SK286158B6 - Spirozlúčenina, spôsob a medziprodukt na jej prípravu, jej použitie, farmaceutická kompozícia s jejobsahom a spôsob jej prípravy - Google Patents

Abstract

Spirozlúčenina vzorca (I), jej N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín a stereochemicky izomérna forma, kde R1 je H, C1-6alkyl, halogén, formyl, -COOH, C1-6alkyloxykarbonyl, C1-6alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný -COOH alebo C1-6alkyloxykarbonylom alebo substituovaný C1-6alkyl; n je1 alebo 2; -A-B- je -Y-CH=CH-, -CH=CH-Y- alebo -CH=CH-CH=CH-, pričom každý H atóm môže byť nahradený R6; Y je -O-, -S- alebo -NR7-; pričom R7 je H, C1-6alkyl alebo C1-6alkylkarbonyl; Z je -(CH2)p-, -CH=CH-, -CH2CHOH-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)- alebo -CH2-C(=NOH)- a p je 1, 2, 3 alebo 4; L je H; C1-6alkyl; C2-6alkenyl; C1-6alkylar-bonyl; C1-6alkyloxykarbonyl; substituovaný C1-6alkyl; -Alk-Y-Het1, -Alk-NH-CO-Het2 alebo -Alk-Het3, kde Alk je C1-4alkándiyl; Y je O, S alebo NH; Het1, Het2 a Het3 je prípadne substituovaný heterocyklus. Spôsob a medziprodukt na jej prípravu a jej použitie ako liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami. Farmaceutická kompozícia s jej obsahom a spôsob jej prípravy.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spirozlúčenín, ktoré majú antihistamínové účinky. Ďalej sa týka spôsobu a medziproduktu na jej prípravu, jej použitia a farmaceutických kompozícií (prostriedkov), ktoré ju obsahujú.

Doterajší stav techniky

Dokument WO 97/24356, zverejnený 10. júla 1997, opisuje 4-(imidazolazepin)piperidínové spiro-deriváty ako medziprodukty pri príprave l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-(imidazoazepín)piperidínových spiro-derivátov, ktoré majú tachykinín antagonistickú aktivitu.

Podstata vynálezu

Prekvapivo bolo zistené, že spiro-deriváty 4-(imidazoazepín)piperidínu podľa predloženého vynálezu majú zaujímavý profil antihistamínovcj aktivity.

Prvým aspektom predmetu vynálezu je v základnom prevedení A) spirozlúčenina vzorca (1)

(1).

jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde

R¹ je vodík, C1.6alkyl, halogén, formyl, karboxyl, C!.6alkyloxykarbonyl, C|.6alkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo Cj_,,alkyloxykarbonylskupinou. alebo C].6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.₆alkyloxyskupinou, C].₆alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O)-, C1.6alkylC(=O)N(R⁵)-, C''⁶alkylS(=O)2N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo Ci_₄alkyl;

R⁵ je vodík alebo hydroxy;

R² je vodík, C|.₆alkyl, hydroxyC₁.₆alkyl, Cj^alkyloxyCi^alkyl, skupina N(R³R⁴)C(=O)-, aryl alebo halogén: n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca

-Y-CH = CH- (a-1);

-CH = CH-Y- (a-2) alebo

-CH = CH-CH = CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z C|.6alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C|.6alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C|.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.6alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC|.6alkylu; každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR⁷-; pričom R⁷ je vodík, C|. 6alkyl alebo C|.₍,alkylkarbonyl;

Zje dvojväzbovýradikál vzorca

(CH2)P- CH = CH- CH2CHOH- ch2-o- CH2-C( = 0)- CH2-C( = NOH)-

(b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) alebo (b-6),

s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH₂-časť; kde p je 1, 2, 3 alebo 4;

L je vodík; C,.₆alkyl; C₂.₆alkenyl; C|__ftalkylkarbonyl; C^alkvloxykarbonyl; C_u,alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde

C]_₆alkyloxyskupiny, Cj.₆alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny R HN-, kde R⁸ je vodík, Cj^alkyl, C|.₆alkyloxykarbonyl, C|.₆alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca

-Alk-Y-Het¹

-Alk-NH-CO-Het²

-Alk-Heť

Alk označuje C₁_₄alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C1.4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formy lom, hydroxyC1.4alkylom, hydroxykarbonylom, C1.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma Ci.4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci_4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný Ci_4alkylom, Ci.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C,.4alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca

kde

A-Z označuje S-CH = CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH = CH-CH = CH alebo CH₂-CH₂-CH₂-CH₂; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, Ci_₄alkylskupiny, polyhalogénC|.₄alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, C|.₄alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-Ci^alkyloxyskupiny;

s tou podmienkou, že keď

L je vodík alebo benzyl,

Zje dvojväzbový radikál vzorca (b-1), kde p je 1 alebo 2, alebo (b-2),

R¹ je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C].₆alkyloxykarbonylskupinou, alebo C_b(,alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo C^alkyloxykarbonylskupinou,

R² je vodík, C|.₆alkyl, hydroxyC^alkyl, aryl alebo halogén; a

R⁶ je C|._salkyl, halogén, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C!.₆alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi_₆alkyl, formyl, karboxyl alebo hydroxykarbonylC|.₆alkyl;

potom n znamená 2.

Výhodné prevedenia prvého aspektu predmetu vynálezu zahŕňajú

-B) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), kde L je vodík, Cj^alkyl, C₍_₆alkylkarbonyl, C_walkyoxykarbonyl alebo C_t.₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_₆alkyloxyskupinou alebo C|_₆alkyloxykarbonylskupinou;

- C) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), kde L je C|.₆alkyl substituovaný arylskupinou alebo C |.₆alkyloxykarbonyl;

- D) spirozlúčeninu podľa prevedenia A) alebo B), kde -A-B- je dvojväzbový radikál vzorca -CH=CHCH=CH- (a-3) alebo -CH=CH-Y- (a-2);

- E) spirozlúčeninu podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde Zje -(CH₂)_P- (b-1), -CH=CH- (b-2), alebo -CH₂-O-(b-4);

- F) spirozlúčeninu podľa prevedenia A), B), D) alebo E), kde L je vodík, C].₆alkyl, hydroxyC,.„alkyl, karboxyC|.₆alkyl, C|.₆alkyloxykarbonyl alebo C|._ňalkyloxykarbonylC|.₆alkyl;

- G) spirozlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich prevedení, kde R¹ je hydroxyC₁_₆alkyl, formyl, C|.₆alkyloxykarbonyl, C, „alkyloxy-Ci „alkyl, N(R³R⁴)C(=O), halogén alebo vodík;

- H) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), ktorou je

5,6-dihydrospiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll,4’-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid; ľ-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH]-4’-piperidín];

6,11-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín] cyklohexylsulfamát (1 : 2);

6,1 l-dihydrospiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metanol] (E)-2-buténdioát (2 : 1); 3-chlór-6,11 -dihydrospiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-11,4 ’-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : 1);

6,1 l-dihydro-3-(metoxymetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : :1);

6,1 l-dihydro-ľ-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-karboxamid;

6,1 l-dihydro-l'-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-karboxamid monohydrát; etyl 3-(aminokarbonyl)-6,l l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-ľ-propanoát monohydrochlorid;

3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll,4'-piperidín]-l-karboxylát;

sp i r o [ 10H-imidazo [ 1,2-a] tieno [3,2-d] azepín-10,4 '-piperidín];

6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát;

ichN-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma; a

- I) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), ktorou je 5,6-dihydrospiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie J) je spirozlúčenina vzorca (I)

jej N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde

R¹ je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, C|.6alkyloxykarbonyl, Cj^alkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C1.₆alkyloxykarbonylskupinou, alebo C|.₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.₆alkyloxyskupinou, Ci.₆alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O)-, C1.6alkylC(=O)N(R⁵)-, CwalkylS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo C]_₄alkyl;

R⁵ je vodík alebo hydroxy;

R² je vodík, C^alkyl, hydroxyCi.₆alkyl, C|.₆alkyloxyCi.₆alkyl, skupina N(R³R⁴)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca

-Y-CH = CH- (a-1);

-CH = CH-Y- (a-2) alebo

-CH = CH-CH=CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z Ci_₆alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C,.₆alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C₁.₆alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.₆alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylCj.galkylu; každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR⁷-;

pričom R⁷ je vodík, C|_₆alkyl alebo C|.₆alkylkarbonyl;

Zje dvojväzbový radikál vzorca (CH₂)_p- (b-1),

CH=CH- (b-2),

CH₂CHOH- (b-3),

CH₂-O- (b-4),

CH₂-C(=O)- (b-5) alebo

CH₂-C(=NOH)- (b-6), s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH₂-časť; kde p je 1,2, 3 alebo 4;

L je vodík; Ci^alkyl; C₂.₆alkenyl; C|.₆alkylkarbonyl; Ci.₆alkyloxykarbonyl; C_IŔalkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C|.₆alkyloxyskupiny, C|.₆alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny R^SHN-, kde R⁸ je vodík, Ci_₆alkyl, Ci.₆alkyloxykarbonyl, C|.₆alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca -Alk-Y-Heť

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) alebo

-Alk-Het³ (c-3), kde

Alk označuje C|.₄alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C1.4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC|.4alkylom, hydroxykarbonylom, Ci.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C^alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci.4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný Cj^alkylom. C].4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C1.₄alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca

kde

A-Z označuje S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH alebo CH₂-CH₂-CH₂-CH₂; arylje fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, C_Malkylskupiny, polyhalogénCi.₄alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, Ci_₄alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-C_l.₄alkyloxyskupiny;

na použitie ako liečivo.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie K) je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo spirozlúčeniny, opísanej v niektorom z prevedení A) až I).

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie L) je spôsob prípravy kompozície podľa prevedenia K), ktorého podstata spočíva v tom, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonalo premieša s terapeuticky účinným množstvom spirozlúčeniny opísanej v niektorom z nárokov A) až I).

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie M) je spirozlúčenina vzorca (Il-a)

jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izoméma forma, kde P je chrániaca skupina, a n, -A-B-, Z, R¹ a R² sú definované ako v nároku 1 okrem 6,ll-dihydro-ľ-(fenylmetyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidínu] a jej farmaceutický vhodná soľ.

V prednostnom prevedení tohto aspektu (prevedeniu N) znamená P benzylkupinu.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedení O) je spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa prevedenia A), ktorého podstata spočíva v tom, že sa z medziproduktu vzorca (II) odstráni chrániaca skupina a potom sa prípadne derivatizuje buď piperidínová časť, alebo imidazolová časť, alebo ak piperidínová tak imidazolová časť

kde -A-B-, Z, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;

b) derivatizuje sa medziprodukt vzorca (II) v imidazolovej časti, čím sa vytvorí medziprodukt vzorca (Π-a), a potom sa odstráni chrániaca skupina z piperidínovej časti, a následne sa prípadne derivatizuje piperidínová časť

kde -A-B-, Z, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;

c) cyklizuje sa medziprodukt vzorca (III) v prítomnosti vhodnej kyseliny, čim sa získa zlúčenina vzorca (I-a)

kde -A-B-, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1;

a, pokiaľ je to potrebné, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) a (I-a) navzájom známymi postupmi transformácie, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, konvertuje sa zlúčenina vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním s bázou, alebo sa naopak konvertuje forma adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo forma adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, pokiaľ je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidové formy.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie P) je spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa prevedenia L, podstata ktorého spočíva v tom, že sa

a) cyklizuje zlúčenina vzorca (XI) vhodnou kyselinou, čím sa získa zlúčenina vzorca (Π-k) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-1)

ry

kde -A-B-, R¹, R², n a P sú definované ako v nároku 13, a Z, je dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P-, kde p je 1,2, 3, alebo 4,

b) tricyklická časť vzorca (XIV) sa nechá reagovať s reakčným činidlom vzorca (XV) pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (II-1) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-2)

kde -A-B-, R¹, R², n a P sú definované v nároku 13, W₅ je vhodná odstupujúca skupina, ako halogén, a Z₂ je dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P- alebo -CH₂-O-, pričom p je 1, 2, 3 alebo 4.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie Q) je spirozlúčenina všeobecného vzorca

kde

R¹ je hydroxymetyl, R² je vodík a L je vodík;

R¹ je hydroxymetyl, R² je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (2 : 1);

R¹ je chlór, R² je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1); alebo

R¹ je hydroxymetyl, R² je hydroxymetyl a L je vodík.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie R) je spirozlúčenina všeobecného vzorca

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CCH₃-;

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-S-; alebo

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -S-CH=CH-.

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie S) je spirozlúčenina všeobecného vzorca

kde n je 1, Zje skupina vzorca -CH₂-, R¹ je vodík a L je vodík;

n je 1, Zje skupina vzorca -CH₂-, R¹ je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1);

n je 1, Zje skupina vzorca -CH=CH-, R¹ je vodík a L je vodík; alebo n je 1, Zje skupina vzorca -CH=CH-, R¹ je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie T) je spirozlúčenina všeobecného vzorca

kde

Zje skupina vzorca -CH=CH-, R¹ je vodík, -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-S- a L je vodík alebo

Zje skupina vzorca -CH=CH-, R¹ je vodík, -A-B- je skupina vzorca -CH=CH-S- a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).

Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie U) je spirozlúčenina všeobecného vzorca

kde n je 1, Z je skupina vzorca -CH₂-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)₂-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CF-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH=CCH3-; alebo n je 1, Zje skupina vzorca -(CH₂)₂-, R¹ je hydroxymetyl a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-.

Konečne ešte ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie V) je použitie spirozlúčeniny podľa prevedenia I) na výrobu liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami.

Ako sa tu používa, Cj^alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl a podobné; termín Ci_₆alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 6 atómov uhlíka, ako sú skupiny definované pre Ci.₄alkylové radikály a 2-metylpropyl, 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobné; C₂.₆alkenyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich jednu dvojnú väzbu a majúcich od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobné.

Ako sa používa, termín (=0) tvorí karbonylová časť, ktorá je naviazaná na uhlíkový atóm a sulfonylová časť, keď je naviazaná na atóm síry. Termín (=N0H) tvorí hydroxylimínová časť, keď je naviazaná na atóm uhlíka.

Termín halogén je generické označenie fluóru, chlóru, brómu a jódu. Ako sa bude používať ďalej, polyhalogenC|.₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaná ako mono- alebo polyhalogénsubstituovaný Ci.₄alkyl, predovšetkým metyl s jedným alebo viacerými fluór-atómami, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl. V prípade, že viac ako jeden halogénový atóm je naviazaný na alkylovú skupinu pri definovaní polyhaloC|.₄alkylu, môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Keď sa premenné (napr. R³, R⁴ atď.) vyskytujú viac ako raz v niektorej zložke, každá definícia je nezávislá.

Je zrejmé, že niektoré zo zlúčenín vzorca (I), ich N-oxidov, adičných solí, kvartémych aminov a stereochemicky izomémych foriem môžu obsahovať jedno alebo viac center chirality a existujú ako stereochemicky izoméme formy.

Termín „stereochemicky izoméme formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, v ktorých sa zlúčeniny vzorca (I), adičné soli, kvartéme amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu vyskytovať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo spomenuté inak, označuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry, rovnako ako každú z individuálnych izomémych foriem vzorca (I), ich N-oxidov, adičných solí alebo kvartémych aminov v podstate bez iných izomérov, mienené spojených s menej ako 10 %, prednostne menej ako 5 %, konkrétne menej ako 2 % a najvýhodnejšie menej ako 1 % iných izomérov. Stereochemické izomérne formy zlúčenín vzorca (I) sú všeobecne uvažované za zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Na terapeutické použitie sú adičné soli zlúčenín vzorca (I) tie, kde protión je farmaceutický prijateľný. Ale soli a kyseliny a zásady, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, môžu rovnako nájsť použitie, napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľných zlúčenín. Všetky soli, nech farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Farmaceutický prijateľné kyselinové a bázické adičné soli, ako boli uvedené, sú mienené, že zahŕňajú formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových a bázických adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť.

Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy s vhodnou príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako kyseliny halogenovodíkové, čiže chlorovodíkovú alebo bromovodíkovú kyselinu; sírovú, dusičnú, fosforečnú a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyro-hroznová, oxalová (čiže etándiová), malónová, jantárová (čiže butándiová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Obrátene môžu byť uvedené formy solí premenené s príslušnou bázou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslý protón môžu byť tiež premenené na ich netoxickú kovovú alebo amínovú adičnú formu soli spracovaním s príslušnými organickými alebo anorganickými bázami. Príslušné bázické soľné formy obsahujú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glukamínu, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobné.

Termín adičné soli, ako sa tu používa, zahŕňa tiež solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu rovnako existovať v svojich tautomémych formách. O týchto formách, hoci nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sa predpokladá, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca (II-a) sú vhodné na prípravu zlúčenín vzorca (I).

Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde P je benzyl.

Zaujímavými zlúčeninami sú tiež tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde R¹ je vodík, halogén, formyl, N(R³R⁴)C(=O)- alebo Ci_6alkylsubstituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Ci.6alkylC(=O)N(R⁵)-, Cl.₆alkylS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (Π-a), kde -A-B-je dvojväzbový radikál vzorca (a-3), kde každý atóm vodíka môže byť nezávisle nahradený Ci.₆alkylom, halogénom, hydroxyskupinou alebo C₁.₆alkyloxyskupinou.

Opäť ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca (b-1) a n je 1.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu vzorca (II), kde P je chrániaca skupina, napríklad benzyl, alebo tie chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 „Protective Groups in Organic

Synthesis“ od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley and sons, Inc. 1991). Uvedené reakcie odstraňovania chrániacich skupín sa môžu vykonávať napríklad katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodný katalyzátor v uvedených reakciách je napríklad platina na aktívnom uhli, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedené reakcie je napríklad alkohol, ako metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako etylacetát a podobné, kyselina, ako kyselina octová, a podobné. Takto získané zlúčeniny s odstránenou chrániacou skupinou môžu byť prípadne ďalej derivatizované buď nahradením vodíka na piperidínovom dusíku častí zodpovedajúcou L, alebo zavedením imidazolovej časti a R¹ skupiny alebo R² skupiny, alebo R¹ a R² skupiny, alebo derivatizáciou obidvoch, piperidínové časti a imidazolové časti.

Medziprodukt vzorca (II) môže tiež byť najskôr derivatizovaný na imidazolovej časti zavedením R¹ skupiny alebo R² skupiny, alebo R¹ a R² skupiny, rezultujúcich v medziprodukte vzorca (Π-a), a potom môže byť odstránená chrániaca skupina, po ktorej nasleduje prípadne derivatizácia na piperidínovom dusíku.

Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca -CH₂-C(=O)-, (b-5), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (III) v prítomnosti kyseliny, ako trifluórmetánsulfónovej kyseliny a podobných.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ďalej pripravené konvertovaním zlúčenín vzorca (I) navzájom transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy nasledujúcimi, zo stavu techniky známymi, postupmi na konverziu trojväzného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže zvyčajne vykonávať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová, alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, napr. 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako kyselina peroxooctová, alkyl-hydroperoxidy, ako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkoholy, ako etanol a podobné, uhľovodíky, ako toluén, ketóny, ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi takých rozpúšťadiel.

Zlúčeniny vzorca (I), kde L je iné ako vodík, uvedené L je reprezentované La a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b), môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I), kde L je vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-c), s reakčným činidlom vzorca La-W, (IV), kde W] je vhodná odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, napr. chlór alebo mezylát, tozylát, trifluórmetánsulfonát.

Uvedená reakcia môže byť bežne uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad aromatický uhľovodík, alkanol, ketón, éter, dipoláme aprotické rozpúšťadlo, halogenovaný uhľovodík alebo zmes takých rozpúšťadiel. Spolu s príslušnou bázou, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid, alebo organická báza, ako je napríklad amín, môžu byť použité na zaistenie kyseliny, keď je uvoľňovaná počas reakcie. V niektorých prípadoch je vhodná adícia jodidovej soli, prednostne jodidu alkalického kovu. Niekedy môžu zvýšiť rýchlosť reakcie zvýšené teploty a miešanie.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je prípadne substituovaný C^alkyl, uvedené L_a je reprezentované L_al a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-1) môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-c) dealkyláciou a následnou karbonyláciou zlúčenín vzorca (I-b-1) s reakčným činidlom vzorca (V), kde W₂ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a L_a2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a L_a2 predstavuje C|.₆alkyloxykarbonyl, rezultuje v zlúčeninách vzorca (I-b-2) a nasleduje hydrolýza takto získaných zlúčenín vzorca (I-b-2).

Reakcia s reakčným činidlom (V) sa bežne vykonáva za miešania a zahrievania východiskových materiálov s reakčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy. Príslušnými rozpúšťadlami sú, napríklad, aromatické uhľovodíky, ako je metylbenzén, dimetylbenzén, chlórbenzén; étery, ako 1,2-dimetoxyetán; metylénchlorid a podobné rozpúšťadlá. Vhodnými bázami sú napríklad uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alebo organické bázy ako je Ν,Ν-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín a podobné. Zlúčeniny vzorca (I-b-2) sú hydrolyzované v kyslom alebo zásaditom prostredí bežnými postupmi. Napríklad môžu byť použité koncentrované kyseliny, ako je bromovodíková, chlorovodíková kyselina alebo kyselina sírová, alebo alternatívne môžu byť použité bázy, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín vo vode, alkanol alebo zmesi vodaalkanol. Vhodnými alkanolmi sú metanol, etanol, 2-propanol a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes, konkrétne na teplotu refluxu.

Zlúčeniny vzorca (I-b-2) môžu byť rovnako pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (V) v prítomnosti vhodnej bázy, ako Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, alebo reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VI), ako t-butyloxyanhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metylénchlorid.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R¹ alebo R¹ a R² predstavuje hydroxymetyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-3) a (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde L je L_a a R¹ a R² sú 5 vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-5), s formaldehydom, prípadne v prítomnosti zmesi príslušnej karboxylovej kyseliny - karboxylátu, ako je napr. kyselina octová - octan sodný a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes do teploty refluxu.

Takto získané zlúčeniny vzorca (I-b-3) a (I-b-4) môžu byť ďalej oxidované na zodpovedajúci aldehyd, reprezentovaný vzorcom (I-b-6) a (I-b-7) alebo zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, reprezentovanú vzor10 com (I-b-8) a (I-b-9), reakciou s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý či dusičnan strieborný.

Zlúčeniny vzorca (I-b-8) a (I-b-9) môžu byť ďalej konvertované na zodpovedajúci amid, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-10) a (I-b-11), reakciou s vhodným karbodiimidom, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, v prítomnosti amoniaku a vhodného katalyzátora, napr. N,N-dimetyl15 aminopyridínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.

II ⁰ oxidácia

COOH

Zlúčeniny vzorca (I), kde L je L_a, a R¹ alebo R¹ a R² sú halogén, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-12) a (I-b-13), môžu byť pripravené halogenáciou zlúčeniny vzorca (I-b-5) s vhodným halogenačným činidlom v reakčne inertnom rozpúšťadle.

Vhodným halogenačným činidlom v uvedených reakciách je napríklad N-halogénovaný amid, ako je N-brómsukcínimid. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú halogenačnú reakciu je napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, metylénchlorid a podobné. Iným vhodným halogenačným činidlom je napríklad tetrabutylamóniumtribromid v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 3-metyl-2-butanón alebo zmes dichlórmetán/voda.

Zlúčeniny vzorca (I-b-12) môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca (I-b-10) reakciou s CuCN v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je zmes N,N-dimetylformamid/ voda.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R¹ je Ci_₆alkyloxykarbonyletenyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-b-6) s reakčným činidlom vzorca (VII) v prítomnosti bázy, ako je piperidín, pyridín a podobné.

Zlúčeniny vzorca (I-b-14) môžu byť ďalej hydrolyzované na zlúčeninu vzorca (I-b), kde R¹ je karboxyetenyl, v prítomnosti kyseliny alebo bázy v prípade, že L_a je Ci_₆alkyl, alebo v prítomnosti bázy, v prípade, že L_aje C].₆alkyloxykarbonyl.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je substituovaný etyl, uvedený L_a je reprezentovaný L_a3-CH₂-CH₂-, a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-15), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VIII) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamin, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo vhodný alkanol, ako je metanol.

Zlúčeniny vzorca (I-c) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b-5), kde L_a3 je hydroxyskupina, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-15-1) reakciou s etylénoxidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je alkanol, napr. metanol.

Zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzbový radiál vzorca -CH₂-CHOH- (b-3), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d), môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca (I-a) v prítomnosti redukčných činidiel, ako je bórhydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metanol a podobné.

ry

redukcia

-----------7

Zlúčeniny vzorca (I), kde Zje dvojväzbový radikál vzorca -CH₂-C(=N-OH)- (b-6), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-e), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (1-a) s hydroxylamínom alebo jeho soľou, ako je hydrochloridová soľ, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín a podobné.

ry ry

nh₂oh ————— -►

Zlúčeniny vzorca (I), kde Zje dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH- (b-2), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-f), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-d) v prítomnosti kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina a podobné.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je Ci ^alkyl substituovaný s C].6alkyloxykarbonylom alebo C^alkyloxykarbonylNH-, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je Ci_₆alkyl alebo aminoCi.„alkyl, opísanou hydrolýzou na prípravu zlúčenín vzorca (I-c).

V uvedených a nasledujúcich prípravkoch je reakčná zmes spracovávaná nasledujúcimi zo stavu techniky známymi postupmi a reakčný produkt je izolovaný a, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný.

Ako je opísané, môžu byť medziprodukty vzorca (II) derivatizované na imidazolovej časti, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (Il-a), predtým, ako sú zbavené chrániacej skupiny.

Zavedenie R¹ alebo R¹ a R², kde R¹ a R² reprezentujú hydroxymetyl, formyl, karboxyl alebo amid, v zlúčenine vzorca (II), sa môže vykonať, opísaným spôsobom na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (I-b-10), (I-b-11).

Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R¹ je aminometyl a R² je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-b), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II-c) s vodíkom a zmesou metanolu/amoniaku v prítomnosti vhodného katalyzátora, napr. rodia na hliníku, v prítomnosti katalytických jedov, napr. roztoku tiofénu.

Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R¹ je -CH₂NHC(=O)NH₂ a R² je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-d), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (ΙΙ-b) s izokyanátom draselným vo vhodnej kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.

Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) môžu byť tiež konvertované na medziprodukt vzorca (Il-a), kde R¹ je CH2NHC(=O)Ci.6alkyl a R² je vodík, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (ΙΙ-e), reakciou s činidlom vzorca (IX), kde W3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid.

Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) môžu byť ďalej konvertované na medziprodukt vzorca (Π-a), kde R¹ je -CH2NHS(=O)2CI.6alkyl a R² je vodík, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (Π-f), reakciou s činidlom vzorca (X), kde W4 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, napr. Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlo10 rid.

Medziprodukty vzorca (II) môžu byť tiež halogenované postupmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca 15 (I-b-12) a (I-b-1 3), rezultujúcimi v medziprodukte vzorca (ΙΙ-g) a (Il-h).

Medziprodukty vzorca (ΙΙ-g) a (ΙΙ-h) môžu byť konvertované na medziprodukt vzorca (Π-i) a (ΙΙ-j) reakciou pod atmosférou amoniaku a oxidu uhoľnatého pri zvýšených teplotách v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je kyselina octová, kyselina paládiová, a vhodného ligandu, napr. l,3-bis(difenylfosfin)propánu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.

V nasledujúcich odsekoch je opísaných niekoľko metód prípravy východiskových materiálov v následných prípravách.

Medziprodukty vzorca (II), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P- (b-1), uvedené Z je reprezentované Z] a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-k), môžu byť pripravené cyklizáciou alkoholu vzorca (XI). Medziprodukty vzorca (ΙΙ-k) môžu byť prípadne derivatizované na imidazolovej časti rezultujúcej v medziprodukte vzorca (II-a-1) podľa postupov opísaných na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) až (I-b-11) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).

Uvedená cyklizačná reakcia sa bežne vykonáva spracovaním medziproduktu vzorca (XI) s príslušnou kyselinou, za získania reaktívneho medziproduktu, ktorý cyklizuje na medziprodukt vzorca (ΙΙ-k). Vhodnými kyselinami sú napríklad silné kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina, trifluóroctová kyselina, a predovšetkým superkyslé systémy, ako je trifluórmetánsulfónová kyselina, alebo Lewisove kyseliny, ako je A1C1₃ alebo SnCl₄. Zvyčajne iba tieto zlúčeniny vzorca (II), kde P je stabilné za daných reakčných podmienok, môžu byť pripravené podľa uvedeného reakčného postupu.

Medziprodukty vzorca (XI) môžu byť pripravené reakciou imidazolového derivátu vzorca (XII) s ketónom vzorca (XIII).

(XI)

Uvedená reakcia bežne prebieha v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropylamid lítny a butyllítium.

Medziprodukty vzorca (II), kde Z predstavuje dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P (b-1) alebo -CH₂-O(b-4), uvedené Z je reprezentované Z2 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (II-1), môžu byť tiež pripravené reakciou tricyklickej časti vzorca (XIV) s reakčným činidlom vzorca (XV), kde W₅ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako je chlór, pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad diizopropylamid lítný a butyllítium. Medziprodukty vzorca (Π-1) môžu byť voliteľne derivatizované na imidazolovej časti, čo rezultuje v medziprodukt vzorca (II-a-2) podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) až (I-b-11) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).

.(CHytr-CH,—w_s h₂p-n^ ch₂—ch₂—w₃ (XV)

(XIV)

Medziprodukty vzorca (XIV) môžu byť pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVI) podľa postupu opísaného na prípravu medziproduktov vzorca (Il-k).

cyklizácia

-(XIV)

Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť pripravené redukciou zo zodpovedajúcich aldehydov, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XVII).

O

redukcia

----------y (XVI) (XVII)

Uvedená redukcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metanol, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je tetrahydroboritan sodný.

Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XVIII) s 38 % roztokom formalínu pod tlakom.

formalín

Zj-N γ ^==i -----------> (xvi) (XVIII)

Alternatívne môžu byť tricyklické časti vzorca (XIV), kde Z predstavuje dvojväzbový radikál vzorca -CH₂-, uvedené Zje reprezentované Z₃, a uvedené tricyklické časti sú reprezentované vzorcom (XlV-a), pripravené tiež najskôr cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVII), kde Z₂ predstavuje Z₃, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (XVII-a), spracovaním medziproduktu s príslušnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, vedúce k medziproduktu vzorca (XIX), následne redukciou v prítomnosti vhodného redukčného činidla.

Uvedená redukčná reakcia sa môže vykonať v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom v uvedenej reakcii je, napríklad, platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.

Medziprodukty vzorca (III) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XX) s reakčným činidlom vzorca (XXI), kde W₆ predstavuje príslušnú odstupujúcu skupinu, ako je halogénový atóm, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid a podobné.

O II

C^alkyl~o—c—ch₂—w₆ --------------------------------------------_(l[() (XXI)

Medziprodukty vzorca (XX), kde R¹ a R² sú vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XX-a), môžu byť pripravené debenzyláciou medziproduktu vzorca (XXII).

debenzylácia

----------> (XX-a)

Uvedená reakcia debenzylácie sa môže uskutočniť napr. katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom v uvedenej reakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.

Medziprodukty vzorca (XXII) môžu byť pripravené tvorbou imidazolu z medziproduktu vzorca (XXIII) v kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.

(XXII) (XXIII)

Medziprodukty vzorca (XXIII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXIV) s 2,2-dimetoxyetylamínom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a podobné.

(XXI U) (XXIV)

Medziprodukty vzorca (XXIV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXV) s tionylchloridom.

*- (XXIV)

Medziprodukty vzorca (XXV) môžu byť pripravené náhradou medziproduktu vzorca (XXVI) benzylamínom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid a podobné.

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Diastereoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia, a chromatografickými technikami, ako je protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné.

Zlúčeniny vzorca (T), ako sú pripravené v opísaných postupoch, sú zvyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť oddelené od seba navzájom nasledujúcimi zo stavu techniky známymi rezolučnými postupmi. Racemické zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické alebo kyslé, môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomérnej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, resp. chirálnou bázou. Uvedené formy diastereomérnej soli sú postupne separované, napr. selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sú z nich uvoľnené alkáliou alebo kyselinou. Alternatívny postup oddeľovania enantiomémych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, predovšetkým kvapalinovú chromatografiu využívajúce chirálne stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť tiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov, s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Prednostne, pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, uvedená zlúčenina bude syntetizovaná stereošpecifíckými metódami prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať enantioméme čisté východiskové materiály.

Rad medziproduktov a východiskových materiálov sú komerčne dostupné alebo známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené podľa bežných reakčných postupov známych všeobecne zo stavu techniky. Napríklad príprava l-(l-fenyletyl)-lH-imidazolu je opísaná vo WO 92/22551.

Zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izoméme formy majú využiteľné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým sú účinnými antihistaminikami, ktorých aktivita môže byť demonštrovaná napríklad testom „Histamin-induced Lethality in Guinea Pigs“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 251, 39-51, 1981), testom „Protection on Rats From Compound 48/80-induced Lethality“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 234, 167-176, 1978) a testom „Ascaris Allergy In Dogs“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 251, 39-51, 1981 a Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).

Rovnako niektoré z medziproduktov vzorca (Il-a) majú tiež zaujímavé farmakologické vlastnosti.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú selektívnu väzbovú afinitu pre H| receptor, presnejšie, majú nízku afinitu pre 5HT_2A serotonín receptor a 5HT_2C serotonín receptor. Táto disociácia medzi väzbovou afinitou Hl receptora a väzbovou afinitou 5HT₂c a 5HT_2A receptora obmedzuje pravdepodobnosť spôsobovať stimuláciu chuti a nežiaduci nárast hmotnosti pri použití predložených zlúčenín, ktorá sa uvádza pri niektorých iných H|-antagonistoch.

Dôležitým prínosom predložených zlúčenín je nedostatok upokojovacích vlastností v terapeutických dávkach, problematických vedľajších účinkov spojených s mnohými antihistaminickými a antialergickými zlú ceninami. Nesedatívne vlastnosti predložených zlúčenín môžu byť napr. doložené výsledkami získanými pri štúdiu cyklu spánok-bdelosť pri potkanoch (Psychofarmakológia, 97, 436-442, (1989)) a stavu bdelosti (ostražitosti) použitím EEG spektra pri bdelých potkanoch (Sleep Research 24A, 118, (1995)).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež charakterizované absenciou relevantných kardiohemodynamických a elektrofyziologických účinkov, ako je QTc predĺženie.

Ďalšou výhodou niektorých predložených zlúčenín je to, že majú malé alebo žiadne metabolické transformácie v pečeni zvierat a ľudí, čo indikuje malé riziko metabolických interakcií.

Iný zaujímavý znak predložených zlúčenín sa týka ich rýchleho nástupu pôsobenia a vynikajúceho priebehu ich pôsobenia. Táto druhá charakteristika umožňuje podávanie zlúčeniny raz denne.

Predložené zlúčeniny majú vynikajúci fyzikálno-chemický profil, najmä čo sa týka rozpustnosti a chemickej stability.

S ohľadom na ich fyzikálno-chemické a farmakologické vlastnosti sú zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli a kvartéme amíny a ich stereochemicky izoméme formy veľmi vhodné na liečenie širokého spektra alergických chorôb, ako je napríklad alergická nádcha, alergický zápal spojiviek, chronická žihľavka, svrbenie, alergická astma a podobné.

Rovnako z hľadiska svojich výhodných fyzikálno-chemických a farmakologických vlastností môžu byť predmetné zlúčeniny formulované na účely podávania do rôznych farmaceutických foriem. Na prípravu antialergických kompozícií podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme adičnej soli s kyselinou alebo bázou, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom nosič môže mať rad foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme, vhodnej na orálne, parenterálne, perkutánne, rektálne podávanie alebo topicky na systémové pôsobenie alebo topické pôsobenie. V prípade kvapalných farmaceutických prostriedkov v orálnej dávkovej forme zahŕňajúcich suspenzie, sirupy, elixíry, roztoky a emulzie môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné; v prípade orálnych pevných farmaceutických prostriedkov, zahŕňajúcich prášky, pilulky, kapsuly a tablety, môžu byť použité excipienty, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobné. Pre ľahkosť svojho podávania reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom v tomto prípade sa zvyčajne používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade injekčných farmaceutických prostriedkov obsahuje zvyčajne nosič sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, pričom môžu byť zahrnuté aj iné prísady, ako sú semipoláme rozpúšťadlá, napríklad na uľahčenie rozpustnosti. Príklady nosičov pre roztoky podávané injekciou zahŕňajú fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny uvedených vzorcov môžu byť tiež formulované ako oleje s predĺženým pôsobením. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, olej bavlníkových semien, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom, a zmesi uvedených a ďalších olejov. Na prípravu injekčných suspenzií sa použijú vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie výhodne obsahuje nosič látky zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlá, výhodne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v menších množstvách, pričom tieto prísady nemajú závažné škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu napomáhať príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napr. ako je transdermálna náplasť, ako miestna aplikácia alebo ako masti, alebo ako gél. V prípade farmaceutických prostriedkov na rektálne podávanie môžu byť použité ktorékoľvek z obvyklých excipientov, zahŕňajúcich excipienty na báze tuku a vo vode rozpustné excipienty, výhodne spojené s vhodnými aditívami, ako sú činidlá napomáhajúce rozpustnosti alebo zvlhčovacie činidlá. Ako vhodné prostriedky na topické podávanie môžu byť uvedené všetky prostriedky zvyčajne používané na topicky podávané liečivá, ako sú krémy, gély, dresingy, omývacie vody, šampóny, tinktúry, pasty, masti, mazania, prášky, inhalácie, nosové spreje, očné kvapky a podobné. Polopevné prostriedky, ako sú mazania, krémy, gély, masti a podobné sú zvyčajne používané, ale aplikácia uvedených prostriedkov môže byť rovnako aerosólom, napr. s propelentom ako je dusík, oxid uhličitý, freón, alebo bez propelentov, ako sú mechanické spreje alebo kvapky.

Osobitne výhodné je formulovať uvedené farmaceutické prostriedky na uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v opise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovania, keď každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vyrátané na zaistenie požadovaného liečebného účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká s práškom, čapíky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov trpiacich alergickými ochoreniami podávaním uvedeným teplokrvným živočíchom účinného antialergického množstva zlúčeniny vzorca (I), jej proliečivá, N-oxidu, adičnej soli, kvartémeho amínu alebo stereochemicky izomémych foriem.

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (I), ich proliečiv, N-oxidov, adičných solí, kvartérnych amínov a ich stereochemicky izomémych foriem na použitie ako liečivo, a preto je súčasťou tohto vynálezu tiež použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiva na liečbu teplokrvných živočíchov trpiacich alergickými chorobami.

Všeobecne sa predpokladá, že účinné antialergické množstvo bude od asi 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg telesnej hmotnosti, a výhodnejšie od asi 0,01 mg/kg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. V každom prípade bude účinné antialergické množstvo závisieť od typu a závažnosti choroby, ktorá sa má liečiť, a zhodnotenia lekára predpisujúceho uvedené liečivá na liečbu.

Nasledujúce príklady sú uvedené na účely doloženia rozsahu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalej uvedených postupoch budú používané nasledujúce skratky: „TF“ pre tetrahydrofurán, „DIPE“ znamená diizopropyléter, „DMF“ znamená N,N-dimetylformamid, „DIPA“ znamená diizopropylamín.

A. Príprava medziprodukov

Príklad Al

a) Zmes DIPA (1,4 mol) v TF (3000 ml) bola miešaná pri -70 °C pod prietokom N2. Po častiach bolo pridané butyllítium 2,5 M/hexán (1,3 mol) pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C 15 minút. 1-Fenyletyl-lH-imidazol (1 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C počas 1 hodiny, l-(fenylmetyl)-4-piperidínon (1,2 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri teplote -70 °C počas 1 hodiny, potom bola ohriata na teplotu miestnosti, miešaná pri teplote miestnosti cez noc a rozložená H₂O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol extrahovaný CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE (1100 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá DIPE a sušená, bolo získaných 271 g 4-[l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]-l(fenylmetyl)-4-piperidinolu (75 %) (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu (1) (0,75 mol) v trifluórmetánsulfónovej kyseline (1500 ml) bola miešaná pri 65 °C počas 120 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH (50 %) a extrahovaná s CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE/CH₃CN (99 : 1) (1200 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 169,6 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4-piperidínu] (66 %) (medziprodukt 2).

Príklad A2 l-(Fenylmetyl)-4-[l-fenylmetyl)-lH-imidazol-2-yl]-4-piperidínol (0,124 mol) a A1C1₃ (0,31 mol) boli miešané v tavenine pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená, A1C1₃ (0,31 mol) bol pridaný a zmes bola miešaná pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH 50 % a extrahovaná s CH₂C1₂. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný HPLC (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/HN₃) 99 : 1). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2) v (C₂H₅)₂O, za získania 0,91 g ľ-(fenyl-metyl)spiro[imidazo[l,2-b]-izochinolin-10[5H],4'-piperidín]-dihydrochlorid, dihydrátu (2 %) (medzipr. 3; 1.1. 161,2 °C).

Príklad A3

a) Zmes medziproduktu (2) (0,09 mol) v CH₂C1₂ (1000 ml) bola ochladená na 0 °C. Po častiach bol pridávaný počas 1 hodiny l-bróm-2,5-pyrolidíndion (0,09 mol). Organická vrstva bola oddelená, premytá H₂O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 97,5 : 2,5 až 95 : 5). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v etanole a konvertovaný na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (1:1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 17,3 g 3-bróm-5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín] -(E)-2-buténdioátu (1:1) (36 %) (medzipr. 4). Časť tejto frakcie (16,5 g) bola odobratá do H₂O, K₂CO₃ a CH₂C1₂. Zmes bola rozdelená podľa svojich vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 12,9 g 3-bróm-5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)-spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidínu (medzipr. 4a).

b) Zmes medziproduktu (4a) (0,21 mol), l,3-propándiylbis-[difenylfosfínu] (2,5 g) a kyseliny octovej, paladnatej soli (0,68 g) v TF (567 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C počas 16 hodín podNH3 (10 atm.) a CO (30 atm.). Zmes bola filtrovaná a fíltrát bol odparený. Tento zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂Cl₂/C_sH5OH 100 : 0 46 min. na 70 : 30). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 36 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-3-karboxamidu (44 %) (medzipr. 5).

Príklad A4

a) Zmes medziproduktu (2) (0,16 mol) a acetátu sodného (45 g) vo formalíne 38 % (300 ml) a kyseline octovej (30 ml) bola miešaná a refluxovaná 6 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná roztokom NAOH. Zrazenina bola odfiltrovaná a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/₃OH 99 : 1). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v CH₃CN, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 13 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b]-[3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-metanolu (medzipr. 6).

b) Zmes medziproduktu (6) (0,032 mol) a MnO₂ (65 g) v chloroforme (250 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny, potom ochladená, filtrovaná cez dicalit a filtrát bol odparený, za získania 11 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxaldehydu (medzipr. 7).

c) Zmes medziproduktu (7) (0,0296 mol) v CH₃OH/NH₃ (500 ml) bola hydrogenovaná pri 50 °C s Rh/Al₂O₃ 5 % (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (2 ml). Po vývine H2 (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený za získania 11 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metánamínu (medzipr. 8). Časť tejto frakcie bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 3) s 2-propanolom/HCl. Zmes kryštalizovala z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metánamínu hydrochloridu (1:3) hydrátu (1:1) (medzipr. 8a).

d) Zmes medziproduktu (8) (0,0198 mol) v HC1 IN (50 ml) bola miešaná pri 50 °C. Po častiach bol pridávaný KOCN (0,023 mol) (4 x 0,5 g). Zmes bola miešaná pri 50 °C 2 hodiny, potom bola ochladená, neutralizovaná roztokom NaHCO₃ a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá H₂O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g N-[[5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin]-3-yl]metyl]-metylmočoviny (medzipr. 9).

Príklad A5

Zmes medziproduktu (8) (0,0295 mol) a trietylamínu (0,035 mol) v CH₂C1₂ (140 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Roztok acetylchloridu (0,03 mol) v CH₂C1₂ (10 ml) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a naliata na H₂O. Bol pridaný K₂CO₃ (2 g). Zmes bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá H₂O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH) 97 : : 3). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Časť zvyšku (1,3 g) bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v DIPE, odfiltrovaný a sušený za získania N-[[5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,lb]-[3]benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-yl]metyl]acetamidu (medzipr. 10).

Príklad A6

Zmes medziproduktu (8) (0,012 mol) a trietylamínu (0,015 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) bola miešaná pri 0 °C pod prietokom N₂. Metánsulfonylchlorid (0,013 mol) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná 2 hodiny. Bola pridaná H₂O a zmes bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá H₂O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH) 98 : 2). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2,1 g N-[[5,6-dihydro-l'-(fenylmetyl)spiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-yl]metyl]-metánsulfónamidu (medzipr. 11).

Príklad A7

a) l-Metyl-4-fenyl-4-piperidínkarbonylchlorid (0,49 mol) bol pridávaný po častiach pri teplote miestnosti do miešanej zmesi benzénmetánamínu (0,49 mol) a trietylamínu (1,223 mol) v CH₂C1₂ (2500 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané K₂CO₃ (150 g) a H₂O. Zmes bola miešaná a rozdelená do vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 144 g l-metyl-4-fenyl-N-(fenylmetyl)-4-piperidínkarboxamidu (95 %) (medzipr. 12).

b) Zmes medziproduktu (12) (0,47 mol) v tionylchlonde (750 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené.

Dvakrát bol pridaný toluén a zasa odparený za získania 190 g N-[chlór(l-metyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-metylénjbenzénmetánamínu monohydrochloridu (100 %) (medzipr. 13).

c) Zmes medziproduktu (13) (0,47 mol) v DMF (750 ml) bola ochladená v ľadovom kúpeli. 2,2-Dimetoxyetánamín (0,54 mol) bol rozpustený v DMF a bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené za získania 210 g N-(2,2-dimetoxyetyl)-l-metyl-4-fény 1-N'-(fenylmetyl)-4-piperidín-karboximidamidu dihydrochloridu (100 %) (medzipr. 14).

d) Zmes medziproduktu (14) (0,47 mol) v HC1 6N (1500 ml) bola miešaná, až bol získaný zakalený roztok, potom bola premytá CH₂C1₂ (900 ml), miešaná pri 80 °C počas 1 hodiny, ochladená, alkalizovaná s NaOH 50 % roztokom a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄). filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 38,3 g 12-metyl-4-fenyl-4-[l-(fenylmetyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidínu (25 %) (medzipr. 15).

e) Zmes medziproduktu (15) (0,195 mol) v metanole (350 ml) bola hydrogenovaná pri teplote miestnosti 18 hodín s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (3 g) ako katalyzátorom. Po vývine H₂ (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 42,3 g 4-(lH-imidazol-2-yl)-l-metyl-4-ťenylpiperidínu (90 %) (medziprod. 16).

f) Zmes hydridu sodného 60 % (0,232 mol) v DMF (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Medziprodukt (16) (0,145 mol) rozpustený v DMF (400 ml) bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný metyl-2-chlóracetát (0,232 mol) rozpustený v DMF (400 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 20 minút, naliata do roztoku NaHCO₃ (20 g) v H₂O (2000 ml) a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 40,1 g metyl 2-(l-metyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-lH-imidazol-l-acetátu (88 %) (medziprodukt 17).

Príklad A8

a) Reakcia pod atmosférou N₂. Zmes DIPA (0,455 mol) v TF (500 ml) bola miešaná pri -78 °C. Butyllítium, 2,5M/hexán (0,390 mol) bol pridávaný po kvapkách pri -40 °C. Zmes bola miešaná počas 15 minút, potom bola opäť ochladená na -78 °C. Roztok l-(4-ťenylbutyl)-lH-imidazolu, pripravený podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670 - 1671, (0,325 mol) v TF (350 ml) bol pridávaný po kvapkách pri -60 °C. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny, potom opäť ochladená na -78 °C. Zmes bola pridávaná po kvapkách do zmesi N,N-dimetylformamidu (0,390 mol, suchá, p.a.) v TF (500 ml), miešanej pri -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná jednu hodinu pri teplote -78 °C, potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti za miešania cez noc. Nasýtený vodný roztok NH₄C1 (400 ml) bol pridaný a táto zmes bola extrahovaná TF. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 74,2 g l-(4-fenylbutyl)-lH-imidazol-2-karboxamidu (medzipr. 18).

b) Zmes medziproduktu (18) (0,325 mol) v metanole (1400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. NaBH₄ (0,650 mol) bol pridaný po častiach a reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a táto zmes bola extrahovaná CH₂C1₂. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo [CH₂C1₂/CH]OH 100 : 0,99 : 1,97 : 3,96 : 4,95 : 5 a 93 : 7). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 49,5 g l-(4fenylbutyl)-lH-imidazol-2-metanolu (66 %) (medzipr. 19).

c) Zmes medziproduktu (19) (0,417 mol) v metánsulfónovej kyseline (960 ml) bola miešaná pri 120 °C 40 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná NH₄OH. Organická vrstva bola separovaná, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 97 : 3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 15,7 g 6,7,8,13-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazoninu (18 %) (medzipr. 20).

d) Zmes DIPA (0,151 mol) v TF (650 ml) bola miešaná pri -78 °C pod prietokom N₂. Butyllítium 2,5M v hexáne (0,144 mol) bolo pridávané po kvapkách pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C 15 minút. Medziprodukt (20) (0,072 mol) v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. N,N-bis(2-chlóretyl)benzénmetánamín hydrochlorid v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -50 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. Potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti cez noc a rozložená H₂O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené, sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0, 99 : 1, 98 : 2, 96 : 4, 94 : 6 a 92 : 8). Frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 5,6,7,8-tetrahydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[13H-imidazo[2,l-b][3]benzazonín-13,4'-piperidínu] (18 %) (medzipr. 21).

Príklad A9

Zmes 5,I0-dihydro-imidazo[2,l-b] izochinolín-7,8-diolu, získaná postupom opísaným v príklade A8 c), (0,155 mol), fenyltrimetyl-amóniumchloridu (0,31 mol) a K₂CO₃ (0,68 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri 90 °C 20 hodín, ochladená, naliata na H₂O a filtrovaná cez dekalit. Filtrát bol rozdelený na svoje vrstvy. Organická vrstva bola premytá H₂O, sušená (MgSO₄), filtrovaná, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0 až 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 3 g 5,10-dihydro-7,8-dimetoxy-imidazo[l,2-b] izochinolínu (8,4 %) (medzipr. 22).

Príklad A10

Zmes medziproduktu 31 (pozri tabuľku 1), pripravená postupom opísaným v príklade A8d) (0,01 mol) v HBr 48 % roztoku (60 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do malého množstva H₂O. Zmes bola alkalizovaná K₂CO₃ a extrahovaná CH₂/CH₃OH. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-8,9-diolu (100 %) (medzipr. 23).

Príklad All

Zmes zlúčeniny (22) (0,0117 mol) a trietylamínu (0,0421 mol) v toluéne (100 ml) bola miešaná a refluxovaná. Etylester karbónchloridu (0,0702 mol) bol pridávaný po kvapkách pri teplote refluxu. Zmes bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny, ochladená, naliata na H₂O a K₂CO₃ (15 g) a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂Cl₂/etanol 96 : 4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol varený v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 2,4 g [ľ-(etoxykarbonyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín)-6-yl]etylkarbonátu (33 %) (medzipr. 24).

Tabuľka 1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené podľa opísaných postupov.

Tabuľka 1

Medzipr. č.	Pr. č.	n	z	R1	-A-B-
25	A8d	2	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
3	A2	1	-ch2-	H	-CH=CH-CH=CH-
2	Alb	1	-(CH2)2-	H	-CH-CH-CH-CH-
26	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CP-CH=CH-
27	A8d	1	-(CH2)2-	H	-ch=ch-ch=cch3-
28	A8d	1	-(CH2)3-	H	-CH=CH-CH=CH-
29	A8d	1	-(CH2)2-	H	-COH=CH-CH=CH-
30	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-COH=CH-
31	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=COCH3-COCH3=CH-
32	A8d	1	-O-CH2-	H	-CH=CH-CH=CH-
23	A10	1	-(čh2)2-	H	-CH=COH-COH=CH-
6	A4a	1	-(CH2)2-	CH2OH	-CH=CH-CH=CH-
7	A4b	1	-(CH2)2-	C(=O)H	-CH=CH-CH=CH-
8	A4c	1	-(CH2)2-	ch2nh2	-CH=CH-CH=CH-
10	A5	1	-(CH2)2-	CH2NHC(=O)CH3	-CH=CH-CH=CH-
9	A4d	1	-(CH2)2-	CH2NHC(=O)NH2	-CH=CH-CH=CH-
5	A3b	1	-(CH2)2-	C(=O)NH2	-CH=CH-CH=CH-
21	A8d	1	-(CH2)4-	H	-CH=CH-CH=CH-
11	A6	1	-(CH2)2-	CH2NHSO2CH3	-CH=CH-CH=CH-
33	A8d	1	-(CH2)-	H	-CH=COCH3-COCH3=CH-

B. Príprava výsledných zlúčenín

Príklad B 1

Zmes medziproduktu (2) (0,02 mol) v metanole (150 ml) bola hydrogenovaná paládiom na aktívnom uhlí 10 % (2 g) ako katalyzátorom pri 50 °C 18 hodín. Po vývine H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený za získania 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b]-[3]benzazepín-ll,4'-piperidínu] (zlúč. 6; nie je nárokovaná). Táto frakcia bola konvertovaná na soľ chlorovodíkovej kyseliny (1 : 1) v CH₃CN za získania

5.6- dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín-l 1[1 lH],4'-piperidín] monohydrochloridu (86 %) (zlúč. 6a; nenárokovaná). Frakcia získaná týmto postupom môže byť tiež konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny.

Príklad B2

a) Zmes zlúčeniny (6) (0,1 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,13 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) bola miešaná pri teplote pod 10 °C. Etylester karbónchloridu (0,12 mol) bol pridávaný po kvapkách pri tejto teplote. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané voda a K₂CO₃ (10 g). Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 35,4 g etyl 5,6-dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (100 %) (zlúč. 4).

b) Zmes zlúčeniny (4) (0,1 mol), acetátu sodného (0,3 mol) a kyseliny octovej (0,258 mol) vo formaldehyde 38 % roztoku (165 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 hodín. Zmes bola naliata na ľad a roztok NaOH a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂Cl₂/etanol 95 : 5 až 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 16,5 g etyl 5,6-dihydro-3-(hydroxymetyl)-spiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (46 %) (zlúč. 5).

c) Zmes zlúčeniny (5) (0,046 mol) a hydroxidu draselného (0,46 mol) v 2-propanole (130 ml) bola miešaná a refluxovaná 7 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a extrahovaný CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 11,5 g

5.6- dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metanolu (88 %) (zlúč. 18). Časť tejto frakcie (1 g) bola rozpustená v CH₃OH a konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania soli 5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3-metanol (E)-2-buténdiovej kyseliny (2:1) (zlúč. 18a).

Príklad B3

Zmes zlúčeniny (6) (0,01 mol) a (CH₂O)_n (0,066 mol) v metanole (150 ml) a tiofénu 4 % roztoku (1 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (1 g) ako katalyzátorom pri 50 °C. Po vývine H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H₂O/K₂CO₃/NH₄OH a miešaný. Zmes bola extrahovaná CH₂C1₂, sušená, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 2) v 2-propanóne a rekryštalizoval dvakrát z 2-propanolu za získania 2,44 g 6,11-dihydro-l'-metylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín]cyklohexylsulfamátu (1 : 2) (40 %) (zlúč. 1).

Príklad B4

a) Zmes 1-brómbutánu (0,012 mol), zlúčeniny (6) (0,01 mol), Na₂CO₃ (0,02 mol) a jodidu draselného (niekoľko kryštálov) v 2-butanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Zmes bola odparená, zvyšok bol odobratý vo vode a extrahovaný CH₂C1₂. Organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 2) v 2-propanole. Zrazenina bola filtrovaná a sušená za získania 0,7 g ľ-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b]-[3]benzazepín-l l-[ 1 lH],4'-piperidín] dihydrochloridu, hemihydrátu (1894) (zlúč. 3).

b) Zmes l-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu (0,018 mol), 5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4-piperidínu] (0,015 mol), Na₂CO₃ (0,015 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2-pentanóne (200 mg) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody, rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexyl-sulfámovej (1 : 2) v 2-propanóne. Bolo získaných 4,26 g 1 '-[3-(4-fluórofenoxy)propyl]-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1-[1 lH],4'-piperidín] cyklohexylsulfamátu (1 : 2) (37 %); 1.1. 180 °C (zlúč. 71).

c) Zmes l-chlór-3-metyl-2-buténu (0,02 mol), 5,6-dihydro-spiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepm-11,4'-piperidínu] (0,015 mol), Na₂CO₃ (0,015 mol) a KI (0,015 mol) v N,N-dimetylacetamide (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a odparená. Zvyšok bol odobratý do CH₂Cl₂/vody 95 : 5. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných: 0,86 g 5,6-dihydro-ľ-(3-metyl-2-butényl)spiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[HH],4'-piperidín] monohydrojodidu (12,7 %); 1.1. 255,4 °C (zlúč. 74).

d) Zmes l-(2-brómetyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidinu] (0,01 mol), Na₂CO₃ (0,01 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2-pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody. Zmes bola rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná 3-metyl-2-butanónom, sušená (MgSO₄), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5 až 93 : 7). Čisté frakcie boli spojené a odparené.

Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 2) v C₂H₅OH. Bolo získaných 2,63 g l-[2-5,6-dihydrospiro [ 11 H-imidazo[2,1 -b] [3 ]-benzazepín-11,4 '-piperidín] -1y 1) ety 1] -4-ety 1 -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu dihydrochloridu (56 %); 1.1. 230 °C (zlúč. 75).

e) Zmes chlóracetonitrilu (0,11 mol), 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo-[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidínu] (0,1 mol) a N,N-dietyl-etánaminu (0,12 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 48 hodín. Zmes bola naliata do vody a extrahovaná s CH₂C1₂. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 96 : 4). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Bolo získaných 18,5 g 5,6-dihydrospiro-[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l'-acetonitrilu (63 %); t. t. 152,6 °C (zlúč. 76).

Príklad B5

Bis(l,l-dimetyletyl)dikarbonát (0,095 mol) rozpustený v malom množstve CH₂C1₂ bol pridaný po kvapkách do miešanej zmesi zlúčeniny (6) (0,079 mol) v CH₂C1₂ (250 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend, potom bola premytá H₂O, sušená, filtrovaná rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný toluén a zasa odparený. Zvyšok bol miešaný v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0,99 : 1,98 : 2 a 96 : : 4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v hexáne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, za získania 15,05 g l,l-dimetyletyl-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-11,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (54 %) (zlúč. 7).

Príklad B6

a) Zmes tetrahydro-2-furánmetanol metánsulfónátu (0,01 mol), zlúčeniny 6 (0,01 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (150 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanóne a konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 2). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 1,48 g 5,6-dihydro-l-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]spiro-[imidazo[2,l-bJ[3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidin]cyklohexylsulfamátu (1 : 2) monohydrátu (20,7 %); t. t. 120,2 °C (zlúč. 72).

b) Zmes zlúčeniny 6 (0,02 mol) a 2-tiofénkarboxaldehydu (0,053 mol) v metanole (300 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom. Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 1) v 2-propanóne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok rekryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,72 g 5,6-dihydro-l'-(2-tienyl-metyl)spiro-[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]cyklohexylsulfamátu (1 : 1) (6,6 %); t. t. 211,1 °C (zlúč. 73).

Príklad B7

a) Zmes zlúčeniny (9) (0,155 mol), pripravenej postupom opísaným v príklade B2 b), a MnO₂ (300 g) v chloroforme (1200 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a filtrát bol odparený. Časť tejto frakcie (1 g) kryštalizovala z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,5 g l,l-dimetyletyl-3-formyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (zlúč. 12).

b) Zmes zlúčeniny (12) (0,134 mol), NaCN (0,705 mol) a MnO₂ (233 g) v metanole (2500 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Kyselina octová (45,5 ml) bola pridaná po kvapkách. Zmes bola naliata a refluxovaná 20 hodín a filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H₂O, CH₂C1₂ a K₂CO₃. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na koló ne cez silikagél (elučné činidlo; ΟΗ₂α₂/ΟΗ₃ΟΗ 97 ; 3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 47,7 g metyl-(l,l-dimetyletyl)-5,6-dihydro-spiro[HH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3,ľ-dikarboxylátu (87 %) (zlúč. 13).

c) Zmes zlúčeniny (13) (0,056 mol) v NaOH IN (100 ml), H₂O (250 ml) a TF (250 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol neutralizovaný s HC1 IN (100 ml) a extrahovaný CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Časť tejto frakcie (2 g) kryštalizovala z CH₃CN. Zrazenina bol odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,16 g l'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-karboxylovej kyseliny (zlúč. 14).

d) Zmes zlúčeniny (14) (0,04 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamín (0,04 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) bola miešaná do úplného rozpustenia. Bol pridaný N,N-dietyletánamín (0,05 mol). Potom bol po častiach pridávaný N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-l,3-propándiamín monohydrochlorid (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. N,N-dietyletánamín (0,06 mol) bol pridaný a potom bol pridávaný po častiach NH₄C1 (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc, naliata na H₂O a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 97,5 : 2,5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 9,5 g l,l-dimetyletyl-3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (60 %) (zlúč. 16).

e) Zmes zlúčeniny (16) (0,023 mol) v HCl/2-propanole (25 ml) a metanole (100 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút a potom ochladená. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 8 g 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu dihydrochloridu (94 %) (zlúč. 17). Zrazenina môže byť tiež konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ kyseliny.

f) Príprava zlúčeniny 61

Zmes zlúčeniny (17) (0,0135 mol) a NaHCO₃ (0,0271 mol) v TF (100 ml) a etanolu (50 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 minút. Bol pridaný metyl 2-propenoát (0,0149 mol). Zmes bola miešaná refluxovaná 3 hodiny a potom ochladená. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi H₂O a CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 95 : 5 až 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol opäť purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 99 : 1 až 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol refluxovaný v CH₃OH/dietyléteri 2 : 8 ( vyzrážanie). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dietyl-éterom a sušená vo vákuu pri 40 °C cez noc. Bolo získaných 2,27 g zlúčeniny 61.

g) N,N-dietyletánamín (0,0081 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,004 mol) v metanole (100 ml). Zmes bola ochladená na 0 °C. Oxirán bol prebublávaný cez zmes 45 minút. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃OH/CH₂C1₂ 1 : 4. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,25 g 6,11 -dihydro-1 '-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]-benzazepín-l 1,4-piperidín]-3-karboxamidu (18 %) (zlúč. 62).

h) Príprava zlúčeniny 63

Ν,Ν-Dietyletánamín (0,0113 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0054 mol) v metanole (100 ml). Po 5 minútach bol oxirán prebublávaný cez zmes pri 0 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol suspendovaný v t-butanole (200 ml). Boli pridané metyl-chlóracetát (0,007 mol) a N,N-dietyletánamin (0,0054 mol). Zmes bola miešaná a refluxovaná 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98 : 2 až 95 : 5). Dve frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Frakcia 1 kryštalizovala z CH₃OH/CH₃CN 1 : 3. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,46 g zlúčeniny 63.

i) N,N-Dietyletánamín (0,0271 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0129 mol) a etyl alfa-metylén-benzénacetátu (0,0120 mol) v DMF (100 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol extrahovaný CH₂C1₂/H₂O. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Zrazenina v organickej vrstve bola odfiltrovaná. Bolo získaných 2,6 g etyl 3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydro-alfa-fenylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-l -propanoát monohydrochloridu (zlúč. 64).

j) Príprava zlúčeniny 65

Zmes zlúčeniny 17 (0,0027 mol), l-(3-chlórpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (0,003 mol), Na₂CO₃ (0,0027 mol) a KI (niekoľko kryštálov) v CH₃CN (100 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 99 : 1 až 95 : 5). Dve frakcie boli spojené a ich rozpúšťadlá boli odparené. Požadovaná frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,18 g zlúčeniny 65.

k) Príprava zlúčeniny 66

Zmes izobutyl (2-chlóretyl)karbamoátu (0,008 mol), 5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu dihydrochloridu (0,004 mol), 4-metyl-2-pentanónu (50 ml), Na₂CO₃ (0,020 mol) a KI (katalytické množstvo) bola miešaná a refluxovaná (olejový kúpeľ: 130 °C) cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 60 °C). Bola pridaná voda. Bol pridaný CH₂C1₂/CH₃OH 90 :10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 1,5 g zlúčeniny 66 (85,4 %).

1) Príprava zlúčeniny 67

Zmes zlúčeniny 66 (0,00227 mol) a HCl/2-propanolu (3 ml) v 2-propanole (30 ml) bola miešaná pri 80 °C (olejový kúpeľ). Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 40 °C). Bol pridaný 2-propanol, potom odparený (2x). Bol pridaný etanol, potom odparený. Zvyšok bol miešaný vo vriacom etanole (50 ml), potom bol odfiltrovaný cez sklenenú fritu P4 a produkt bol sušený pod prúdom dusíka. Výťažok: 0,254 g (24,0 %). Filtrát bol miešaný 3 hodiny za chladenia v ľadovom kúpeli. Zrazenina bola odfiltrovaná cez sklenenú fritu P3 a sušená (vákuum, 60 °C, 3 hodiny). Výťažok: 0,304 g (28,7 %). Filtrát bol odparený. Zvyšok bol sušený (cez víkend pod prietokom N₂). Celkový výťažok : 70,4 % zlúčeniny 67.

m) Metylchlórformiát (0,0036 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny (17) (0,0032 mol) v CH₂C1₂ (100 ml). Zmes N,N-dietyletánamínu (0,0097 mol) v CH₂C1₂ (20 ml) bola pridávaná po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 99 : 1 až 98 : 2). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Výťažok: 0,68 g 3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4-piperidín]-ľ-karboxylátu (60 %) (zlúč. 79).

n) Zmes zlúčeniny (17) (0,005 mol), KOAc (2 g) a paraformaldehydu (0,5 g) v metanole (100 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (0,5 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (1 ml). Po vývine H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH,C1₂/CH₃OH 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Výťažok: 0,43 g 6,ll-dihydro-l-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu monohydrátu (28 %) (zlúč. 80).

Príklad B8

a) Roztok zlúčeniny (7) (1,63 mol) v CH₂C1₂ (7500 ml) bol ochladený na 0 °C pod prietokom N₂. Po častiach bol pridaný l-bróm-2,5-pyrolidíndion (1,63 mol) (29 g každá). Bola pridaná H₂O (3000 ml). Zmes bola miešaná cez noc. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0,98 : 2,90 : 10 a 100 : 0). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 189 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dibróm-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (27 %) (zlúč. 48). Monobrómový analóg (zlúč. 60; príklad B10 a) môže byť pripravený podobným postupom.

b) Zmes zlúčeniny (48) (0,02 mol), kyseliny octovej, paladnatej soli (0,15 g) a 1,3-propándiylbis[difenylfosfínu] (0,55 g) v TF (150 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C 16 hodín pod tlakom CO plynu (30 bar; 1 bar = 105 Pa) a NH3 plynu (10 atm; 1 atm=9,8.10⁴ Pa). Zmes bola ochladená, filtrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bol získaný 1,1-dimetyletyl 2,3-bis(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-bj[3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-l '-karboxylát (zlúč. 49).

Príklad B9

Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,039 mol) v CH₂C1₂ (210 ml). 1-Chlór-2,5-pyrolidíndión (0,078 mol) v malom množstve CH₂C1₂ bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H₂O a zmes bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0,99 : 1,98 : 2,96 : 4 a 94 : 6). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Niečo z východiskového materiálu (7,5 g; 0,02 mol) bolo rekuperované. Reakcia bola opäť uskutočnená. Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,02 mol) v CH₂C1₂ (210 ml). l-Chlór-2,5-pyTolidíndion (0,078 mol) v malom množstve CH₂C1₂ bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H₂O a zmes bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100 : 0,99 : 1, a 98,5 : 1,5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol spojený so zvyškom získaným z prvej reakcie, bolo získaných 14 g 1,1-dimetyletyl 3-chlór-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (93 %) (zlúč. 19).

Príklad B10

a) CH₂C1₂ (87 ml) bol pridaný do g 1,1-dimetyletyl 5,6-dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (zlúč. 7) v metanole (0,0582 mol). Bola pridaná voda (58 ml). Voda (578 ml) a Na₂CO₃ (0,0582 mol) boli pridané do oddelenej organickej vrstvy a zmes bola ochladená na 0 - 5 °C (roztok 1). Br, (0,0565 mol) bol pridaný do roztoku tetrabutylamóniumbromidu (0,0565 mol) a

CH₂C1₂ (29 ml). Táto zmes bola miešaná 25 minút pri 15 - 25 °C a pridaná do roztoku 1 počas 1 hodiny. Po miešaní 1 hodinu pri 20 °C bola pridaná voda (58 ml). Oddelená organická vrstva bola odparená. 3-Metyl-2-butanón (87 ml) a voda (29 ml) boli pridané do olejového zvyšku a táto zmes bola zahriata na 80 °C. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (29 ml) pri 80 °C. Organická vrstva bola azeotropicky delená do 116 °C. 3-Metyl-2-butanón (40,7 ml) bol oddestilovaný a produkt kryštalizoval počas 2 hodín pri 50 °C. Kryštalický produkt bol odfiltrovaný, premytý 3-metyl-2-butanónom a sušený (vákuum, 50 °C). Výťažok: 13,03 g 1,1-dimetyletyl 3-bróm-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidínj-1 ’-karboxylátu (51,8 %) (zlúč. 60).

b) Zmes zlúčeniny (60) (0,257 mol), DMF (515 ml), H₂O (26 ml) a CuCN (1,287 mol) bola zahrievaná do 132 °C, miešaná počas 17 hodín a potom ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola naliata do 2056 ml H₂O a miešaná 2 hodiny. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dvakrát vodou (149 ml) a sušená (vákuum, 100 °C). Výsledná zrazenina bola refluxovaná v 3-metyl-2-butanóne (772 ml) 30 minút, nasledovalo chladenie reakčnej zmesi na 50 °C a filtrovanie. NH₄OH (129 ml) bol pridaný do filtrátu pri 50 °C a miešaný počas 30 minút. Vrstva 3-metyl-2-butanónu bola oddelená a premytá NH₄OH (129 ml), ako bolo opísané. Tento postup bol opakovaný ešte 5-krát. 3-Metyl-2-butanónová vrstva bola opäť oddelená, azeotropicky destilovaná počas 30 minút a čiastočne odparená. Výsledná zmes kryštalizovala a zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 3-metyl-2-butanónom (7,7 ml) a sušená (vákuum, 50 °C). Výťažok: 52,4 g 1,1-dimetyletyl 3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidin]-l '-karboxylátu (53 %) (zlúč. 16).

Príklad Bil

a) Zmes medziproduktu (18) (0,152 mol) v trifluórmetán-sulfónovej kyseline (500 ml) bola miešaná pri 158 °C 90 hodín. Zmes bola ochladená, naliata na ľad a K₂CO₃ (800 g) a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené na 100 ml, zatiaľ čo teplota bola udržovaná pod 40 °C. Koncentrát bol purifikovaný okamžite chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃)95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 18,1 g l-metyl-spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-6(5H)-onu (42 %) (zlúč. 22). Časť tejto frakcie (1,5 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,92 g soli l-metylspiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepm-ll,4'-piperidín]-6(5H)-on (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : 3) (zlúč. 22a).

b) Zmes medziproduktu (24) (0,041 mol) v HBr 48 % roztoku (350 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 4 hodín. Zmes bola naliata na ľad a K₂CO₃ a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, za získania 10,4 g spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-6(5H)-onu (95 %) (zlúč. 23). Časť tejto frakcie (0,9 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 0,78 g soli spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-6(5H)-on (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : : 3) (zlúč. 23a).

c) Zmes zlúčeniny (23) (0,01 mol) v metanole (300 ml) bola miešaná v ľadovom kúpeli. NaBH₄ (0,02 mol) bol pridaný po častiach počas 15 minút. Zmes bola miešaná na ľadovom kúpeli počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené pri teplote pod 40 °C. Zvyšok bol odobratý v H₂O a zmes bola extrahovaná CH₂C1₂/CH3OH 90 : 10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-6-olu (75 %) (zlúč. 26).

d) Zmes zlúčeniny (26) (0,0075 mol) v metánsulfónovej kyseline (50 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 40 minút. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná NaOH 50 % roztokom a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidínu] (100 %) (zlúč. 27). Časť tejto frakcie (0,3 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ (1 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,26 g soli spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín] (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) (zlúč. 27a).

Príklad B12

Zmes zlúčeniny (24) (0,0128 mol) v H₂SO₄ (5 ml) a metanolu (100 ml) bola miešaná a refluxovaná cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do H₂O. Zmes bola alkalizovaná roztokom NaOH a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,4 g 5,6-dihydro-2,3-bis(metoxymetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidínu] (100%) (zlúč. 31).

Príklad B13

a) Zmes 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l-[llH],4'-piperidín]-ľ-acetonitrilu (zlúč. 76) (0,055 mol) v NH₃/CH₃OH (500 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom pri teplote miestnosti. Po vývine H2 (2 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Bolo získaných 20,9 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1-[1 lH],4'-piperidín]-ľ-etánamín-2-propanolátu (2 : 1), trihydrochlorid, seskvihydrátu; 1.1. 245,9 °C (zlúč. 77).

b) Zmes 2-chlórpyrimidinu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro-[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l 'etánamínu (0,01 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,94 g 5,6-dihydro-N-2-pyrimidinyl-spiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l '-etánamínu trihydrochlorid, monohydrát, 2-propanolátu (1 : 1) (16,7 %) (zlúč. 78).

c) 3-Chlór-6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazin (0,01 mol) a 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11-[1 lH],4'-piperidín]-l '-etánamínu (0,01 mol) boli miešané pri 140 °C 2 hodiny. Zmes bola ochladená a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃)95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : : 4) v 2-propanole a sušený. Bolo získaných 2,22 g 2-[[2-(5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1-[llH],4'-piperidín]-ľ-yl)etyl]amino]-4(lH)-pyrimidinónu trihydrochlorid, 2-propanolát (1 : 1), seskvihydrátu (36,6 %) (zlúč. 68).

Nasledujúce tabuľky uvádzajú zoznam zlúčenín vzorca (I), pripravených podľa jedného z uvedených príkladov (pr. č.)

Tabuľka 2

Zl. č.	Pr. č.	R1	R2	L	Soľ teplota topenia
1	B3	H	H	ch3	(1); 1.1. 182,8 °C
3	B4a	H	H	ch2ch2ch2ch3	1.1. 268,5°C
4	B2a	H	H	C(=O)OCH2CH3
5	B2b	CH,OH	H	C(=O)OCH2CH3
6	BI	H	H	H
6a	BI	H	H	H	(2); 1.1. 278,5 °C
7	B5	H	H	C(=O)OC(CH3)3
9	B2b	ch2oh	H	C(=O)OC(CH3)3
10	B2b	CH,OH	CH2OH	C(=O)OC(CH3)3
12	B7a	C(=O)H	H	C(=O)OC(CH3)3
13	B7b	C(=O)OCH3	H	C(=O)OC(CH3)3
14	B7c	C(=O)0H	H	C(=O)OC(CH3)3
15	B7e	C(=O)OCH3	H	H
15a	B7e	C(=O)OCH3	H	H	(3);-
18	B2c/B7e	ch2oh	H	H
18a	B2c	ch2oh	H	H	(4);-
19	B9	C1	H	C(=O)OC(CH3)3
20	B7e	C1	H	H	(3);-
24	B7e	ch2oh	CH2OH	H
31	B12	ch2och3	ch2och3	H
35	BI	CH2NHC(=O)CH3	H	H
39	BI	CH2NHC(=O)NH2	H	H

Zl. č.	Pr. č.	R'	R2	L	Soľ teplota topenia
43	BI	CH2NHSO2CH3	H	H	-
48	B8a	Br	Br	C(=O)OC(CH3)3	-
49	B8b	C(=O)NH2	C(=O)NH2	C(=O)OC(CH3)3	-
51	B7e	ch2och3	ch2oh	H	-
52	B7e	ch2oh	ch2och3	H	-
53	B7e	C(=O)NH2	C(=O)NH2	H	(2);-

(1) cyklohexylsulfamát (1 : 2); (2) kyselina chlorovodíková (1 : 2); (3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (4) (E)-2-buténdioát (2 : 1)

Tabuľka 3

Zl. č.	Pr. č.	R1	-A-B-	Soľ teplota topenia
8	BI	H	-CH=CF-CH=CH-	(5);-
11	BI	H	-CH=CH-CH=CCH3-
21	BI	H	-CH=C(OH)-CH=CH-
29	BI	H	-C(OH)=CH-CH=CH-
30	BI	H	-CH=CH-C(OH>CH-
32	BI	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-
32a	BI	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	(6);-
34	BI	H	-CH=C(OH)-C(OH)=CH-
46	B7e	CH2OH	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-
50	B7e	C1	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-
54	B2c	H	-CH=CH-S-
55	BI	H	-CH=CH-N(CH3)-
57	B2c	H	-S-CH=CH-
58	B12	-CH2-O-CH3	-CH=CH-CH=CH-

(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (5) kyselina chlorovodíková (1 : 1); (6) (E)-2-buténdioát (2 : 3).

Tabuľka 4

Zl. č.	Pr. č.	n	z	R1	L	Soľ teplota topenia
2	BI	2	-(CH2)2-	H	H	(5); 238,6 °C
22	Bila	1	-C(=O)CH2-	H	ch3	-
22a	Bila	1	-C(=O)CH2-	H	ch3	(0;-
23	Bllb	1	C(=O)CH2-	H	H	-
23a	Bllb	1	-C(=O)CH2-	H	H	(6);-
25	BI	1	-CH2-	H	H	-
25a	BI	1	-ch2-	H	H	(3);-
26	Bllc	1	-choh-ch2-	H	H	-

Zl. č.	Pr. č.	n	z	R1	L	Soľ teplota topenia
27	Blld	1	-CH=CH-	H	H	-
27a	Blld	1	-CH=CH-	H	II	(3),-
28	BI	1	-(CH2)3-	H	H	-
33	BI	1	-o-ch2-	H	H	-
33a	BI	1	-o-ch2-	H	H	(3);-
36	B5	1	-(CH2)3-	H	C(=O)OC(CH3)3	-
37	B2b	1	-(CH2)3-	CH2OH	C(=O)OC(CH3)3	-
38	B7e	1	-(CH2)3-	CH2OH	H	-
42	BI	1	-(CH2)4-	H	H	-
59	B3	2	-(CH2)2-	H	CH3	119,2 °C
60	BlOa	1	-<CH2)2-	Br	-C(=O)OC(CH3)3	-

(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (5) kyselina chlorovodíková (1 : 1); (6) (E)-2-buténdioát (2 : 3)

Tabuľka 5

Zl.	Pr.	L	Soľ/teplota topenia
61	B7f	-(CH2)2-C(=O)OCH3	(7)
62	B7g	-(CH2)2-OH	-
63	B7h	-CHz-C(=O)OCH3
64	B7i		(5)
		u
65	B7j	OT H	(7)
66	B7k	-(CH2)2-NH-C(=O)OC(CH3)3	-
67	B71	-(CH2)2-NH2	(8)
16	B7d/B10b	-C(=O)OC(CH3)3	-
17	B7e	H	(2)44. 275.6°C
41	BI	H	-
79	B7m	-C(=O)OCH3	-
80	B7n	-ch3	(7); -

(2) kyselina chlorovodíková (1 : 2); (S) chlorovodíková kyselina (1 : 1); (7) monohydrát; (8) kyselina chlorovodíková (1 : 3) monohydrát

Tabuľka 6

Zl. č.	Pr. v c.	L	Soľ/teplota topenia
69	B4d	cŕr	(9); i.i. 260.4°C:
		0
	B4d
70		í.-b. 189.0°C
71	B4b	F-^ y-O-tCHaV-	(l);£.é 180°C;
72	B6a	ČT	(10); U. 120.2°C;
73	Bôb		(11); ^.211.1°C
74	B4c		(12)* é.é, 255.4°C
75	B4d	T	(2); U. 230°C
76	B4e	0 -ch2-cn	i.t 152.6°C
77	B13a	-(CH2)2-NH2	(13); U 245.9°C
		H
78	B13b	f Y	(14);é<216.1°C
		H H
68	B13c	rrN^	(15); U. 261.3°C
		T o

(1) cyklohexylsulfamát (1 : 2); (2) chlorovodíková kyselina (1 : 2); (9) chlorovodíková kyselina (1:3) hydrát (2 : l)etanolát (2 : 1); (10) cyklohexylsulfamát (1 : 2) hydrát (1 : 2); (11) cyklohexylsulfamát (1 : 1); (12) kyselina j odo vodíková (1 : 1); (13) kyselina jodovodíková (1 : 3) hydrát (2 : 3) 2-propanolát (2 : 1); (14) kyseli na chlorovodíková (1 : 3) hydrát (1 : 1) 2-propanolát (1:1; (15) kyselina chlorovodíková (1 : 3) hydrát (2 : 3) 2-propanolát (1 : 1)

Tabuľka 7

Zl.	Pr.	Z	R1	-A-B-	L	Soľ
40	B5	-(CH2)2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)OC(CH3)3	-
44	B9	-(CH2)2-	C1	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)OC(CH3)3-	-
44a	B7e	-(CH2)2-	C1	CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)OC(CH3)3	(3);-
45	B2b	-(CH2)2	CH2OH	CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)OC(CH3)3
47	BI	-ch2-	H	CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	H	-
47a	BI	-ch2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	H	(3);-
56	B2c	-CH=CH-	H	CH=CH-S-	H	-
56a	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H	(3)

(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1)

C. Farmakologické príklady

Hodnoty ED₅₀ (mg/kg) testu „Ochrana potkanov pred úmrtnosťou indukovanou zlúčeninou 48/80“ pre zlúčeniny vzorca (I) sú uvedené v tabuľke.

Zlúčenina č.	EDjo (mg/kg)	Zlúčenina č.	EDjo (mg/kg)
1	2,5	56a	2,5
3	2,5	58	2,5
17	0,04	62	0,63
18a	0,08	64	0,31
20	0,31	79	0,04
53	0,31	80	0,6

D. Príklady zloženia prostriedkov

Nasledujúce formulácie príkladne dokladajú farmaceutické prostriedky vhodné na systémové alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom v súlade s predloženým vynálezom.

„Účinná zložka“ (Al), ako sa používa v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny vzorca (I), proliečivá, adičnej soli, N-oxidu, kvartémeho amínu alebo ich stereochemicky izomémej formy.

Príklad Dl: Orálne kvapky

500 g A.I. je rozpustených v 0,5 litra 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 - 80 °C. Po ochladení na 31 - 40 °C bolo pridaných 35 litrov polyetylénglykolu a zmes bola dobre premiešaná. Potom bol pridaný roztok 1750 g sacharínu sodného v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania bolo pridaných 2,5 litra kakaovej príchuti a polytylénglykolu q.s. do objemu 50 litrov, za poskytnutia roztoku orálnych kvapiek obsahujúceho 10 mg/ml AI. Získaný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.

Príklad D2: Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu je rozpustených v 4 litroch vriacej puiifikovanej vody. V 3 litroch tohto roztoku je rozpustených prvých 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g A.I. Tento roztok je spojený sa zostávajúcou časťou predchádzajúceho roztoku a je pridaných 12 litrov 1,2,3-propántriolu a 3 litre 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného je rozpustených v 0,5 litra vody a sú pridané 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento druhý roztok je spojený s predchádzajúcim, je pridaná voda q.s. do objemu 20 litrov za získania orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg A.I. na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.

Príklad D3: Kapsuly g A.L, 6 g laurylsufátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého je dohromady intenzívne miešané. Získaná zmes je postupne plnená do 1000 vhodných tvrdých želatínových kapsúl, každá obsahuje 20 mg A.I.

Príklad D4: Filmom poťahovane tablety

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g A.L, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon-K 90®) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je presiata, sušená a opäť presiata. Potom sa pridá 100 g mokrokryštalickej celulózy (Avicel®) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterox®). To všetko je dobre premiešané a zlisované do tabliet, za získania 10 000 tabliet, kde každá z nich obsahuje 10 mg účinnej zložky (A.I.).

Poťah

Do roztoku 10 g metylcelulózy (Metocel 60 HG®) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Etocel 22 cps ® ) v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztopí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá do roztoku predchádzajúceho a potom sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie (Opaspray K-l-2109®) a to všetko sa homogenizuje. Jadrá tabliet sú potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie tabliet.

Claims (22)

1. Spirozlúčenina vzorca (I) (I) jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde

R¹ je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, Ci^alkyloxykarbonyl, Ci^alkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo Ci_6alkyloxykarbonylskupinou, alebo C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|_6alkyloxyskupinou, C].6alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O)-, C1.₆alkylC(=O)N(R⁵)-, C,.₆alkylS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R^J a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo C].₄alkyl;

R⁵ je vodík alebo hydroxy;

R² je vodík, C).₆alkyl, hydroxyC|.₆alkyl, C^alkyloxyC^alkyl, skupina N(R³R⁴)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvoj väzbový radikál vzorca

-Y-CH = CH- (a-1);

-CH = CH-Y- (a-2) alebo

-CH = CH-CH = CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z Ci^alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C|.₆alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo Ci.₆alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi.₆alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC|.₆alkylu;

každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR⁷-;

pričom R⁷ je vodík, C|.₆alkyl alebo C].₆alkylkarbonyl; Zje dvojväzbový radikál vzorca

-(CH₂)_P-CH = CH-CH₂CHOH(b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) alebo (b-6), (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde

-CH₂-O-CH₂-C(=O)-CH₂-C(=NOH)s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH₂-časť; kde p je 1, 2, 3 alebo 4;

L je vodík; C^alkyl; C₂.₆alkenyl; C^alkylkarbonyl; C|.₆alkyloxykarbonyl; C].₆alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C^alkyloxyskupiny, C|.₆alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny R⁸HN-, kde R⁸ je vodík, C₁.₆alkyl, C|.₅alkyloxykarbonyl. C].₆alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca -Alk-Y-Het¹ -Alk-NH-CO-Het² -Alk-Het³

Alk označuje C_Malkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma Q^alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC|.4alkylom, hydroxykarbonylom, C].4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C|_4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci_4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný C|.4alkylom, C!.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C|.4alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca kde

A-Z označuje S-CH = CH, S-CH₂-CH₂, S-CII₂-CH₂-CH₂, CH = CH-CH = CH alebo CH₂-CH₂-CH₂-CH₂; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, Ci.₄alkylskupiny, polyhalogénC₁.₄alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, C|.₄alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-Ci.₄alkyloxyskupiny;

s tou podmienkou, že keď

L je vodík alebo benzyl,

Zje dvojväzbový radikál vzorca (b-1), kde p je 1 alebo 2, alebo (b-2),

R¹ je vodík, C|.₆alkyl, halogén, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C|__salkyloxykarbonylskupinou, alebo C|.„alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo C₁.₆alkyloxykarbonylskupinou,

R² je vodík, C|.₆alkyl, hydroxvC|.„alkyl, aryl alebo halogén; a

R⁶ je Cj^alkyl, halogén, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C|.₍,alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.₆alkyl, formyl, karboxyl alebo hydroxykarbonylC₍.₆alkyl;

potom n znamená 2.

2. Spirozlúčenina podľa nároku 1, kde L je vodík, C|.6alkyl, C|.„alkylkarbonyl, Ci.₆alkyoxykarbonyl alebo C! „alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.₆alkyloxyskupinou alebo C|.₆alkyloxykarbonylskupinou.

3. Spirozlúčenina podľa nároku 1, kde L je C|.₆alkyl substituovaný arylskupinou alebo C^alkyloxykarbonyl.

4. Spirozlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde -A-B-je dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH-CH=CH- (a-3) alebo -CH=CH-Y- (a-2).

5. Spirozlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Zje -(CH₂)p- (b-1), -CH=CH- (b-2), alebo -CH₂-O-(b-4).

6. Spirozlúčenina podľa nárokov 1, 2, 4 alebo 5, kde L je vodík, C|.₆alkyl, hydroxyC!.₆alkyl, karboxyC|._salkyl, Ci_₆alkyloxykarbonyl alebo C|.₆alkyloxykarbonylC, „alkyl.

7. Spirozlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ je hydroxyC].₆alkyl, formyl, C_l.₆alkyloxykarbonyl, C_b6alkyloxy-Ci.₆alkyl, N(R³R⁴)C(=O), halogén alebo vodík.

8. Spirozlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-píperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid;

1 '-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-11 - [ 11H], 4 ’-piperidín];

6.11- dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4’-piperidín] cyklohexylsulfamát (1 : 2);

6.11- dihydrospiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3-metanoľ| (E)-2-buténdioát (2 : 1); 3-chlór-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll,4-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : 1);

6,1 l-dihydro-3-(metoxymetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4-piperidm] (E)-2-buténdioát (1 : : 1);

6.11- dihydro-l '-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l l,4'-piperidín]-3-karboxamid;

6,11-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepín-l 1,4 ’-piperidín]-3-karboxamid monohydrát; etyl 3-(aminokarbonyl)-6,l l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-l -propanoát monohydrochlorid;

3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylát; spiro[ 10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepín-10,4 '-piperidín];

6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát;

ich N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma.

9. Spirozlúčenina vzorca (I) (1), jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amin alebo stereochemicky izomérna forma, kde

R¹ je vodík, Ci_6alkyl, halogén, formyl, karboxyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C^alkyloxykarbonylskupinou, alebo C!.6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.₆alkyloxyskupinou, C|.₆alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O)-, Ci_6alkylC(=O)N(R³)-, C1.₆alkylS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo Ci.₄alkyl;

R⁵ je vodík alebo hydroxy;

R² je vodík, Cj^alkyl, hydroxyC₁.₆alkyl, C].₆alkyloxyC₁.₆alkyl, skupina N(R³R⁴)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca

-Y-CH = CH- (a-1);

-CH=CH-Y- (a-2) alebo

-CH = CH-CH=CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z Ci.₆alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci_₆alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C|.₆alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi_₆alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC^alkvIu;

každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR⁷-;

pričom R⁷ je vodík, C[.₆alkyl alebo C|._ňalkylkarbonyl; Zje dvojväzbový radikál vzorca

-(CH₂)_p- -CH = CH-CH₂CHOH- -CH₂-O-CH₂-C(=O)-CH₂-C(=NOH)- (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) alebo (b-6),

s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH₂-časť;

kde p je 1, 2, 3 alebo 4;

L je vodík; Ci_₆alkyl; C₂.6alkenyl; Ci_₆alkylkarbonyl; Ci_₆alkyloxykarbonyl; Ci.₆alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C|. _₆alkyloxyskupiny, C₁.₆alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny

R⁸HN- , kde R⁸ je vodík, Ci.₆alkyl, C₁.₆alkyloxykarbonyl, Ci_₆alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca

-Alk-Y-Heť -Alk-NH-CO-Het²

-Alk-Heť (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde

Alk označuje C₁.₄alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C|_4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC].4alkylom, hydroxykarbonylom, C|.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C].4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo C].4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný C|.4alkylom, C|.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný CMalkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca kde

A-Z označuje S-CH = CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH = CH-CH = CH alebo CH₂-CH₂-CH₂-CH₂; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, C|.₄alkylskupiny, polyhalogénC|_₄alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, Ci^alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-C|.₄alkyloxyskupiny;

na použitie ako liečiva.

10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo spirozlúčeniny, opísanej v niektorom z nárokov 1 až 9.

11. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom spirozlúčeniny opísanej v niektorom z nárokov 1 až 9.

12. Spirozlúčenina vzorca (Il-a) jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izoméma forma, kde P je chrániaca skupina, a n, -A-B-, Z, R¹ a R² sú definované ako v nároku 1 okrem 6,ll-dihydro-l-(fenyl-metyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]benzazcpín-l l,4'-piperidínu] a jeho farmaceutický vhodných solí.

13. Spirozlúčenina podľa nároku 12, kde P je benzyl.

14. Spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa

a) z medziproduktu vzorca (II) odstráni chrániaca skupina a potom sa prípadne derivatizuje buď piperidínová časť, alebo imidazolová časť, alebo ak piperidínová tak imidazolová časť kde -A-B-, Z, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;

b) derivatizuje sa medziprodukt vzorca (II) v imidazolovej časti, čím sa vytvorí medziprodukt vzorca (Il-a), a potom sa kde -A-B-, Z, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;

c) cyklizuje sa medziprodukt vzorca (III) v prítomnosti vhodnej kyseliny, čím sa získa zlúčenina vzorca (I-a) kde -A-B-, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1;

a, pokiaľ je to potrebné, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) a (I-a) navzájom známymi postupmi transformácie, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, konvertuje sa zlúčenina vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním s bázou, alebo sa naopak konvertuje forma adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo forma adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, pokiaľ je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy.

15. Spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa

a) cyklizuje zlúčenina vzorca (XI) vhodnou kyselinou, čím sa získa zlúčenina vzorca (ΙΙ-k) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-1) kde -A-B-, R¹, R², n a P sú definované ako v nároku 13, a Zj je dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P-, kde p je 1, 2, 3 alebo 4,

b) tricyklická časť vzorca (XIV) sa nechá reagovať s reakčným činidlom vzorca (XV) pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (II-1) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-2) kde -A-B-, R¹, R², n a P sú definované v nároku 13, W₅ je vhodná odstupujúca skupina, ako halogén, a Z₂ je dvojväzbový radikál vzorca -(CH₂)_P- alebo -CH₂-O-, pričom p je 1, 2, 3 alebo 4.

16. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde

R¹ je hydroxymetyl, R² je vodík a L je vodík;

R¹ je hydroxymetyl, R² je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (2 : 1);

R¹ je chlór, R² je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1:1) alebo

R¹ je hydroxymetyl, R² je hydroxymetyl a L je vodík.

17. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CF-CH = CH- vo forme hydrochloridu (1 : 1);

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CCH₃-;

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-S- alebo

R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -S-CH = CH-.

18. Spirozlúčenina všeobecného vzorca 'SíÄ-R' kde n je 1, Zje skupina vzorca -CH₂-, R¹ je vodík a L je vodík;

n je 1, Zje skupina vzorca-CH₂-, R¹ je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1);

n je 1, Z je skupina vzorca -CH = CH-, R¹ je vodík a L je vodík alebo n je 1, Z je skupina vzorca -CH = CH-, R¹ je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).

19. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde

Zje skupina vzorca -CH = CH-, R¹ je vodík, -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-S- a L je vodík alebo

Z je skupina vzorca -CH = CH-, R¹ je vodík, -A-B- je skupina vzorca -CH = CH-S- a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).

20. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde n je 1, Z je skupina vzorca -CH₂-, R¹ je vodík a -A-B- je skupina vzorca -CH=CH-CH = CH-;

n je 1, Z je skupina vzorca -(CH₂)₂-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CH-;

n je 1, Z je skupina vzorca -(CH₂)₂-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CF-CH = CH-;

n je 1, Zje skupina vzorca -(CH₂)₂-, R¹ je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CCH₃- alebo n je 1, Z je skupina vzorca -(CH₂)₂-, R¹ je hydroxymetyl a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH=CH-.

21. Použitie spirozlúčeniny podľa nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami.

22. Spirozlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid.