PL170376B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL170376B1 PL170376B1 PL92301819A PL30181992A PL170376B1 PL 170376 B1 PL170376 B1 PL 170376B1 PL 92301819 A PL92301819 A PL 92301819A PL 30181992 A PL30181992 A PL 30181992A PL 170376 B1 PL170376 B1 PL 170376B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- formula
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Paper (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania now ych pochodnych limdazo [1, 2-a](pirolo v tieno lub furano)- [3, 2-djazepiny o wzorze w którym kazda linia kropkow ana oznacza ew entualne w iazanie, R 1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, C 1 -4alkii,hydroksyC 1 -4alkil, formyl lub hydroksykarbonyl, R 3 oznacza atom wodoru C1-4alkil, hydroksyC1 4alkil, fenyl lub atom chlorowca, L oznacza C 1 -6 alkil, C 1 - 6alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obeimujacej hydroksyl C m alko ksyl, grupe CM alkoksykarbonyloam inowa, grupe C 1-4alkilokarbonylowa, g ru p e C 1 -4alkilo am in o k arb o n y lo am in o w a, grupe C 1 -4 alkiloaminotio- karbonyloaminowa aryl lub aryloalkoksyl, lub oznacza C 3-6alkenyl, C 3 -6al- kenyl podstawiony arylem, przy czym kazdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C M alkilem lub C 1 - 4 4alkoksylem albo L oznacza rodnik o wzorze -A lk-Y -H et1 (a-l), -Alk-N H-CO -H et2 (a-2) lub -Alk-Het3 (a-3), w których to w zorach Alk oznacza C 1 - 4 alkanodiyl, Y oznacza O, S lub NH, kazdy H et1, Het2 1 Het3 oznaczafuranyl, tienyl, pirolil, oksazohl, tiazohl lub im idazolil, kazdy ew entualnie podstaw iony jednym lub dwoma podstawnikami C 1 -4alkilowymi, pirydynyl, pirym idynyl, pirazynyl lub piry dazyryl, kazdy podstawiony C 1 -4 alkilem , C1-4alkoksylem grupa aminowa grupa hydroksylowa lub atom em chlorowca, im idazo[4, 5-c]pirydynyl-2, a Het ew entualnie oznacza takze 4 ,5-dihydro-5-keto-1 H-tetrazohl podstawio- ny C 1 -4alkilem, 2-keto-3-oksazohdynyl, 2 V dihydro-2-keto-1 H— benzimida- zihl-1 lub rodnik o wzorze w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub C 1-4alkil, a A-Z oznacza S CH=CH-, -S-CH 2 -CH 2-r -S-C H 2-CH 2-CH 2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 , X oznacza O S lub N R5, a R 5 oznacza atom wodoru lub C 1 - 6 alkil, i ich farm aceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych 1 izo- m erycznych postaci stereochem icznych znam ienny tym , ze alkohol o wzo- rze (II) lub keton o wzorze (III) w których to w zorach R 1 , R 2 R 3 i L maja wyzej podane znaczenie cyklizuje sie w obecnosci kwasu I ewentualnie otrzymane zwiazki o w zorze (I) przeksztalca sie w terapeu- tycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnych przez traktowanie kwasem lub zasada, albo przeciwnie, przeksztalca sie sól w wolna zasade lub kwas odpowiednio zasada lub kwasem i/lub sporzadza sie ich izomeryczne postacie stereochemiczne ( 2 2 ) D a ta z g lo s z e n ia : 09.06.1992 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)-[3, 2-d]azepiny
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzolub pirydo)cykloheptaheterocykliczne. przydatne jako antagoniści PAF, środki przeciwhistaminowe i/lub przeciwzapalne.
W J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano pewne 1-nietylo-4-piperydynylideno-9 podstawione pochodne pirolo[2,1-b][3]benzazepiny o właściwościach neuroleptycznych.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku różnią się strukturalnie od cytowanych znanych związków tym, ze środkowy pierścień 7-członowy niezmiennie zawiera atom azotu sprzężonego pierścienia imidazolu 1 ich korzystnym działaniem przeciwalergicznym.
170 376
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)-[3,2-d]azepin o wzorze
w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R? oznacza atom wodoru, CrCU-alkil, atom chlorowca, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, hydroksy-Ci-C4-alkil, formyl, hydroksykarbonyl lub Ci-C4-hydroksykarbonylo-C1-C4-alkil; R oznacza atom wodoru. Ci-Ci-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Cl-C4-alkoksykarbonylem. Ci-Ci-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Ci-alkoksykarbonylem, hydroksy-Ci-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, hydroksy-Ci-CU-alkil, fenyl lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil, Ci-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-C^-alkoksyl, hydroksykarbonyk Ci-C4alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonylo-Ci-C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-Ci-C4-alkoksyl, grupę Cl-C4-alkoksykarbonyloammową. grupę Ci-C4-alkiloaminokarbonylową, grupę Ci-C4-alkilo-aminokarbonyloaminową, grupę Cl-C4-alkiloamlnotiokarbonyloaminową. grupę arylową, grupę aryloksylowąi grupę arylokarbonylową; Ci-C6-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylowąjak i aryloksylową; C3-C6-alkenyl; Ck-Ce-alkcnyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, grupą hydroksylową, Ci-C,;-alkilem, Ci-C4-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenyl podstawiony Ci-C^^-dl^(kksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Heti (a-i), -Alk-HN-CO-Het2 (a-2) lub -Alk-Het‘3 (a-3); w których to wzorach Alk oznacza Ci-C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Heti Het2, i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazohk każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C4-alkilowymi, pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-Cl-C4-alkilem. hydroksykarbonylem. Ci-C4-alkoksylkarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Ck-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, Ci-C4-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-cJpirydynyl-2, a Het3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-iH-tetrazolil podstawiony Ci-Cj-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-IH-benzimidazobl-I lub rodnik o wzorze
II (b-1) (fc- 2 )
170 376 w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CH))-C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-. X oznacza O, S lub NR5, a R5 oznacza atom wodoru, Ci-Có-alkil lub Ct-C4-alkilokarbonyl; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i izomerycznych postaci stereochemicznych.
Stosowane w powyzszych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, Ci-C4-alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 4 atomów węgla, taki jak np. metyl. etyl. propyl. 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl 1 1,1-dwumetyloetyl; Ci-Có-alkil oznacza zdefiniowane wyżej rodniki Ci-C4-alkilowe 1 ich wyzsze homologi o 5 do 6 atomach węgla, takie jak np. pentyl i heksyl, C 3-C6-alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające jedno podwójne wiązanie 1 o ) do 6 atomach węgla, takie jak np. propenyl-2, butenyl-2, butenyl-), 2-metylopropenyl-2, pentenyl-2, pentenyl-), ),)-dwumetylopropenyl-2, heksenyl i podobne; Ci-C4-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, etanodiyl-1,1, etanodiyl-1,2, propanodiyl-1,), butanodiyl-1,4 1 podobne.
Stosowane tu poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I-. Związki o wzorze (I- o właściwościach zasadowych można przekształcać w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, traktując związek w postaci wolnej zasady w znany sposób odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu. Przykładowymi odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy 1 podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy 1 podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,)-dwuhydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2,), kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosuifonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, 1 podobne kwasy.
Związki o wzorze (I- o właściwościach kwasowych można przekształcać w podobny sposób w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z zasadami. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są, np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np., amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), np hydraty, alkoholany i podobne.
Stosowane tu wyżej określenie postacie stereochemicznie izomeryczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych 1 konformacyjnych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I-, zarówno w postaci czystej jak 1 w mieszaninie są objęte zakresem mniejszego wynalazku
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach tautomerycznych, 1 wszystkie takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres wynalazku.
Interesujące są te związki o wzorze (I-, w którym R. oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru, Ci-C 4-alkil, hydroksy-Ci-C4-alkil, formy 1 lub hydroksykarbonyl; R) oznacza atom wodoru, C.-C4-alkil, hydroksy-C.-CU-alkil, fenyl lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, C.-Có-alkil, Ci-Có-alkil podstawiony grupą hydroksylową, Ci-Cb-alkoksylem, grupą C1-C4alkoksykarbonyloaminową, grupą Ci-C4-aikiloaminokarbonylową, grupą C.-CU-alkiloammokarbonyloaminową, grupą Ci-C4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupą arylową lub grupą aryloksylową; C 3-C6-alkenyl; C 3-C6-alkenyl podstawiony arylem, w których to grupach każdy
170 376 aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, Ci-C4-alkilem,Ci-C4-alkoksyłem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het1 (a-i), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) lub -Alk-Het3 (a-3)w których to wzorach Alk oznacza Ci-C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub ΝΉ; Heti Het2 i Het oznaczają każdy furanyl, tienyl, pirolil, oksazoiii, tiazolil lub lmidazohl, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazohl ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, Ci-C4-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Her może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-1 H-tetrazohl, podstawiony Ci-C4-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze
(b-1) ( b-2) w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-1 ub -CH2-CH2-CH2-CH2-; X oznacza O, S lub grupę NR5, w której R' oznacza atom wodoru lub Ci-Ch-alkil
Inną grupą interesujących związków o wzorze (I) są te związki, w których L oznacza Ci-C4-alkil lub Ci-CU-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Ci-alkoksykarbonylem
Dalsza interesująca grupa związków o wzorze (I) obejmuje te związki o wzorze (I), w którym Ri, r2 i Rt oznaczają atomy wodoru
Jeszcze mną grupą interesujących związków o wzorze (I) są związki o wzorze
7 3 w którym R , R2, R , X i L mają wyżej podane znaczenie dla wzoru (I).
Korzystne są te związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, formyl, hydroksy-Ci-C4-alkil lub hydroksykarbonyl; r2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; Rt oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a L oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, propenyl, hydroksy-Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkilloniunokarbonv1oamino-Ci-C.4-alkil. fenylo-Ci-Ca-alkil, cyjanofenylo-Ci-CU-alkil, metoksyfenylo-Ci-C4-alkil. hydroksyfenylo-Ci-C4-alkil. aminokarbonylofenylo-Ci-C4-alkil, hydroksykarbonylo-CC-C4-alkil, Ci^-alkoksykarbonylo-Ci-CG
170 376 alkil, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het (a-i), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) lub -Alk-Het’ (a-3); w których to wzorach Heti Het2 i Het’ oznaczają każdy tienyl, furanyl, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Ch-alkilem, pirymidynyl; liydioksypiryinidynyl lub pirydynyl; a Het’ może także oznaczać 2-keto-3-oksazolidynyl, 4,5-dihydro-5-keto-1Htetrazolil podstawiony Ci-C4-alkilem lub rodnik o wzorze
Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których R oznacza atom wodoru, metyl lub hydroksykarbonyl; r2 oznacza atom wodoru; κ’ oznacza atom wodom lub metyl, a L oznacza atom wodoru, Ci-C 4-alkil. propenyl, hydroksy-Ci-C4-alkil, metyloaminokarbonyloamino-Ci-C 4-alkil, hydiOksykarbonylo-Ci^-alkil, Ci-C4-alkoksykarbonylo-Ci-C4alkil, cyjanofenylo-Ci-C4-alkil lub L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-Het (a-1), lub -Alk-Het3 (a-3), w którym Y oznacza S lub NH a Het oznacza imidazolil podstawiony metylem; Het’ oznacza 2-keto-3-oksazolidynyl; 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazolil podstawiony etylem; pirydynyl; tienyl; furanyl lub rodnik o wzorze
CH
-N
O (b-2)
A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-/CH2/2, -S-/CH2/3 - lub /CH2/4
Jeszcze korzystniejszymi związkami są te korzystniejsze związki, w których L oznacza Ci-C4-alkil, propenyl lub Ci-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Ck-alkoksykarbonyl.
