残留物をメタノール中でシクロヘキサンスルホン酸
塩（1:1）に変換した。塩を濾過し、乾燥し、14.63g（4
2.2％）の6,10−ジヒドロ−10−（４−ピペリジニリデ
ン）−5H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］アゼ
ピンシクロヘキサンスルホン酸塩（1:1）融点＜250℃
（分解）を得た（化合物17）。

実施例18 6.8gの化合物（31）及び200mlのメタノールの混合物
を常圧及び室温にて2gの活性炭担持パラジウム10％の存
在下で水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を
濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビ
スプロパン中で撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、4.5g
（84.8％）の（±）−5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メ
チル−10−（４−ピペリジニル）イミダゾ［1,2−ａ］
ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン半水和物；融点121.6℃を得
た（化合物36）。

実施例19 2.75gの６−（２−クロロエチル）−７−メチル−5H
−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン、3.1gの
化合物（１）の塩基、1.6gの炭酸ナトリウム及び100ml
の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を還流温度で72
時間撹拌した。冷却後、水を加え、全体を撹拌した。分
離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5→CH₂
Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の留分の溶
離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化し
た。沈澱を濾過し、乾燥し、1.70g（32.7％）の６−
［２−［４−（5,6−ジヒドロ−７−メチル−10（7H）
−イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10
−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチ
ル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン；
融点201.4℃を得た（化合物５）。

実施例20 1.2gの２−エテニルピリジン、2.7gの化合物（１）の
塩基及び150mlのｎ−ブタノールの混合物を還流温度で
終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 90:1
0）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留
物を２−プロパノール中で（Ｅ）−ブテンジオエート塩
（1:1）に変換した。塩を濾過し、乾燥し、0.81g（16
％）の5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10−［１
−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−ピペリジニ
リデン］イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピ
ン半水和物（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）；融
点172.9℃を得た（化合物53）。

実施例21 ａ）2gの化合物（36）、1gのポリオキシメチレン、150m
lのメタノール及び1mlのチオフェンのメタノール溶液
（４％）の混合物を、常圧及び50℃にて1gの活性炭担持
パラジウム触媒10％の存在下で水添した。計算量の水素
が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物を水に取り上げ、NH₄OH（水溶液）を加えた。全体
を30分間撹拌し、生成物をジクロロメタンで３回抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残
留物を2,2′−オキシビスプロパン中で撹拌し、1.4g（7
0％）の（±）−5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル
−10−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［1,
2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；融点163.9℃を得
た（化合物37）。

ｂ）4.0gの化合物（１）、15mlの２−プロパノン及び30
mlの酢酸の混合物を窒素雰囲気下の室温で２時間撹拌し
た。2.25gのナトリウムテトラヒドロボレートを30分間
で分けて加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を
水で分解し、水酸化ナトリウム水溶液15％で処理した。
生成物をジロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 96:5）で精製し
た。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニ
トリルから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、3.06
g（67％）の5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10
−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニリデ
ン）イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；
融点178.3℃を得た（化合物88）。

実施例22 8.8gの化合物（１）の塩基及び200mlのメタノールの
混合物にオキシランを３時間吹き込んだ。反応混合物を
蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃CH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の
留分の溶離液を蒸発させ、残留をエタノール中で（Ｅ）
−ブテンジオエート塩（1:1）に変換した。塩を濾過
し、乾燥し、6.43g（45.9％）の４−（5,6,7,10−テト
ラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2
−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−１−ピペリジンエタ
ノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）半水和
物；融点2103℃を得た（化合物64）。

実施例23 室温及び窒素雰囲気下で撹拌した0.58gの水素化ナト
リウムの鉱油中の分散液（50％）及び100mlのN,N−ジメ
チルアセトアミドの混合物に、2.7gの化合物（10）を分
けて加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃に
冷却し、N,N−ジメチルアセトアミド中の0.79gのアセチ
ルクロリドの溶液を滴下した（０℃）。その後全体を室
温で終夜撹拌し、混合物を水中の炭酸水素ナトリウムの
混合物中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、
抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）
97:3）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、
残留物をアセトニトリルから結晶化し、0.37g（12％）
の７−アセチル−5,6,7,10−テトラヒドロ−10−（１−
メチル−４−ピペリジニリデン）イミダゾ［1,2−ａ］
ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；融点198.0℃を得た（化合
物30）。

実施例24 40mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、冷却しながら
6.15gの塩化ホスホリルを滴下した。30分間撹拌した
後、8.5gの化合物（２）を冷却しながら分けて加えた。
温度を30℃まで上げ、混合物を１時間撹拌した。反応混
合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムで塩基
性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5;CH₂Cl₂/C
H₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の留分の溶離液
を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。
生成物を濾過し、乾燥し、5.41g（58％）の5,6,7,10−
テトラヒドロ−７−メチル−10−（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−
ｄ］アゼピン−８−カルボキシアルデヒド；融点203.2
℃を得た（化合物12）。

実施例25 100mlのメタノール中の3gの化合物（12）の混合物
に、3gのナトリウムテトラヒドロボレートを分けて加え
た。１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物
を水に取り上げた。生成物をジクロロメタンで抽出し、
抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）
93:7→90:10）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸
発させ、残留物をアセトニトリル中で煮沸した。生成物
を濾過し、乾燥し、1.27g（42.8％）の5,6,7,10−テト
ラヒドロ−７−メチル−10−（１−メチル−４−ピペリ
ジニリデン）イミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］ア
ゼピン−８−メタノール；融点213.8℃を得た（化合物1
3）。

実施例26 100mlの水中の6gの化合物（12）の撹拌溶液に、40ml
の水中の6gの水酸化カリウムの溶液を滴下した。その後
60℃まで加熱しながら40mlの水中の6gの硝酸銀の溶液を
滴下し、混合物を60℃て24時間撹拌した。混合物をケイ
藻土上で濾過し、水で２回洗浄した。濾液をジクロロメ
タンで３回洗浄し、水層を活性炭と共に撹拌した。混合
物をケイ藻土上で濾過し、±60mlまで蒸発させ、カラム
クロマトグラフィー（HPLC Lichroprep RP−18;H₂O/C
H₃CN 95:5）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ
せ、残留物をアセトニトリル及び水の混合物から再結晶
した。残留物を水から再結晶し、活性炭で処理し、1.6g
（24％）の5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10−
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）イミダゾ［1,2
−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸一
水和物；融点209.0℃を得た（化合物87）。

実施例27 ａ）1.55gの化合物（12）、1.32gのβ−エトキシ−β−
オキソプロパン酸、0.1mlのピペリジン及び30mlのピリ
ジンの混合物を還流温度で８時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、残留物を水中に注いだ。生成物をジクロロ
メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
H₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の留分の
溶離液を蒸発させ、残留物を乾燥し、1.7g（89.4％）の
（Ｅ）−３−［5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−
10−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）イミダゾ
［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−８−イル］−
２−プロパン酸エチルを得た（化合物43）。

ｂ）1.7の化合物（43）及び20mlのテトラヒドロフラン
の混合物に、50mlの水中の0.56gの水酸化カリウムの溶
液を滴下した。終夜撹拌した後、反応混合物をジクロロ
メタンで２回洗浄した。中和の後、混合物をカラムクロ
マトグラフィー（HPLC Lichroprep RP18;溶離剤１）H
₂O100％;2）CH₃CN100％;3）CH₃OH）で精製した。所望の
留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及び
４−メチル−２−ペンタノンの混合物から結晶化した。
結晶を濾過し、乾燥し、0.4g（21.1％）の（Ｅ）−３−
［5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10−（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）イミダゾ［1,2−ａ］ピ
ロロ［3,2−ｄ］アゼピン−８−イル］２−プロペン酸
三二水和物；融点220.0℃を得た（化合物44）。

実施例28 5.6gの化合物（２）、3.6gの１−ブロモ−2,5−ピロ
リジンジオン及び50mlのN,N−ジメチルホルムアミドの
混合物を室温で終夜撹拌した。その後反応混合物を氷水
中に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性とした。生成物をジク
ロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製し
た。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物を水に取り
上げ、水酸化ナトリウム50％で塩基性とした。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残留物をアセトニトリル及び2,2′−オキシ
ビスプロパンの混合物（1/10）から再結晶し、1.7g（2
3.5％）の８−ブロモ−5,6,7,10−テトラヒドロ−７−
メチル−10−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；融点17
9.2℃を得た（化合物42）。

実施例29 3gの化合物（16）及びアンモニアを飽和させた400ml
のメタノールの混合物を、常圧及び20℃にて1gのラネイ
ニッケルの存在下で水添した。計算量の水素が吸収され
た後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、4g（100％）の
４−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ
［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデ
ン）−１−ピペリジンエタナミンを得た（化合物26）。

実施例30 1gの２−クロロピリミジン、3gの化合物（26）、0.8g
の炭酸水素ナトリウム及び100mlのエタノールの混合物
を還流温度で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発
させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5→90:10）
で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物を
２−プロパノール中で煮沸し、（Ｅ）−２−ブテンジオ
エート塩に変換した。塩を水中に溶解し、水酸化ナトリ
ウム50％で塩基性とし、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。その後10
0mlの３％NaOH溶液及び50mlの1,4−ジオキサンを加え、
全体を室温で終夜撹拌した。混合物をメチルベンゼンで
３回、及びジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有
機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニ
トリルから再結晶し、1.4g（35.9％）のＮ−［２−［４
−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,
2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−
１−ピペリジニル］エチル］−２−ピリミジンアミン；
融点202.0℃を得た（化合物27）。

実施例31 ａ）4.64gの2,5−ジエトキシテトラヒドロ−２−フラン
カルボン酸エチル、4.1gの化合物（26）及び100mlの酢
酸の混合物を80℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、残留物を水に取り上げ、炭酸カリウムで塩基性と
した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し。蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/C₂H₅OH 96:4→92:8）で精
製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセ
トニトリルから結晶化し、2.35（41％）の１−［２−
［４−（5,6,7,10−テラヒドロ−７−メチルイミダゾ
［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデ
ン）−１−ピペリジニル］エチル］−1H−ピロール−２
−カルボン酸エチル；融点161.5℃を得た（化合物8
0）。

ｂ）1.65gの化合物（80）、25.0mlの水酸化ナトリウム1
N溶液、100mlの水及び40mlのテトラヒドロフランの混合
物を週末を越して撹拌及び還流した。反応混合物をジク
ロロメタンで洗浄し、25mlの塩酸1.0N溶液で処理した。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化
し、0.3g（19.5％）の１−［２−［４−（5,6,7,10−テ
トラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ
［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−1H−ピロール−２−カルボン酸を得た
（化合物89）。

実施例32 1.1gの３−フランカルボン酸、2gのN,N−ジエチルエ
タナミン及び150mlのジクロロメタンの撹拌混合物に、
2.6gの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド
を加えた。室温で１時間撹拌した後、3.1gの化合物（2
6）を加え、３時間撹拌を続けた。その後混合物を水で
洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
H₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の留分の
溶離液を蒸発させ、残留物を2,2′−オキシビスプロパ
ン中に懸濁させた。沈澱を濾過し、乾燥し、1.82g（44
％）のＮ−［２−［４−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７
−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピ
ン−10−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−３
−フランカルボキシアミド半水和物；融点138.1℃を得
た（化合物50）。

実施例33 0.7gのメチルイソシアナート、3.1gの化合物（26）及
び150mlのテトラヒドロフランの混合物を室温で終夜撹
拌した。混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で
精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物を2,
2′−オキシビスプロパン中に懸濁した。生成物を濾過
し、乾燥し、0.84g（22％）のＮ−メチル−Ｎ′−［２
−［４−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチルイミダ
ゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデ
ン）−１−ピペリジニル］エチル］ウレア半水和物；融
点126.2℃を得た。（化合物52）。

実施例34 ａ）6.4gのメチルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−
Ｎ′−メチルカルバムイミドチオエート一ヨー化水素酸
塩、6.2gの化合物（26）及び150mlの２−プロパノール
の混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、9.1％（100％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ″−メチル−Ｎ′−［２−［４−（5,6,7,10−
テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ
［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−１−ピペリジ
ニル］エチル］グアニジンを得た（化合物59）。

ｂ）9.1gの化合物（59）及び150mlの塩酸10％の混合物
を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷中に注
ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性とした。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
メチルベンゼン/1,4−ジオキサン/CH₃OH/NH₄OH 45:25:
25:5）で精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残
留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブタンジオエート塩
（1:2）に変換した。塩を濾過し、乾燥し、1.18gのＮ−
（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）−４−
（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,2
−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−
１−ピペリジンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩（1:2）半水和物；融点222.4℃を得た（化合物6
0）。

実施例35 ａ）−10℃で撹拌した9.6gの二硫化炭素、3.3gの（ジシ
クロヘキシル）カーボジイミド及び100mlのテトラヒド
ロフランの撹拌混合物に、テトラヒドロフラン中の5gの
化合物（26）の溶液を滴下した（温度−10℃）。室温で
１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、5.6g（100
％）の5,6,7,10−テトラヒドロ−10−［１−（２−イソ
チオシアナートエチル）−４−ピペリジニリデン］−７
−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピ
ンを得た（化合物83）。

ｂ）1.75の2,3−ピリジンジオン、5.6gの化合物（83）
及び150mlのテトラヒドロフランの混合物を還流温度で
終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、7.3g（100％）
のＮ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−［２−
［４−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ
［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデ
ン）−１−ピペリジニル］エチル］チオウレアを得た
（化合物84）。

ｃ）7.3gの化合物（84）、4.6gの酸化第２水銀（II）、
数個の硫黄粉末の結晶及びアンモニアを飽和させた150m
lのメタノールの混合物を還流温度で２時間撹拌した。
反応混合物をケイ藻土上で濾過し、蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃O
H（NH₃） 90:10）で精製した。所望の留分の溶離液を
蒸発させ、残留物を2,2′−オキシビスプロパン中に懸
濁させた。生成物を濾過し、乾燥し、1.47g（21.4％）
のＮ−［２−［４−（5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メ
チルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン−
10−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−アミン半水和物；融
点175.2℃を得た（化合物85）。

実施例36 2.2gの1H−１−メチル−２−イミダゾチオール、7.1g
の化合物（73）、2.7gの炭酸カリウム及び200mlの２−
プロパノンの混合物を還流温度で８時間撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を水に取り上げた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望の
留分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから
結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、0.87g（11％）
の5,6,7,10−テトラヒドロ−７−メチル−10−［１−
［２−［（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）
チオ］エチル］−４−ピペリジニリデン］イミダゾ［1,
2−ａ］ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン；融点199.5℃を得
た（化合物74）。

実施例37 10mlのテトラヒドロフラン中の3.7gの化合物（68）の
溶液に、30mlの水中の0.6gの水酸化カリウムの溶液を滴
下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発さ
せ、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。水層を活性
炭で処理し、ケイ藻土上で濾過し、5N塩酸で中和した。
沈澱を濾過し、乾燥し、2g（57％）の４−（5,6,7,10−
テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピロロ
［3,2−ｄ］アゼピン−10−イリデン）−１−ピペリジ
ンプロパン酸半水和物；融点＞260℃を得た（化合物6
9）。

実施例38 1.3gの化合物（55）、5mlの酢酸、5mlの硫酸及び5ml
の水の混合物を還流温度で２時間撹拌した。混合物を氷
水中に注ぎ、NH₄OHで塩基性とした。生成物をジクロロ
メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
H₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 90:10）で精製した。所望の留分
の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶
化し、0.33g（24.6％）の４−［２−［４−（5,6−ジヒ
ドロ−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］ア
ゼピン−10−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］
ベンズアミド；融点196.0℃を得た（化合物57）。

表１−３に挙げる化合物はすべて、実施例番号の欄に
示す実施例９−38に記載の製造法に従って製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１ ３１１ (72)発明者 レーネルツ，ヨゼフ・エリザベト ベルギー国ビー−2310−リーケフオルゼ ル・ポトベルクストラート35 (72)発明者 コーイマンス，ルートビヒ・パウル ベルギー国ビー−2340−ビールセ・グロ テ ベークストラート22／１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/14 A61K 31/55 C07D 491/147 C07D 495/14 C07D 519/00 301 C07D 519/00 311 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、各点線は独立して任意の結合を示し、 R¹は水素、C_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニル
   もしくはC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換され
   たエテニル、ヒドロキシC_1-4アルキル、ホルミル、ヒド
   ロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルC_1-4アルキ
   ルを示し、 R²は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしく
   はC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたエテ
   ニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC_1-4アルキルオキ
   シカルボニルにより置換されたC_1-4アルキル、ヒドロキ
   シC_1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを
   示し、 R³は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、フ
   ェニル又はハロを示し、 Ｌは水素、C_1-6アルキルを示すか、又はヒドロキシ、ハ
   ロ、C_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C_1-4
   アルキルオキシカルボニル、C_1-4アルキルオキシカルボ
   ニルC_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルC_1-4ア
   ルキルオキシ、C_1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、
   C_1-4アルキルアミノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカ
   ルボニルアミノ、C_1-4アルキルアミノチオカルボニルア
   ミノ、アリール、アリールオキシ及びアリールカルボニ
   ルから成る群より選ばれる１個の置換基により置換され
   たC_1-6アルキル、ヒドロキシ及びアリールオキシの両方
   により置換されたC_1-6アルキル、C_3-6アルケニル、アリ
   ールにより置換されたC_3-6アルケニルを示し、 ここで、各アリールはフェニルであるか、あるいはハ
   ロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルキル
   オキシ、アミノカルボニル、又はC_1-4アルキルオキシカ
   ルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換され
   たフェニルにより置換されたフェニルであるか、あるい
   は Ｌは式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１） −Alk−NH−CO−Het² （ａ−２）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基を示し、ここで AlkはC_1-4アルカンジイルを示し、 ＹはＯ、Ｓ又はNHを示し、 Het¹、Het²及びHet³はそれぞれ場合により１もしくは２
   個のC_1-4アルキル置換基によりそれぞれ置換されていて
   もよいフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル
   又はイミダゾリル、場合によりホルミル、ヒドロキシC
   _1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル、C_1-4アルキルオ
   キシカルボニル又は１個もしくは２個のC_1-4アルキル置
   換基により置換されていてもよいピロリル又はピラゾリ
   ル、場合によりアミノ又はC_1-4アルキルにより置換され
   ていてもよいチアジアゾリル又はオキサジアゾリル、そ
   れぞれ場合によりC_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシ、
   アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていてもよ
   いピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジ
   ニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イルを示
   し、 Het³はまたC_1-4アルキルにより置換された4,5−ジヒド
   ロ−５−オキソ−1H−テトラゾリル、２−オキソ−３−
   オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
   ベンズイミダゾール−１−イル、あるいは式 の基を示すこともでき、ここで R⁴は水素又はC_1-4アルキルを示し、 Ａ−ＺはＳ−CH＝CH、Ｓ−CH₂−CH₂、Ｓ−CH₂−CH₂−CH
   ₂、CH＝CH−CH＝CH、CH₂−CH₂−CH₂−CH₂、−Ｎ（CH₃）
   −Ｃ（CH₃）＝CH−又は−CH＝Ｃ（CH₃）−Ｏ−を示し、 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁵を示し、 R⁵は水素、C_1-6アルキル又はC_1-4アルキルカルボニルを
   示す］ の化合物、製薬学的に許容し得るその付加塩又は立体化
   学的異性体。
2. 【請求項２】ＬがC_1-4アルキル、又はヒドロキシカルボ
   ニルもしくはC_1-4アルコキシカルボニルにより置換され
   たC_1-4アルキルである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹が水素、C_1-4アルキル、ホルミル、ヒド
   ロキシC_1-4アルキル又はヒドロキシカルボニルであり、 R²が水素又はC_1-4アルキルであり、 R³が水素又はC_1-4アルキルであり、 Ｌが水素、C_1-4アルキル、プロペニル、ヒドロキシC_1-4
   アルキル、C_1-4アルキルアミノカルボニルアミノC_1-4ア
   ルキル、フェニルC_1-4アルキル、シアノフェニルC_1-4ア
   ルキル、メトキシフェニルC_1-4アルキル、ヒドロキシフ
   ェニルC_1-4アルキル、アミノカルボニルフェニルC_1-4ア
   ルキル、ヒドロキシカルボニルC_1-4アルキル、C_1-4アル
   キルオキシカルボニルC_1-4アルキルであるか、あるいは Ｌが式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１） −Alk−NH−CO−Het² （ａ−２）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基であり、ここで Het¹、Het²及びHet³はそれぞれ場合によりC_1-4アルキル
   によりそれぞれ置換されていてもよいチエニル、フラニ
   ル、チアゾリルもしくはイミダゾリルを示すか、又はピ
   リミジニル、ヒドロキシピリミジニルもしくはピリジニ
   ルを示し、 Het³はまた２−オキソ−３−オキサゾリジニル、C_1-4ア
   ルキル基により置換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ
   −1H−テトラゾリル、又は式 の基を示すこともできる 請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹が水素、メチル又はヒドロキシカルボニ
   ルであり、 R²が水素であり、 R³が水素又はメチルであり、 Ｌが水素、C_1-4アルキル、プロペニル、ヒドロキシC_1-4
   アルキル、メチルアミノカルボニルアミノ−C_1-4アルキ
   ル、ヒドロキシカルボニルC_1-4アルキル、C_1-4アルキル
   オキシカルボニルC_1-4アルキル、シアノフェニルC_1-4ア
   ルキルであるか、又は Ｌが式 −Alk−Ｙ−Het¹ （ａ−１）又は −Alk−Het³ （ａ−３） の基であり、ここで ＹはＳ又はNHであり、 Het¹はメチルで置換されたイミダゾリルであり、 Het³は２−オキソ−３−オキサゾリジニル、エチルで置
   換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリ
   ル、ピリジニル、チエニル、フラニル又は式 であり、ここで Ａ−Ｚは−Ｓ−CH＝CH、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（C
   H₂）_３−又は−（CH₂）_４−を示す 請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】該化合物が6,10−ジヒドロ−７−メチル−
   10−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−5H,7H−
   イミダゾ［1,2−ａ］−ピロロ［3,2−ｄ］アゼピン、5,
   6−ジヒドロ−10−（１−メチル−４−ピペリジニリデ
   ン）−10H−イミダゾ［1,2−ａ］チエノ［3,2−ｄ］ア
   ゼピン及び6,10−ジヒドロ−８−メチル−10−（１−メ
   チル−４−ピペリジニリデン）−5H−フロ［3,2−ｄ］
   イミダゾ−［1,2−ａ］アゼピン、それらの立体異性体
   及び製薬学的に許容し得る酸付加塩から成る群より選ば
   れる請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】薬剤として用いるための請求項１〜５のい
   ずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】式 ［式中 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁵を示し、 R⁵は水素、C_1-6アルキル又はC_1-4アルキルカルボニルを
   示し、 R¹は水素、C_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニル
   もしくはC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換され
   たエテニル、ヒドロキシC_1-4アルキル、ホルミル、ヒド
   ロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルC_1-4アルキ
   ルを示し、 R²は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしく
   はC_1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたエテ
   ニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC_1-4アルキルオキ
   シカルボニルに置換されたC_1-4アルキル、ヒドロキシC
   _1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示
   し、 R³は水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、フ
   ェニル又はハロを示し、 Ｑは（C_1-6アルキルもしくはフェニル）オキシカルボニ
   ル、C_1-4アルキルカルボニルを示すか、又はハロ、シア
   ノ、アミノ、イソチオシアナート、（４−アミノ−３−
   ピリジニル）アミノチオカルボニルアミノ、（CH₃O）₂C
   H−CH₂−NH−Ｃ（＝NCH₃）−NHもしくはメチルスルホニ
   ルオキシにより置換されたC_1-6アルキルを示す］ の化合物、製薬学的に許容し得るその付加塩又はその立
   体化学的異性体。
8. 【請求項８】式（II）のアルコール又は式（III）のケ
   トンを酸の存在下で環化する ［式中、Ｌ、R¹、R²、R³及びＸは請求項１で定義したと
   おりである］ ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の
   化合物の製造法。
9. 【請求項９】式（Ｖ）又は（VI）のアルコールを脱水剤
   の存在下で脱水し、かくしてピペリジニルと三環状部分
   の間に二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物を得る ［式中、Ｌ、R¹、R²、R³及びＸは請求項１で定義したと
   おりである］ ４ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載
   の化合物の製造法。