Najkorzystniejszymi związkami są:
6,I0-dihydro-7-metylo-I0-/I-metylopiperydynylideno-4/-5H,7H-imidazo[1,2-a]pirolo [3,2-d]azepina /związek 2/,
5,6-dihydro-10-/1-metyiopiperydynyiIdeno-4/-10H-lmldazo-[1,2-a]tieno[3,2-d]azeplna /związek 6/, ich stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Sposób według wynalazku polega na tym, ze alkohol o wzorze /II/ lub keton o wzorze /III/, w których to wzorach linia kropkowana, Ri R2, R3 i L mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się w obecności kwasu i ewentualnie otrzymane związki o wzorze I przekształca się w terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnych przez traktowanie kwasem lub zasadą lub przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, działając kwasem lub zasadą i/lub sporządza się ich postacie izomeryczne stereochemicznie.
Sposób według wynalazku polega na tym, ze w przypadku wytwarzania 6,I0-dihydro-7-metylo-łO-( I-metylo-piperydylideno-4)-5H,7H-i:mii^ia^o[ i ,2-a]pirolo[3,2-d]azepiny, cyklizuje się (1 -metylopiperydynylo-4)[ 1 -[2-( i -metylo-1 H-pirolilo^etylo]-! H-imidazolilo^metanon; a w przypadku wytwarzania 5,6-dihydro-I0-( I-metylopiperydynylidenoMFIOH-imidazo [i,2-a]tieno[3,2-d]azepiny, cyklizuje się (i-metylopiperydynylo-4)[I-[2-(2-tienylo)etylo]-IHimidazohlo-2]metanon.
170 376
R
L-b
(II) R
L—Is
R
R
L-N
R (I) (III)
Tę reakcję coklizacji dogodnie prowadzi się, traktując związek pośredni o wzorze /II/ luW /III/ odpowiednim kwasem, otrzYmując w ten sposóW reaktYwnY związek pośredni, który cYklizuje do związku o wzorze /I/. Odpowiednimi kwasami są, np. mocne kwaso, zwłaszcza układo superkwaśne, np. kwas mbtanusulfunuwγ, kwas trójfluurumbtanusulfunuwγ, kwas tróJfluuruuctuwγ, kwas mbtanusulfunuwγ/trójfluurbk Woru, kwas fluuruwuduruwγ/tróJfl-urbk Woru, luW kwaso Lewisa, np. chlorek glinowo , jodek rtójmetylosili-u . chlorek Osficrrollu i podobne . Oczγwiścle zgodnie z wożej podanom sposoWem reagowania można wotwarzać tylko te związki o wzorze /I/, w których L oznacza grupę trwałą w warunkach reakcji. W przopadku superkwasów reakcję kurzγstnib prowadzi się w nadmiarze takiego kwasu; w przopadku statych kwasów Lewisa, np. chlorku glinu, reakcję można prowadzić przez stapianie materiału wγjściuwegu z reagentem, kor/ostnie w obecności dodatkowi;. soii . takiel jak cCdorek sodu. cykiizacj i z odwodnieniem przo -żγciu jodku trójmetγlusllllu dogodnie prowadzi się w ruzpus/c/alniku uWujętnγm dla przeWiegu reakcji, takim jak np. chlorowcowano węglowodór, np. trÓJcClurumbtan. bzc/bgólnlb wart odnotowania jest fakt, że tę ostatnią reakcję także można prowadzić na związkach pośrednich o wzorach HU luW /III/, w któroch L oznacza C1-C4-alkuksγkarWunγl; w tom przopadku - oprócz cγkllzacei z odwodnieniem - uWsbrwuje się także uds/c/bplamb karWaminianu i utrzγmujb się /wią/ek o wzur/b /I/, w któtym L oznacza atom wodoru.
W podanom poprzednio sposoWie i dalszoch sposoWacC wγtwarzanla związków pośrednich mieszaninę rbakcγeną pr/braWla się w znano sposóW i wγudręWnia się produkt reakcji oraz, jeśli trzeWa, się go dalej.
Niżej opisano szereg metod wotwarzania materiałów wγjśclUwγcC, stosowanocC w puwγżs/γch sposoWach pγtwarzanla.
Związki pośrednie o /Π/ można wγtwar/ać z odpowiadającoch im ketonów o w/ur/b /III/ przez redukcję.
fEU /n/
Wspomnianą redukcję można dogodnie prowadzić, poddając wγjściuwγ keton o /III/ reakcji z wodorem w ru/puszc/alniku takimjak np. alkohol,, np. metanol, etanol; kwas. np. kwas octowo; ester, np. octan etylu; w uWbcnuści katalizatora uwodorniania, np. palladu na węglu, platyno na węglu, niklu Ranbγa.
170 376
W celu zwiększenia szybkości, mieszaninę reakcyjną można ogrzewać i, o ile to pożądane, podwyższając ciśnienie gazowego wodoru.
AUCUldiywiuę, diNunuio k wouiou nu mu/jia tcuazAa wjtwaiZaz pipcze ivmuu.vję KCiunuw u wzorze /ITT/ środkiem redukującym, takim jak np. wodorek htowoglinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran i podobne; alkohol, np. metanol, etanol i podobne.
Ketony o wzorze /III/, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania, można wytwarzać przez N-alkilowame związku pośredniego o wzorze /IV/ reagentem o wzorze /VI/, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak np. atom chlorowca, np. atom chloru, atom bromu, itp.; lub grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową lub 4-metylobenzenosulfonyloksylową itp.
Tę reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak aromatyczny węglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, itp.; alkanol, np. metanol, etanol, butanol-1, itp.; keton, np. propanon-2, 4-metylopentanon-2, itp.; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter etylowy, itp.; dwupolamy rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, nitrobenzen, 1metylopirolidynon-2 i podobne; chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan i podobne; lub mieszanina takich rozpuszczalników. Dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, węglanu potasu, metanolanu sodu, etanolami sodu, IHrzęd. butanolami potasu, wodorku sodu, amidku sodu, wodorotlenku sodu, węglanu wapnia, wodorotlenku wapnia, tlenku wapnia i podobne; lub zasady organicznej, takiej jak np. amina, np. N,N-dwuetyloetyloamina, N-/1-metyloetylo/-2-propyloamina, 4-etylomorfolina, pirydyna i podobne można wykorzystać do wiązania kwasu uwalnianego podczas reakcji. W pewnych przypadkach odpowiedni jest dodatek soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższona temperatura i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie można prowadzić, stosując znane warunki katalizowanych reakcji przenoszenia fazy.
Ketony o wzorze /ΓΠ/ można wytwarzać przez dodawanie związku o wzorze /IV/ do reagenta o wzorze / V/. Reakcję prowadzi się mieszając i, o ile to potrzebne, ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. keton, np. propanon-2, 4-metylopentanon-2; eter, np. tetrahydrofuran; alkohol, np. metanol, etanol, butanol-1; dwupolamy rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid itp.
(IV)
170 376
Ponadto, ketony o wzorze /III/, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania, można także wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie związków o wzorze /IV/.
Reakcję redukcyjnego N-alkilowama można dogodnie prowadzić, redukując mieszaninę reagentów w odpowiednim iozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, postępując zgodnie ze znaną procedurą redukującego N-alkilowania. W szczególności, mieszaninę reakcyjną można mieszać i/lub ogrzewać w celu zwiększenia szybkości reakcji Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda; Ci-C^-alkanole, np metanol, etanol, propanol-2 i podobne; estry, np. octan etylu, y-butyrolakton i podobne; etery, np. i ,4-dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, 2-metoksyetanol i podobne; chlorowcowane węglowodory, np dwuchlorometan, trójchlorometan i podobne; dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N.N-dwumetyloformanid. dwumetylosulfotienek. i podobne; kwasy Karboksylowe, np. kwas octowy, kwas propionowy i podobne; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Określenie znana procedura redukującego N-alkilowania oznacza, że reakcję prowadzi się albo z cyjanoborowodorkiem sodu, borowodorkiem sodu, kwasem-mrówkowym lub jego solą, np. mrówczanem amonowym i podobnymi środkami redukującymi, albo alternatywnie w atmosferze wodoru, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub pod zwiększonym ciśnieniem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu i podobne. W celu zapobiegania niepożądanemu dalszemu uwodornianiu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie można dodawać odpowiednią truciznę katalizatora, np. tiofen, chinolinę i siarkę, i podobne. W pewnych przypadkach korzystne może być także dodawanie do mieszaniny reakcyjnej soli metali alkalicznych, np. fluorku potasu, octanu potasu i podobnych soli.
Związki o wzorze /I/ i niektóre ze związków o wzorze /VII/, zwłaszcza te z nich, w których Q oznacza/Ci-C6-alkilo lub fenylo/oksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyl lub Ci-C6-alkil podstawiony grupą cyjanową lub aminową, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich postacie izomeryczne streocheniczme mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować na podstawie wyników prób, uzyskanych w różnych próbach indykatywnych.
Działanie pbz^^i^cw^hiisa-minKwe' można wykazać w próbach Protecioon of Rats from Conpound48/80-induced Lethality's test (Arch Int Pharmacodyn. Ther.. 234, I64-I76, I978); Histamine - induced Lethality in Guinea Pig's test (Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 251,39-5i, i98i); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passiye cutancous anaphylaxis in Rat's test (Drug Dev. Res., 5. i37-I45, 1985) (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano, zastępując związek 48/80 allergenami Ascarisa) i Ascaris Allergy in Dog's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 25i, 39-5I, i98i i Drug Dev. Res., 8, 95-I02, I986).
Nowe związki wykazują szerokie spektrum profilu przeciwalergicznego, o czym świadczą wyniki, uzyskane w różnych cytowanych wyżej procedurach badawczych.
Drugą korzystną cechą nowych związków jest ich doskonałe działanie doustne; stwierdzono, że gdy związki te podaje się doustnie, wykazują one praktycznie taką samą moc działania jak przy podawaniu podskórnym.
Szczególnie ważną cechą większości nowych związków jest, ich brak właściwości uspakajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaniu przeclwhlttaninowyn i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających związków według wynalazku można wykazać, np., za pomocą wyników uzys kanych podczas badania cyklu sen - przebudzenie szczurów (Psychopharmacology, 97, 436-442, I989).
Inna interesująca cecha nowych związków dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia działania i korzystnego czasu trwania ich działania
Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne, związki o wzorze (I), w którym Q oznacza/Ci-C6-alkilo lub fenylo/oksykarbonyl, GGG-dkilokarbonyl lub Ci-C6-alkil podstawiony grupą cyjanową lub grupą aminową, i ich sole addycyjne z kwasami są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna i podobne
170 376
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne, nowe związki można formułować w celu podawania w różne postacie farmaceutyczne. Aby sporządzić przeciwalergiczne kompozycje farmaceutyczne, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zalezności od postaci preparatu pożądanej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, lub wstrzyknięcie pozajelitowe. Np., do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnie, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne.
W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowo, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. aby ułatwić rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i podobne.
W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnie, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację, i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np jako plaster przezskórny, jako punktowe nałożenie na skórze lub jako maść. Sole addycyjne nowych związków z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiadającej im postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wspomnianych poprzednio kompozycji farmaceutycznych w postać dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i w zastrzezeniach określenie postać dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym.
Przykładowymi takimi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciami i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, łyzeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich podzielone wielokrotności.
Nowe związki są substancjami czynnymi leków służących do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wspomniane choroby alergiczne, przez podawania tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związku o wzorze (I), w którym Q oznacza /Ci-G,-alkilo lub fenylo/-oksykarbonyl, G-Gj-alkilokarbonyl lub Ci-C^-alkil podstawiony grupą cyjanową lub grupą aminową lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Zwykle uważa się, ze skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,00I mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała.
170 376
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I.
- J
a) Mieszaninę i7,8 g metylosulfonianu [I-/I-metylo-IH-pirolilo-2/etylu//ester/, ii,7 g IH-imidasolu, I4 g węglanu potasu i 4I0 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w ciągu 3 dni w temperaturze wrzeniapod chłodnicą zwrotną Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano dwuchlorometnnem a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 95.5). Eluent pożądanej frakcji odparowano a pozostałość współodparowano z metylobenzenem (3x). Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 9,3 g (6i,7%) [1-(2-metylo-iH-pllΌlllo-2)eiylo)-1H-lmidrzohlu (związek pośredni i);
b) Do mieszanej i ochłodzonej (-70°C) mieszaniny 5,5 g i-metylo-N-(i-metyloetylo)etyloaminy i I00 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu wkroplono i5,0 g 2,5 m roztworu n-butylolitu w heksanie. Po mieszaniu w ciągu 15 minut w temp. -40°C wkroplono w temp. -70°C 8,76 g związku pośredniego (1), a po 1 godzinie9.4g I-metylopiperydynokarboksylanu-4 etylu. Całość mieszano najpierw w temp. -70°C a następnie w ciągu 2 godzin w temp. pokojowej, rozcieńczono wodą 1 odparowano Pozostałość roztworzono w wodzie 1 ekstrahowano produkt dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2/CH 3OH 95 : 5 — 80 : 20). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 9 g (60,0%) (i -metylopiperydynylo-4) {i-[2-(1-metylo-1H-plrolllo-2)etylo]-1H-imldrzohlo-2}metrnonu (związek pośredni 2);
c) Mieszaninę 8 g związku pośredniego (2) i 40 ml kwasu metanosulfonowego mieszano w ciągu 6 godzin w temp. 80°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Całość traktowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 95 : 5 -> CH2Cb/CH3OH(NH3) 90 : i0). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość mieszano w eterze etylowym. Produkt odsączono i rekrystrlizowrno z 4-metylopentanonu-2, otrzymując 0,8i g (i0,8%) 6,I0-dihydro-7-metylo-i0-(1-metyloplperydynylideno-4)-5H,7H-lmldrzo[1,2-r]pirolo[3,2-d]rzepiny; temperatura topnienia I86,8°C (związek nr 2).
Przykład II.
a) Do mieszanej i chłodzonej (łaźnia lodowa) mieszaniny 9,3 g związku pośredniego (i), I9 g N,N-dwuetyloetylorminy i 150 ml acetonitrylu wkroplono 34,8 g 4-chlorokrrbonylopiperydynokarboksylanu-i etylu, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej 1 w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodano porcjami 16 ml 50% NaOH. Mieszanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu I/2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 25 g (i00%) 4-({l-[2(i-metylo-IH-pirolilo-2)etylo]- 1H-lmldrzoIllo-2}krrbonylo)plperydynokrrboksylanu-i etylu; (związek pośredni 3).
b) Do poddawanej mieszaniu 1 ochłodzonej (0°C) mieszaniny 20 g związku pośredniego (3) i 200 ml trójchlorometanu wkroplono w atmosferze azotu 30 ml jodku trójmetylosililu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu i godziny w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkroplono 200 ml metanolu Całość odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie i traktowano węglanem potasu Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH/NH3 90 · i0). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość roztworzono w propmonie-2 1 traktowano węglem aktywnym. Odsączono osad a przesącz odparowano. Pozostałość ogrzewano we wrzeniu w octanie etylu. Po ochłodzeniu wytrącony produkt odsączono (frakcja i) a przesącz odparowano (frakcja 2). Połączone frakcje przekształcono w sól fumaranową w etanolu, otrzymując 6,7 g (3i,9%) fumaranu
170 376
5,6,7,10- tetrahydro-7“metylo-10-(piperydynylideno-4- imidazo[1,2-a]pirolo[),2-d]-azepiny (1:2-; temperatura topnienia 206,0°C (związek nr 1Przykład III.
a- Do mieszanej i ochłodzonej (0°C- mieszaniny 1) g 2-tiofenoetanolu i 15,) g N,N-dwuetyloetyloaminy w 90 ml dwuchlorometanu wkroplono 8,6 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 1/2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto wodą z lodem, wysuszono, odsączono i odpaiowano Pozostałość roztworzono w eterze etylowym i całość ponownie odparowano, otrzymując 20 g (95,7%- metanosulfomanu 2-tiofenoetanolu (ester- związek pośredni 4-;
b- Do mieszanej i ochłodzonej (-70°C- mieszaniny 132 g (1 -metyloetylo-propyloaminy-2
3540 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano porcjami 340 g 2,5 m roztworu n-butylolitu w heksanie. Po mieszaniu w ciągu 15 minut w temperaturze -40°C, mieszaninę ochłodzono do temp. -70°C i wkroplono 170 g 1-(1,1-dwuetoksymetylo)-1H-imidazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w tej temperaturze i wkroplono 28) g 4-(etoksykarbonylo)piperydynokarboksylanu-1 1,1 -dwumetyloetylu Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw w ciągu 1 godziny w temperaturze -70°C, a następnie w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozłożono 50 ml wody, następnie zakwaszono kwasem solnym (pH 4 - 5- w temp. <10°C i traktowano węglanem potasu. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie i produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2/CH3CN 85 : 15-. Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując, po krystalizacji z acetonitrylu, 182 g (65%- 4-[(1H-imidazolilo-2-karbonylo]piperydynokarboksylanu-1 1,1-dwumetyloetylu; temperatura topnienia 148,)°C (związek pośredni 5-;
c- Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 4,) g dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (50%- i 200 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 19,5 związku pośredniego (4-. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. 60°C 1 wkroplono roztwór 14,4 g związku pośredniego (4- w N,N-dwumetyloformamidzie. Po mieszaniu przez noc w temp. 60°C mieszaninę reakcyjną rozłożono wodą i ekstrahowano produkt 4-metylopentanonem-2 Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 95 : 5). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując, 15,7 g (57,5%- 4-({ l-[2-(tienylo-2-etylo]-1H-imidazolilo-2}karbonylo)piperydynokarboksylanu-1 1,1 -dwumetyloetylu; (związek pośredni 6-;
d- Mieszaninę 8.5 g związku pośredniego (6-, 25 ml propanolu-2/HCl 1 150 ml metanolu mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, odsączono wytrącony produkt i wysuszono, otrzymując 7 g (89%- dwuchlorowodorku (piperydynylo-4}({ l-[2-(tienylo-2)etylo]-1H-lmldazolilo-2}metanonu; temperaturze topnienia 2)6,4°C (związek pośredni 7-;
e- Mieszaninę 18,1 g związku pośredniego (7-, 5 g polioksymetylenu, 15 g octanu potasu, ml tiofenu, 150 ml metanolu uwodorniano w obecności ) g 10% palladu na węglu. Po uwodornieniu odsączono katalizator a przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie, dwuchlorometanie 1 wodorotlenku amonowym. Po mieszaniu w ciągu 15 minut, oddzieloną warstwę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem Połączone warstwy dwuchlorometanowe wysuszono, przesączono 1 odparowano, otrzymując 15,1 g (100%- (1 -metylopiperydynylo-4) {1-[2-(tienylo-2)etylo]-1H-imidazohlo-2}metanonu (związek pośredni 8-;
f- Do 2,5 g związku pośredniego (8-, ochłodzonego na łaźni lodowej dodano w atmosferze azotu 50 ml kwasu trójfluorometylosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 7 dni w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 18 godzin w temp. )5°C. Po wylaniu na pokruszony lód, całość traktowano wodorotlenkiem sodowym 1 ekstrahowano produkt dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cb/CH3OH/CH)OH:NHż 95 : 0 : 5 _> 93 : o . 7 i CH2CI2/CH3OH/CH3OH.NH3 95 10 1 -» 90 10.2- Odparowano eluent z pożądanej frakcji, Pozostałość przekształcono w sól kwasu fumarowego w etanolu. Sól tę
170 376 odsączono i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 0,63 g (i9,i%) fumaranu 5,6-dihydro-I0-(I-metylopiperydynylideno-4)-I0H-imidazo[I,2-a]tieno[3,2-d]azepiny (i : i); temperatura topnienia 227,2°C (związek nr 6).
Przykład IV.
Mieszaninę 6 g związku pośredniego (2) i I00 ml kwasu trójfluorooctowego mieszano w ciągu i ,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem a ekstrakt oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH30H/CH30H(NH3) 96 : 0 : 4 — 90 : i0 :'2). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (amino; CH2CI2/CH3OH 98 : 2). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość rekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując 0,4 g (7%) (±)-7,IO-dihydro-7-metylo-iO-( i-metylo-piperydynylo-4)imidazo[I,2-a]pirolo[3,2-d]azJepiny; temperatura topnienia i43.i°C (związek nr i8). Wszystkie związki wymienione w tabelach I-3 wytworzono postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w powyższych przykładach.
170 376
Tabela 1
170 376
Tabela 1 (ciąg dalszy)
170 376
Tabela 1 (ciąg dalszy)
170 376
Tabela 1 (ciąg dalszy)
Tabela 1 (ciąg dalszy)
Tabela 1 (ciąg dalszy)
170 376
Tabela i (ciąg dalszy)
170 376
170 376
Tabela 2
170 376
Tabela 2 (ciąg dalszy)
170 376
Tabela 2 (ciąg dalszy)
T a b e i a 3
170 376
Tabela 3 (ciąg dalszy)
wiązanie pojedyńcze
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania zowych pochopnych imtdazoil,Z-a](pirolo, tieno lubfurano)-[3, 2-d]azepino u wzorze w którym każda linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie; R/uznacza atom wodoru, Rr oznacza atom wodoru, C i -4.aikil, hodroksoCi-4alkil, formol lub hodroksokarWonol, R3 oznacza atom wodoru Ci-talkil, hodroksoCi-4alkil, fenol luW atom chlorowca, L oznacza Ci-ealkil, Ci-óaLkil podstawiono jednom podstawnikiem woWranom z grupo obejmującej hodroksol, Ci-4 alkoksol, grupę Ci-talkoksokarWonoloaminową, grupę Ci-4alkilokarWonolową, grupę C^alkiloaminokarWonoloaminową, grupę Cl-4alkiluaminutiukarWunoluamlnuwą, arol luW aroloalkoksol; luW oznacza C 3-6alkenol; C 3-6alkenol podstawiono arolem; przo czom każdo arol oznacza fenol luW fenol podstawiono atomem chlorowca, C—alkilem luW Ci-talkoksolem: alWo L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Hed (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) luW -Alk-Het3 (a-3), w któiych to wzorach Alk oznacza Ci-4alkanodiol; Y oznacza O, b luW NH; każdo Het1 Het2 I Het3 oznacza furanol, tienol, pirolil, oksazolil, tiazolil luW imidazolil, każdo ewentualnie podstawiono jednom luW dwoma podstawnikami Ci-4alkilowomi; pirydonol, piiymidonol, pirazonol luW pirydazonol, każdo podstawiono C--4alkilem, Ci-talkoksolem, grupą aminową, grupą hodroksolową luW atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirodonol-2, a Het 3 ewentualnie oznacza także 4,5-dihodro5-keto-lH-tetrazolil podstawiono Ci-4alkilem, 2-keto-3-oksazolidonol, 2,3-dihodro-2-keto-1H-Wenzimidazilil-1 luW rodnik o wzorze (b-1) (W-2) w któroch to wzorach r4 oznacza atom wodoru luW C1-4alkil; a A-Z oznacza -b-CH=CH-, -b-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- luW X oznacza O, b luW NR5, a R5 oznacza atom wodoru luW C1-6alkil, i ich farmaceutycznie dopuszczalnoch soli addocojnoch I izomerycznoch postaci stereochemicznoch, znamienny tym, ze alkohol o wzorze (II) luW keton o wzorze (IlI), w któroch to wzorach R1 R2 R3 1L mają wożej podane znaczenie coklizuje się w oWecności kwasu170 376I ewentualnie otrzymane związki o wzorze (I) przekształca się w terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnych przez traktowanie kwasem lub zasadą; albo przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, odpowiednio zasadą lub kwasem, i/lub sporządza się ich izomeryczne postacie stereochemiczne.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6, 10-dihydro-7-metylo-10-(1 -metylo-piperydynylideno-4)-5H, 7H-imidazo[ 1,2-a]pirolo[3,2-d] azepiny, cyklizuje się (l-metylopiperydynylo-4)[l-[2-(-metylo-lH-pirolilo-2)etylo]-lH-imidazolilo-2] metanon.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5, 6-dihydro-10-( 1 -metylopiperydynylideno-4)-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepiny, cyklizuje się (1 -metylopiperydynylo-4)[ 1 -[2-(2-tienylo)etylo]-1 H-imidazolilo-2]metanon.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo-[l, 2-a](pirolo, tieno lub furano) [3, 2-d]azepiny o wzorze (I) w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, Ci-ąalkil, atom chlorowca, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-4alkoksykarbonylem, hydroksy- Ci_4alkii, formyl, hydroksykarbonyl lub Ci-4hydroksykarbonylo-Ci-4alkil; R2 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem, lub Ci-4alkoksykarbonylem, Ci-4alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci_4alkoksykarbonylem, hydroksyCi-4alkil, formyl lub hydroksykarbonyl, R3 oznacza atom wodoru, Ci-^alkil,170 376 hydroksyCi-4alkil, fenyl lub atom chlorowca, L oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, Ci-6alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Cualkoksyl, hydroksykarbonyl, C^alkoksykarbonyl, CMalkoksykarbonylo- C^alkoksyl, hydroksykarbonylo-C1_4alkiksyl, grupę Ci-4alkoksykarbonyloaminową, grupę Ci-4alkilokarbonylową, grupę Ci--^£^H^ilc^i^r^ir^<^l^:^i^l^<^i^;^l^aminową, grupę Ci .-^al^ilommin^licd^in^i^onyloaminową, aryl, aryloalkoksyl i arylokarbonyl; C i -©kil podstawiony zarówno grupę hydroksylową jak i aryloksylową; lub oznacza Cs-óa^enyl; C3-^ć^H^^nyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupę cyjanową, grupą hydroksylową, Ci-4;Tkiiem lub Ci-tfdkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenyl podstawiony CMaakoksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; albo L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-HeP (a-i), -Alk-NH-CO-Het“ (a-2) lub -Alk-Het3 (a-3), w których to wzorach Alk oznacza Ci^alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; każdy HeP, HeP i HetJ oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMannowymi; pirolil lub pirazolil każdy ewentualnie podstawiony formylem, hydroksy-Ci^ial^ille.m, hydroksykarbonylem, CMaakoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-^akilowymi; tiadiazolil lub oksadirzolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci4alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, Ci-aalkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2, a HeP ewentualnie oznacza także 4, 5-dihydro-5-keto-iH-tetrazolil podstawiony Ci©kilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2, 3-dihydro-2-keto-IH-benzimidaziliM lub rodnik o wzorze lub (b-2) w których to wzorach R.4 oznacza atom wodoru lub Ci-©kil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CH3)- C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; X oznacza O, S lub NR5, aR5 oznacza atom wodoru, Ci-6alkil lub Ci©k.iiokarbonyl, z wyjątkiem przypadku, gdy Ri wyłącznie oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, Ci^lkil, hydroksyCi-4alkil, formyl lub hydroksykarbonyl, R3 oznacza atom wodoru Ci4alkil, hydroksyCi-4alkil, fenyl lub atom chlorowca, L oznacza Ci6alkil, Ci-6alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-4alkoksyl, grupę Ci-4alkoksykarbonyloaminową, grupę Ci4alkilokarbonylową, grupę Ci 4alkiloaminokarbonyloaminową, grupę Cl4alkiioarmnotiokarbonyloaminową, aryl lub aryloalkoksyl; lub oznacza C3-<^£^H^<^nyl; C3-6alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, Ci-4alkilem lub Ci-4alkoksylem: albo L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-HeP (a-i), -Alk-NH-CO-HeP (a-2) lub -Alk-HeP (a-3), w których to wzorach Alk oznacza Ci-4alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; każdy HeP, HeP I Het' oznacza furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil lub imidazohl, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CR .©kilowymi: pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy podstawiony Ci .(alkilem, Ci-4alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4, 5-c]pirydynyl-2, a HeP ewentualnie oznacza także 4,5-dihydro-5-keto-iH-tetrazolil podstawiony Ci-©kilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-ketoIH-benzimidazilil-I lub rodnik o wzorze (b-i) (b-2)170 376 w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2; X oznacza O, S 1 ich faimaceutycznie dopuszczalnych soii1._1_ ΧΤΤί5 „ Τ'» ________-4.--ub nr , a r oznacza atomΊ -Ib 1 zi-aikii, addycyjnych i izomerycznych postaci stereochemicznych, znamienny tym, że alkohol o wzorze (II) lub keton o wzorze (III), w których to wzorach R , r2, R3 IL mają wyżej podane znaczenie cyklizuje się w obecności kwasu (III)I ewentualnie otrzymane związki o wzorze (I) przekształca się w terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnych przez traktowanie kwasem lub zasadą; albo przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas. odpowiednio, zasadą lub kwasem; i/lub sporządza się ich izomeryczne postacie stereochemiczne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71448791A | 1991-06-13 | 1991-06-13 | |
| PCT/EP1992/001331 WO1992022553A1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | IMIDAZO[1,2-a](PYRROLO, THIENO OR FURANO)[3,2-d]AZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170376B1 true PL170376B1 (pl) | 1996-12-31 |
Family
ID=24870247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92301819A PL170376B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461050A (pl) |
| EP (2) | EP0518434A1 (pl) |
| JP (1) | JP3182421B2 (pl) |
| KR (1) | KR100247504B1 (pl) |
| CN (1) | CN1033587C (pl) |
| AT (1) | ATE247118T1 (pl) |
| AU (1) | AU652841B2 (pl) |
| CA (1) | CA2102889C (pl) |
| DE (1) | DE69233161T2 (pl) |
| ES (1) | ES2204892T3 (pl) |
| FI (1) | FI104077B (pl) |
| HR (1) | HRP920156A2 (pl) |
| HU (1) | HU221013B1 (pl) |
| IE (1) | IE921919A1 (pl) |
| IL (1) | IL101851A (pl) |
| MA (1) | MA22554A1 (pl) |
| MX (1) | MX9202860A (pl) |
| NO (2) | NO300689B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ242775A (pl) |
| PL (1) | PL170376B1 (pl) |
| SI (1) | SI9200104A (pl) |
| TN (1) | TNSN92049A1 (pl) |
| TW (1) | TW218382B (pl) |
| WO (1) | WO1992022553A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA924327B (pl) |
| ZM (1) | ZM2892A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL101850A (en) * | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 11-(4-Piperidinyl)-imidazo (2,1-b) (3) benzazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GR1001385B (el) * | 1992-10-12 | 1993-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως. |
| EP0672047B1 (en) * | 1992-12-04 | 2003-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a]THIENO[ 2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES |
| FI952724A7 (fi) * | 1992-12-04 | 1995-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Allergian vastaisia triatsolo(pyrrolo, tieno tai furano)-atsepiinijohd annaisia |
| KR100346802B1 (ko) * | 1993-07-13 | 2002-11-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 항앨러지성이미다조아제핀 |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| JP3775780B2 (ja) * | 1997-09-18 | 2006-05-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための縮合イミダゾール誘導体 |
| SI1144411T1 (en) | 1998-12-19 | 2005-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistaminic spiro compounds |
| TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
| AU2002319232B2 (en) | 2001-06-12 | 2007-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| CA2532798C (en) * | 2003-07-23 | 2013-02-19 | X-Ceptor Therapeutics Inc. | Azepine derivatives as pharmaceutical agents |
| CN101137657B (zh) | 2005-03-08 | 2011-02-02 | 詹森药业有限公司 | 作为神经激肽（nk1）拮抗剂的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物 |
| TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| CN103570731B (zh) * | 2012-07-30 | 2016-05-18 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148903A (en) * | 1977-07-28 | 1979-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| IL101850A (en) * | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 11-(4-Piperidinyl)-imidazo (2,1-b) (3) benzazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-05-13 IL IL10185192A patent/IL101851A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 NZ NZ242775A patent/NZ242775A/en unknown
- 1992-05-16 CN CN92104830A patent/CN1033587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-21 TW TW081103953A patent/TW218382B/zh active
- 1992-06-09 DE DE69233161T patent/DE69233161T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 WO PCT/EP1992/001331 patent/WO1992022553A1/en not_active Ceased
- 1992-06-09 JP JP51073492A patent/JP3182421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 EP EP92201665A patent/EP0518434A1/en active Pending
- 1992-06-09 KR KR1019930703789A patent/KR100247504B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 CA CA002102889A patent/CA2102889C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 PL PL92301819A patent/PL170376B1/pl unknown
- 1992-06-09 US US08/150,121 patent/US5461050A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 AT AT92911643T patent/ATE247118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 ES ES92911643T patent/ES2204892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 HU HU9303554A patent/HU221013B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 AU AU19011/92A patent/AU652841B2/en not_active Ceased
- 1992-06-09 EP EP92911643A patent/EP0588859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-10 HR HR920156A patent/HRP920156A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-06-11 MA MA22844A patent/MA22554A1/fr unknown
- 1992-06-12 MX MX9202860A patent/MX9202860A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 ZM ZM2892A patent/ZM2892A1/xx unknown
- 1992-06-12 ZA ZA924327A patent/ZA924327B/xx unknown
- 1992-06-12 SI SI19929200104A patent/SI9200104A/sl not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 TN TNTNSN92049A patent/TNSN92049A1/fr unknown
- 1992-07-01 IE IE191992A patent/IE921919A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-12-09 NO NO934493A patent/NO300689B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 NO NO934493D patent/NO934493D0/no unknown
- 1993-12-10 FI FI935557A patent/FI104077B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL170376B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL | |
| JP6105578B2 (ja) | 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤 | |
| KR0184017B1 (ko) | 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법 | |
| EP1274711B1 (en) | New aza-indolyl derivatives | |
| EP2373317B1 (en) | 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases | |
| KR101878888B1 (ko) | 신규한 ｎｋ-3 수용체 선택적 길항제 화합물, ｎｋ-3 수용체 매개형 질환에 사용되기 위한 의약 조성물 및 방법 | |
| TW202220994A (zh) | 雙環化合物，包含其的藥物組合物及其用途 | |
| EP1109809B1 (en) | Pyrroloquinolines for treatment of obesity | |
| WO2009081197A1 (en) | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions | |
| WO2009016286A2 (fr) | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1, 2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| MXPA06002618A (es) | Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf) y compuestos heterobiciclicos. | |
| MXPA02012895A (es) | Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa. | |
| CA2693116A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0412269B2 (pl) | ||
| CA2713324A1 (en) | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors | |
| AU676702B2 (en) | Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives | |
| CZ289658B6 (cs) | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| PL177224B1 (pl) | Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny | |
| PL176528B1 (pl) | Nowy związek, pochodna triazolo (pirolo,tieno lub furano) azepiny | |
| CN121226383A (zh) | Myt1激酶抑制剂、其药物组合物及其用途 | |
| PL170776B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin | |
| SI9500345A (sl) | 1,2-benzizoksazol-3-il derivati | |
| PL185554B1 (pl) | Nowe związki, skondensowane beta-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczy | |
| HK1190397A1 (zh) | 作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3，4-b]吡啶化合物 | |
| HK1190397B (en) | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |