CZ289658B6

CZ289658B6 - Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ289658B6
Application number: CZ19982427A
Authority: CZ
Inventors: Ernese Csuzdi; Tamás Hámori; Gizella Ábrahám; Sándor Sólyom; István Tarnawa; Pál Berzsenyi; Ferenc Andrási; István Ling; Antal Simay; Melinda Gál; Katalin Horváth; Eszter Szentkuti; Márta Szöllosy; István Pallagi
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2002-03-13
Also published as: CA2245539A1; DE19604919A1; EE04017B1; MY119140A; HU224636B1; EP0888356B1; CN1096464C; TR199801485T2; WO1997028163A1; BG63394B1; EP0888356A1; PT888356E; AU2502997A; KR100465269B1; AU724956B2; KR19990082192A; JP4141499B2; IS4794A; CN1210538A; UA56157C2

Abstract

Deriv ty 2,3-benzodiazepinu obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sob jejich v²roby, meziprodukty pro jejich v²robu a farmaceutick prost°edky, tyto l tky obsahuj c . Tyto deriv ty pro l bu centr ln ho nervov ho syst mu.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 2,3-benzodiazepinu, způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.

Dosavadní stav techniky

Z Eur. J. Pharmacol., 294 (1995), 411-422 je známé, že určité deriváty 2,3-benzodiazepinu mají modulatorickou aktivitu k pseudogualátovým receptorům a na základě této vlastnosti jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty 2,3-benzodiazepinu jsou rovněž vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, přičemž se vyznačují ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky lepšími vlastnostmi.

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I

(0.

ve kterém

R¹ aR² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -COOR¹² nebo -PO(OR¹³)(OR¹⁴), alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR¹⁰Rⁿ substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek s 5 až 12 uhlíkovými atomy nebo monocyklický nebo bicyklický hetarylový zbytek s 5 až 12 atomy kruhu a s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny

- 1 CZ 289658 B6 zahrnující síru, kyslík a dusík, přičemž poslední dva zbytky mohou být substituované atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž

R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a kteiý je popřípadě substituovaný jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovými skupinami a

R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

X značí vodíkový atom nebo atom halogenu,

Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

XaY značí společně skupinu-O-(CH2)n-O-, přičemž n značí číslo 1,2 nebo 3 a

A značí zbytek, který společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem, na který je navázán, tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 3 dusíkové atomy a/nebo jeden kyslíkový atom a/nebo jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.

Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, pentylová, izopentylová nebo hexylová skupina.

R³ a R⁴ ve významu alkenylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, přičemž jako příklady je možno uvést vinylovou, propenylovou, buten-l-ylovou, izobutenylovou, penten-l-ylovou, 2,2-dimethyl-buten-l-ylovou, 3-methylbuten-l-ylovou nebo hexen-l-ylovou skupinu. Když značí R³ nebo R⁴ alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, tak je přítomna alespoň jedna trojná vazba, přičemž jako příklady je možno uvést ethinylovou, propionylovou, butin-l-ylovou, butin-2-ylovou, pentin-l-ylovou, pentin-2ylovou, 3-methylbutin-l-ylovou nebo hexin-l-ylovou skupinu. Alkenylový a alkinylový zbytek může být substituovaný například alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomy halogenu. Když se vyskytuje halogenovaný alkylový zbytek, tak může být halogenovaný jednou nebo vícekrát, popřípadě perhalogenovaný, jako je například trifluormethylová skupina.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

- 2 CZ 289658 B6

Arylový a hetarylový zbytek R³ a R⁴ může být jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Arylový a hetarylový zbytek se může vyskytovat jako monocyklus nebo bicyklus a obsahovat 5 až 12 atomů v kruhu, výhodně 5 až 9 atomů v kruhu, přičemž jako příklady je možno uvést fenylovou, bifenylovou, naftylovou a indenylovou skupinu jako arylové zbytky a thienylovou, furylovou, pyranylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, oxazolylovou, izooxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, 1,3,4oxadiazol-2-ylovou, l,2,4-oxadiazolyl-5-ylovou, l,2,4-oxadiazol-3-ylovou, chinolylovou, izochinolylovou, benzo[l]thienylovou a benzofuranylovou skupinu jako hetarylové zbytky s 1 až 3 heteroatomy jako je síra, kyslík a/nebo dusík. Jako výhodné zbytky je možno uvést 2thienylovou, 3-thienylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, pyridin-4-ylovou a fenylovou skupinu.

Pod pojmem cykloalkylové skupina se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina, obzvláště však cykloalkylové skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy.

Alkanoylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené zbytky alifatických karboxylových kyselin, jako je například formylová, acetylová, butanoylová, izopropylkarbonylová, kaproylová, valeroylová a trimethylacetylová skupina a podobně.

Když tvoří R¹⁰ a R¹¹ společně s dusíkovým atomem společně heterocyklus, tak je možno například uvést piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin, hexahydroazepin, morfolin, piperazin, imidazolidin nebo hexahydrodiazepin. Když je heterocyklus substituovaný, tak může obsahovat jednu až dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylové skupiny, jako je například N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin nebo 2,6-dimethylmorfolin.

Když tvoří A společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, tak může být tento na uhlíkovém atomu nebo na dalším dusíkovém atomu substituován. V tomto případě značí A například alkylenovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy, který může být substituován R³ nebo R⁴ a u kterého 1, 2 nebo 3 alky lenové skupiny mohou být nahrazeny atomem kyslíku, karbonylovou skupinou nebo skupinou -NR³-, jako je například -fCH2)3-, -CH2NR³-CH2-, -CHr-O-CHr-, -CH2-O-CO-, -CH₂-NR³-CO-, -CO-NR³-CO- nebo -CH₂-O-CR³R⁴-, přičemž karbonylová skupina je vázána na dusíkový atom benzodiazepinu a R³ a R⁴ výhodně značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Tyto sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno opticky aktivní centrum v poloze 4 2,3-benzodiazepinové mřížky a mohou se vyskytovat jako racemát nebo jako optické izomery.

Když tvoří A s dusíkovým atomem nenasycený pětičlenný heterocyklus, tak se v poloze 4, 2,3benzodiazepinové mřížky nevyskytuje žádný opticky aktivní uhlíkový atom, ale exocyklická dvojná vazba. Nenasycený pětičlenný heterocyklus se může vyskytovat jako částečně nenasycený nebo aromatický. Výhodné jsou heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atomy, ve kterých má A například následující významy:

- 3 CZ 289658 B6

nebo

Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické nebo aromatické, monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, vinná, kyselina citrónová, kyselina šťavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je kyselina methansulfonová, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také všechny možné stereoizomery a jejich směsi, jako jsou diastereomery, racemáty a enantiomery.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých R² značí vodíkový atom.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své nekompetitivní inhibice AMPA-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako nekompetitivní antagonisty excitatorických aminokyselin, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových onemocnění, která mohou být ovlivněna přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.

Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zjištěna pomocí dále popsaného testu Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g se udržují za kontrolovaných podmínek (6⁰⁰ až 18⁰⁰hod. rytmus světlo/tma za volného přístupu k potravě a vodě) a libovolně se zařadí do skupin, které sestávají z 5 až 16 zvířat. Po pozorování zvířat se provádí mezi 8⁰⁰ až 13°°hod.

AMPA se nastřikuje do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zařízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla se zavede perpedikulámě k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 18 s. Klonické pohyby, které trvají déle než 5 s, se počítají jako křeče. Počátek klonických křečí se používá jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která je nutná k tomu, aby se práh křečí zvýšil, popřípadě snížil o 50 % (THRD₅₀) se stanovuje ve 4 až 5 experimentech. THRD₅₀ a hranice důvěryhodnosti se stanovuje pomocí regresní analýzy.

Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou proto vhodné pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce AMPA-receptorového komplexu.

- 4 CZ 289658 B6

Ošetření sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuje popřípadě potlačuje v důsledku onemocnění nastávající poškození buněk a funkční poruchy a snižuje tím vznikající symptomy.

Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPAreceptoru. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a olivopontocerebelámí degenerace. Podle 10 předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfraktové demence, AIDS-demence, neurologických symptomů, které souvisejí s infekcí HTV, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psychiatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, 15 poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání po alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátech. Uvedené sloučeniny mohou nalézt použití v prevenci a vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování seditativními léčivy, jako je například benzodiazepin, barbituráty a morfin. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou použít jako anestetika (narkosy), analgetika nebo antiemetika.

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické, nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, 25 polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty, se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konzervační činidla, stabilizační činidla,s máčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufřy.

Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspenze, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například 35 soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mašíkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, nebo kukuřičný nebo bramborový 40 škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 45 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá například tak, že se

- 5 CZ 289658 B6

a) sloučenina obecného vzorce II

ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

Z = COOC^-alkyl cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce R³-N=C=O, ve kterém má R³ výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CO-NR³-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z = -CH2OH nebo -CHNHR³, ve kterém má R³ výše uvedený význam, cyklizuje s fosgenem na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CH2O-CO- nebo -CHr-NR³-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z = -CH2OH, cyklizuje se sloučeninou vzorce R³-CO-R⁴, ve kterém má R³ a R⁴ výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CH2-O-CR³R⁴-, přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce III nebo IV

nebo

ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

Z' = -CH=CH-COOCi_6-alkyl cyklizuje s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -(CH₂)3 a -(CH₂)₂-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -CH=N-NH₂ cyklizuje za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =CH-N=N-, nebo se

- 6 CZ 289658 B6 sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -S-Ci^-alkyl, cyklizuje s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =N-N=CR³-, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -CH2OH, tato skupina se převede na -CH2NH2, tato se acyluje a cyklizuje se na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =CH-N=CR³, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V

ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam, nechá reagovat s odpovídajícím a-aminoacetaly, α-aminoketaly, H₂N-CH2-C=C-R³, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo s amoniakem a a-halogenketony a potom se podle potřeby nitroskupina R¹ a/nebo R² redukuje, nebo se aminoskupina acyluje nebo alkyluje nebo se převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje, nebo se X dehalogenuje současně s redukcí nitroskupiny nebo po ní, nebo se vodík nahradí halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu PO(OR’)(O³R¹⁴), přičemž R¹³ a R¹⁴ mají výše uvedený význam, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž případné substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a popřípadě halogenovanou fenylovou skupinu, dále se vymění za alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR¹², přičemž R¹² má výše uvedený význam, nebo se Y retherifikuje, nebo se rozdělí izomery a nebo se tvoří soli.

Nekondenzování heterocyklu se provádí účelně na 2,3-benzodiazepinech, vhodně substituovaných v poloze 4.

Reakce alkylového zbytku, ve kterém Z = -COO-Cj^-alkyl, sR³-N=C=O vaprotických rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, vede ke sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CO-NR³-CO-.

- 7 CZ 289658 B6

Když se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z = -CH₂OH nebo -CH₂NHR³, s fosgenem za přítomnosti terciárních aminů v inertních rozpouštědlech, jako jsou popřípadě halogenované uhlovodíky, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CHr-O-CO-, popřípadě -CH₂-NR³-CO-.

Když se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z - -CH₂OH, s karbonylovými sloučeninami za přítomnosti kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, tak se získají jako produkt cyklizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí A skupinu -CH?O-CR³R⁴-.

Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 formylovou skupinu, potom se může tato například Wittigovou reakcí převést obvyklým způsobem na sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém Z' = -CH=CH-COO-C₁__<j-alkyl.

Když se zpracuje získaný ester kyseliny akrylové s borantrimethylaminovým komplexem a s bortrifluoridentherátem v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí A skupinu -(CH₂)3- a -(CH₂)₂-CO-, které se mohou oddělit chromatografií na sloupci. Když se nechá reagovat v poloze 4 formylovaný 2,3benzodiazepin s hydrazinhydrátem, tak se získá odpovídající hydrazonderivát, který se rozpustí 20 v polárních rozpouštědlech a smísí se s roztokem síranu měďnatého ve vodě. Jako produkt cyklizace se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí A skupinu =CH-N=NKdyž se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých Z' značí skupinu Ci_ 4-alkyl-S-, s hydrazidy kyselin za přítomnosti kyseliny, například sulfonové kyseliny, 25 v organickém rozpouštědle, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí A skupinu =N-N=CR³-. Reakce se může provádět také tak, že se alkylthioderivát zahřívá v organickém rozpouštědle s hydrazinhydrátem a potom se nechá zreagovat sanhydridem kyseliny na požadovaný produkt.

Když se zahřívá derivát methylthio-benzodiazepinu s α-aminoacetaly H₂N-CR³H-CH-(Oalkyl)2, H2N-CH2-CR⁴-(O-alkyl)2 nebo H₂N-CR³H-CR⁴-(O-alkyl)₂ za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =N-CR³=CH-, =N-CH=CR⁴- nebo =N-CR³=CR⁴-.

Stejné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s odpovídajícím α-aminoacetalem NH₂CHR³-CR⁴-(O-alk)2, popřípadě v rozpouštědlech, jako je Cellosolv^R zaváděním inertního plynu, jako je například argon nebo dusík, pro odstranění sirovodíku nebo za přítomnosti akceptorů síry, jako je například oxid 40 rtuťnatý. Pod pojmem zbytek (Oalk)2 se rozumí buď otevřené nebo -případně výhodně- také cyklické acetaly nebo ketaly. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit také tak, že se pomocí z literatury známých postupů nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V s propargylaminy F^N-CHr-CsCR³ (Eur. J. Med. Chem. 30. 429 (1995) nebo Ann. Chem. 1987, (2) 103).

Sloučeniny obecného vzorce I se získají také tak, že se sloučeniny obecného vzorce V převedou s amoniakem v rozpouštědlech, jako je methylalkohol nebo Cellosolv^R, popřípadě za tlaku nebo za přídavku akceptora kyseliny, jako je například triflát stříbrný nebo oxid rtuťnatý, na odpovídající amin a potom se nechají reagovat s a-halogenketony.

Když Z' značí skupinu -CH₂OH, potom se může alkohol převést známým způsobem reakcí podle Mitsunoba na azoid nebo na ftalimid. Azid se může pomocí z literatury známých metod převést pomocí redukčních činidel nebo trifenylfosfmu na amin. Ftalimid se může zpracováním s hydrazinem rovněž převést na amin. Acylace tohoto aminu se daří pomocí chloridů kyselin

- S CZ 289658 B6 nebo anhydridů kyselin pomocí známých způsobů. Následující cyklizace pomocí fosforoxychloridu vede ke sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém značí A skupinu =CHN=CR³-.

Redukce v nitroskupině se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty. Jako katalyzátory pro redukci jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl, nebo katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina nebo také hydroxid palladnatý, popřípadě na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít také například mravenčan amonný, cyklohexen nebo hydrazin. Stejně tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je použitelné také železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo za přítomnosti chloridu amonného, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda nebo methylalkohol.

Když je požadována alky láce aminoskupiny, tak se může alkylovat pomocí obvyklých metod, například pomocí alkylhalogenidů, nebo pomocí varianty podle Mitsonuba reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru azodikarboxylové kyseliny, nebo se amin podrobí reduktivní aminaci s aldehydy nebo ketony, popřípadě postupně se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (například Verado a kol., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic a kol., Synthesis (1991), 1043).

Acylace aminokyseliny se provádí obvyklými způsoby, například pomocí halogenidu nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti báze, jako je dimethylaminopyridin, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, pomocí SchottenBaumannovy varianty ve vodném roztoku za slabě alkalického pH, nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.

Zavedení halogenu chloru, bromu nebo jodu přes aminoskupinu může například probíhat podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediámě vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo sjodidem draselným. Namísto diazoniové soli se mohou popřípadě použít také triazeny. Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Odstranění aminoskupiny se může uskutečnit buď reakcí s organickým esterem kyseliny dusité v tetrahydrofuranu nebo diazotací a reduktivním provařením diazoniové soli například s kyselinou fosforitou, popřípadě za přídavku oxidu měďného.

Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu nebo podle J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 diazotací za přítomnosti HF x pyridin a následujícím provařením, popřípadě za přítomnosti zdroje fluoridových iontů, jako je například tetrabutylamoniumfluorid.

Náhrada aminoskupiny hydroxyskupinou se provádí pomocí z literatury známých metod, výhodně převedením na triazen a následujícím zpracováním se silně kyselým iontoměničem (podle Tetr. Letters 1990, 4409).

Zavedení halogenu do kondenzovaného kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod například reakcí s N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem v polárních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformamid, nebo také reakcí s kyselinou jodovodíkovou a jodem podle Lieb. Ann. Chem. 634, 84 (1960).

- 9 CZ 289658 B6

Výměna halogenu v anelovaném kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod, popřípadě za katalýzy těžkými kovy, například palladiem nebo palladnatými ionty organocíničitými nebo organoboritými sloučeninami, aliny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkeny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylfosforitany, monoalkylfosforitany nebo kyanidy v rozpouštědlech jako je toluen, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid (M. Kosugi a kol, Chem. Lett. 7, 1225,1984). Popřípadě se musí přidat báze, jako je například triethylamin nebo uhličitan sodný a popřípadě kokatalyzátor, jako je například jodid měďný.

Halogeny, jako brom nebo jod, se mohou nechat reagovat také se solemi mědi, jako je například kyanid měďný (zavedením nitrilové skupiny), octan měďnatý (zavedení alkanoyloxyskupiny, alkoholát sodný za přítomnosti jodidu měďného (zavedení alkoxyskupiny) nebo směs jodidu měďného a trifluoroctanu sodného (zavedení trifluormethylové skupiny).

Halogen se může například reakcí s butyllithiem při teplotě v rozmezí 0 až -78 °C v rozpouštědlech, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přídavku komplexotvomých látek, jako je tetramethylendiamin, také podrobit výměně halogen-kov a potom se pomocí v literatuře popsaných metod zachytit pomocí elektrofílů, jako je například dimethylformamid, alkylhalogenidy, jako jsou jodidy nebo chloridy, nebo aldehydy.

Směsi izomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery.

Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.

Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců Ha a IVa,

(Ila), (IVa), ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

Z značí skupinu -CH₂OH, -COO-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -CH₂NHR³ nebo

COO-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž R³ má výše uvedený význam, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin. Přeměna těchto meziproduktů na účinné látky se provádí výše popsanými způsoby.

-10CZ 289658 B6

Výroba meziproduktů se provádí pomocí známých nebo zde popsaných metod. Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 methylovou skupinu, tak se tato může oxidovat pomocí oxidu seleničitého na formylovou skupinu. Podle potřeby se může formylová skupina redukovat na hydroxymethylovou skupinu nebo oxidovat na karboxylovou skupinu, která se může potom esterifikovat, nebo se může formylová skupina převést na skupinu -CH₂NHR³ nebo podrobit Wittigově reakci.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin

I·)

8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]- [2,3]benzodiazepin

A. 8-formyl-5-(4-nitroenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin

1,0 g (3,1 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (patent FR 2566774) se při teplotě 90 °C rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, přidá se 0,38 g (3,4 mmol) oxidu seleničitého a reakční směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 90 °C. Po odfiltrování pevné látky se produkt vysráží přídavkem 100 ml vody, surový produkt se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Získá se takto 1,04 g surové sloučeniny. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, benzen/ethylacetát 20: 1) a následující suspendaci krystalické sloučeniny v ethylalkoholu se získá 0,52 g (50 %) produktu.

T.t.: 228 až 230 °C (rozklad).

B. 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro~7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Suspenze 7,0 g (20,7 mmol) aldehydu, získaného v reakčním kroku A, ve 420 ml ethylalkoholu se za míchání ochladí na teplotu 20 °C a postupně se přidá 7,84 g (0,21 mol) natriumborhydridu, načež se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny k varu, přidá se aktivní uhlí a za horka se přefiltruje. Rozpouštědlo se potom odstraní, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, zpracuje se a získá se takto 6,37 g (90 %) surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 1:1 jako elučního činidla. Získá se takto 5,46 g (77 %) čistého produktu.

T.t.: 132 až 134 C.

C. 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

1,0 g (2,9 mmol) alkoholu, získaného v reakčním kroku B, se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se s 0,5 ml (8,8 mmol) methylizokyanátu. Roztok se nechá stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom se zahustí. Krystalický zbytek se suspenduje v 10 ml ethylalkoholu a zahřeje se k varu. Po zpracování se získá 1,02 g (87 %) žlutého produktu.

T.t.: 242 až 243 °C (rozklad).

-11CZ 289658 B6

π.)

5-(4-aminofenyl)-8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]- [2,3]benzodiazepin

Suspenze 1,02 g (2,56 mmol) 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň C) ve 40 ml ethylalkoholu se za míchání smísí s 0,45 ml (9 mmol) 98% hydrazinhydrátu a přidá se katalyzátor RaNi. Po 30 minutách se katalyzátor odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu. Získá se takto 0,83 g (88 %) produktu.

T.t.: 136 až 138 °C.

III.)

8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,5 g (7,41 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň A) se suspenduje ve směsi tetrahydrufuranu a vody (1 : 1) a za míchání a chlazení na teplotu 20 °C se smísí s 0,14 g (3,7 mmol) natriumboranátu. Po 45 minutovém míchání se směs přefiltruje a ze získaného filtrátu se pomocí 130 ml vody vysráží surový produkt. Získá se takto 2,35 g produktu, který se překrystalizuje ze směsi 6,3 ml dimethylformamidu a 1,3 ml vody, přičemž se získá 1,97 g (78 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 175 °C (rozklad).

Příklad 1

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,10aH)-dion

.Me

NO₂

A.

Kyselina 5-(4-nitrofenyl)-9H-[l,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylová

K roztoku 3,0 g dusičnanu stříbrného ve vodě (50 ml) se přidá 42 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného, k této heterogenní směsi se pomalu přidá roztok 3,0 g 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 120 ml dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Po přídavku aktivního uhlí se směs přefiltruje, filtrát se ve vakuu při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C zahustí, vzniklá suspense se zředí 30 ml vody a ochladí se. Směs se nechá stát přes noc, potom se sraženina odfiltruje, promyje se dvakrát 10 ml ledové vody a získá se 1,94 g sodné soli. Tato se rozpustí v 60 ml horké vody a po ochlazení se okyselí 1 ml ledové kyseliny octové. Po filtraci a promytí vodou se získá 1,66 g (53 %) produktu. T.t.: 196 až 198 °C (rozklad).

-12CZ 289658 B6

Β.

8-(methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-[ 1,3-]dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin

8,0 g (22 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku A, se suspenduje ve 390 ml methylalkoholu a po přídavku 4,2 ml (34,4 mmol) bortrifluoridetherátu se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odtáhne, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a 100 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a míchá se po dobu 30 minut. Po zpracování (zde i v ostatních příkladech se tím rozumí promytí organické fáze vodou, vysušení, filtrace a zahuštění) získaný surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 3,86 g (46 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 235 až 238 °C (rozklad).

C.

8- (methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-[l,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Suspenze 2,94 g (8,9 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B, ve 30 ml dichlormethanu se za míchání smísí s 15 ml kyseliny trifluoroctové, přidá se 6,3 ml (40 mmol) triethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 30 ml dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se přidá roztok 12,3 g uhličitanu sodného v 60 ml vody. Po zpracování získaný zbytek se zpracuje se 20 ml methylalkoholu, přičemž se získá 2,85 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 161 až 164 °C.

D.

9- methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,10aH)-dion

Rozpustí se 0,85 g (2,3 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku C, ve 30 ml dichlormethanu a nechá se reagovat po dobu 3 týdnů při teplotě místnosti s 1,0 ml (17,5 mmol) methylizokyanátu. Rozpouštědlo se potom odtáhne a získaný zbytek se čistí provařením s methylalkoholem. Po odsátí se získá 0,77 g (84 %) produktu.

T.t.: 242 až 244 °C (rozklad).

Příklad 2

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,10aH)-dion

V

NHj

0,61 g (1,55 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 1, se redukuje pomocí Ra/Ni hydrazinhydrátu ve směsi dichlormethan/methylalkohol 2:1. Katalyzátor se potom odfiltruje,

-13CZ 289658 B6 roztok se zahustí a krystalický zbytek se promyje vodou. Získá se takto 0,54 g (54 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: > 270 °C (rozklad).

Příklad 3

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-i] imidazo[3,4-c] [2,3 ] benzodiazepin-8-on

A.

8-[(methylimino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,0 g (5,9 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1: 1, smísí se se 40 ml 33% roztoku methylaminu v ethylalkoholu a směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odtáhne a získaný zbytek se provaří se 25 ml ethylakoholu. Po filtraci se získá 1,95 g (93 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 245 až 247 °C (rozklad).

B.

8- [(methylamino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

5,5 g (5,7 mmol) iminu, získaného v reakčním kroku A, se suspenduje v 800 ml ethylalkoholu a po částech a za míchání se přidá 26 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K získanému roztoku se přidá 13,6 g (0,36 mmol) natriumborhydridu v průběhu jedné hodiny po malých částech, míchá se po dobu 30 minut, směs se přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití methylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 3,67 g (66 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.. 110 až 112 °C.

C.

9- methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3Jbenzodiazepin-8-on

K ochlazenému a míchanému roztoku 1,05 g (3,0 mmol) methylaminomethylové sloučeniny podle reakčního kroku B a 0,99 ml (7,2 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 2,26 ml (3,6 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se zahustí do sucha. Získaný zbytek se zpracuje vodou, přičemž se získá 1,08 g surového produktu, který se čistí provařením v 10 ml ethylalkoholu. Po odsátí se získá 0,96 g (84 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 252 až 255 °C.

-14CZ 289658 B6

Příklad 4

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c]- [2,3]benzodiazepin-8-on

0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 3 se ve 20 ml methylalkoholu redukuje za použití RaNi pomocí hydrazinhydrátu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 2. Po provaření s ethylakoholem se získá 0,25 g (71 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 280 až 289 °C (rozklad).

Příklad 5

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

NO,

A.

Methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]-propenolát

K roztoku 4,0 g (11,8 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 200 ml směsi dichlormethan/methylalkohol 1 : 1 se postupně za míchání přidá 1,9 ml (13,6 mmol) triethylaminu a 5,64 g (13,6 mmol) methoxykarbonylmethyl-trifenylfosfoniumbromidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo ze suspenze odtáhne, získaný zbytek se suspenduje v 70 ml ethylalkoholu a přefiltruje se. Po vždy trojnásobném promytí zbytku 10 ml ethylalkoholu a 50 ml vody a následujícím usušením odsáté pevné látky se získá 4,4 g (95 %) methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]propenolátu.

T.t.: > 260 °C.

B.

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin

-15CZ 289658 B6

K suspenzi 9,0 g (22,9 mmol) sloučeniny, získané ve stupni A, v 600 ml vysušeného dichlormethanu se přidá 2,22 g (30,4 mmol) borantrimethylaminového komplexu a za silného míchání se po kapkách přidá 5,0 ml (40,6 mmol) bortrifluoridetherátu. Reakční směs se míchá přes noc, smísí se se 300 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a zpracuje se obvyklým způsobem. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu 4 : 0,5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,72 g (99 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 170 až 172 °C (rozklad).

Příklad 6

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on

Když se surový produkt, získaný podle příkladu 5, chromatografuje na silikagelu za použití polární směsi ethylacetátu/benzen 4: 1 jako elučního činidla, získá se 1,26 g (15 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 251 až 253 °C.

Příklad Ί

5-(4-aminofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

0,68 g (1,94 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 5 se redukuje v methylalkoholu za použití systému RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2. Získá se takto po krystalizaci ze směsi 50% ethylalkohol/voda 0,48 g (77 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 153 až 155 °C.

-16CZ 289658 B6

Příklad 8

5-(4-aminofenyl)-9,10,10a, 1 l-tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on

Sloučenina, získaná podle příkladu 6, se redukuje ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1 : 1 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2. Získá se takto po kiystalizaci z ethylalkoholu 0,8 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 291 až 292 °C (rozklad).

Příklad 9

5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-i][l ,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

A.

8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-hydrazon

3,0 g (8,9 mmol) 8-formyl-4-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se suspenduje v 18 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,3 ml (26,7 mmol) hydrazinhydrátu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu v rozmezí 110 až 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do vody, odsaje se, získaný zbytek se promyje vodou a usuší se. Tento surový produkt se překrystalizuje z 80% dimethylformamidu ve vodě. Získá se takto 2,51 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 221 až 223 °C.

B.

5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-i][l,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

2,0 g (5,7 mmol) sloučeniny, získané podle kroku A, se za slabého zahřívání rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu 1 : 1 a za míchání se smísí s roztokem 7,0 g pentahydrátu síranu měďnatého ve 190 ml vody. Po 30 minutách se organické rozpouštědlo odstraní a získaný

-17CZ 289658 B6 zbytek se rozpustí v chloroformu a vodě, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a zahustí. Po krystalizaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 1,33 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 257 až 258 °C (rozklad).

Příklad 10

5-(4~aminofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-i] [1,2,3]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin

1,17 g (3,35 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 9 se ve 100 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu 1 : 1 redukuje systémem RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2. Po krystalizaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 0,8 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: >260 °C (rozklad).

Příklad 11

10a, 1 l-dihydro-8,8-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-1 OH-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c] [2,3 ] benzodiazepin

1,87 g (5,48 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]- [2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 25 ml acetonu a smísí se s 0,54 ml (6,67 mmol) 37% kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se reakční směs ochladí a hydrochlorid se odfiltruje. Dichlormethanová suspenze této soli se vytřepe se 20 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až se sůl rozpustí. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a zahustí. Po krystalizaci se získá 1,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 171 až 173 °C.

-18CZ 289658 B6

Příklad 12

5-(4-aminofenyl)-10a,ll-dihydro-8,8-dimethyl-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá z 1,7 g (4,46 mmol) sloučeniny z příkladu 11 se systémem RaNi/hydrazihydrát v methylalkoholu 1,2 g (76 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t.: 133 až 135 °C (ethylalkohol/voda 1 : 1).

Příklad 13

10a,ll-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8on

Za míchání a chlazení se roztok 1,0 g (2,93 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu postupně smísí s 0,98 ml (7,03 mmol) triethylaminu a 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 25 °C. Sraženina surového produktu se oddělí, filtrát se zahustí a získaný zbytek se zpracuje s vodou. Spojené zbytky se provaří s ethylalkoholem a po odsátí se získá 0,72 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t: >250 °C (rozklad).

Příklad 14

5-(4-aminofenyl)-l 0a, 11-dihydro-l 0H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin8-on

-19CZ 289658 B6

NH, •o

0,5 g (1,36 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 13, se v dimethylformamidu redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2, pomocí systému RaNi/hydrazinhydrát. Surový produkt se vyčistí pomocí 4,5 ml horkého ethylalkoholu a získá se 0,49 g (87 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 173 až 175 °C.

Příklad 15

5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

NO,

A.

5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]-izochroman

36,0 g (0,21 mmol) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-ethanolu se nechá reagovat s ekvivalentním množstvím 4-nitrobenzaldehydu, analogicky jako je popsáno v C.A. 105.1986,226357, přičemž se získá 50,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 149 až 150 °C (ethylalkohol).

B.

Kyselina 4,5-methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl-fenyloctová

10,0 g (33,4 mmol) izochromanu, získaného v kroku A, se oxiduje podle Jonese (F. Gatta a kol., II Farmaco 40.1985,942-955) na v názvu uvedenou sloučeninu při výtěžku 46 %.

T.t.: 237 až 239 °C (methylcellosolver^R).

C.

5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-on

5,0 g (15,2 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B, se v 50 ml methylcellosolve^R nechá reagovat při teplotě 110 °C s 5,0 ml 98% hydrazinhydrátu po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 20 ml 40% kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Potom se přidá 4,0 g

-20CZ 289658 B6 (19,4 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Obě pevné látky se zahřejí se 60 ml ethylalkoholu a potom se odsají. Získá se takto 1,95 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t.: 292 až 294 °C.

D.

5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxoo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion

6,5 g (20,0 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku C a 7,6 g (30,0 mmol) simíku fosforečného se ve 100 ml pyridinu zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1,5 hodin. Potom se reakční směs vlije do 400 ml vody, hodnota pH roztoku se pomocí kyseliny octové upraví na 6,5 a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje a usuší. Získá se takto 4,36 g (64 %) produktu.

T.t.: 257 až 258 °C (aceton).

Analogickým způsobem se přes stupně A až D vyrobí:

5-(4-chlorfenyl}-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion, 5-(4-fluorfenyl)-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion, 5-(2-fluorfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion, 5-(3-chlorfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion, 5-(2-chlorfenyl)-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion a 5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]enzodiazepin-8(9H)-thion.

E.

8-(methylthio)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,2 g (6,45 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku D, se rozpustí v 500 ml acetonu a smísí se se 2,22 g uhličitanu draselného a 2 ml (32 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu asi 2 dnů, potom se vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí a promyje se vodou. Po usušení se získá 2,0 g (87 %) produktu.

T.t.: 280 až 281 °C.

Analogicky se vyrobí:

8-(methylthio)-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, 5-(2-fluorfenyl)-8-(methylthio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, 5-(3-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin a 5-(2-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.

F.

5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepion

0,53 g (1,50 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku E, 0,22 g (3,0 mmol) hydrazinu kyseliny octové a 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se ve 25 ml methylcellosolve^R zahřívá za míchání na teplotu 120 °C. Po 45 minutách se reakční směs vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 0,45 g (83 %) produktu.

T.t.: 292 až 294 °C (rozklad).

-21CZ 289658 B6

Příklad 16

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

0,45 g nitrosloučeniny, získané podle příkladu 15, se redukuje v methylalkoholu analogicky jako je popsáno v příkladě 2 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát a získá se takto 0,40 g (97 %) produktu.

T.t.: 278 až 280 °C (ethylalkohol).

Příklad 17

5-(4-nitrofenyl)-8-ethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

NO,

Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se podle reakčního kroku F za použití hydrazidu kyseliny propionové vyrobí v názvu uvedený produkt ve výtěžku 71 %.

T.t. 234 až 235 °C.

V zásadě analogicky se vyrobí:

5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t.: 124 až 126 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-cyklopropyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin, (t.t.: 154 až 156 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-n-butyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin, (t.t.: 124 až 125 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-methoxymethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin, (t.t.: 142 až 143 °C),

5-(2-chlorfenyl)-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin, 5-(3-chlorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, 5-(2-fluorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-díoxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, 8-methyl-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin,

-22CZ 289658 B6

8-ethyl-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c][benzodiazepin a

8-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin.

Příklad 18

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 17, se redukuje způsobem popsaným v příkladě 16, přičemž se získá produkt ve výtěžku 84 %.

T.t.: 265 až 266 °C (ethylalkohol).

Analogicky se vyrobí :

5-(4-aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t.: 202 až 203 °C, ethylacetát),

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4c][2,3]benzodiazepin (t.t.: 191 až 192 °C, ethylacetát/diethylether), 5-(4-aminofenyl)-8-n-butyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t.: 186 až 187 °C, ethylacetát).

5-(4-aminofenyl)-8-methoxymethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4c][2,3]benzodiazepin (t.t.: 261 až 263 °C, ethylalkohol), 8-(4-aminofenyl)-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 19

5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

-23CZ 289658 B6

Methylthioderivát, popsaný v příkladě 15E., se nechá reagovat shydrazidem kyseliny izonikotinové v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalyzátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Výtěžek činí 76 %.

T.t.: 305 až 308 °C (rozklad).

Analogicky se vyrobí:

5-fenyl-8-(4-pyridyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

Příklad 20

5-(4-aminofenyl)-8-(4—pyridyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

NH,

Nitrosloučenina podle příkladu 19 se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se získá produkt ve výtěžku 46 %.

T.t.: 301 až 302 °C (rozklad).

Příklad 21

5-(4-nitrofenyl)-IlH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se nechá reagovat shydrazidem kyseliny mravenčí v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalyzátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla se získá 0,34 g (71 %) produktu.

T.t.: 182 až 183 °C.

-24CZ 289658 B6

Analogicky se vyrobí:

5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

Příklad 22

5-(4-aminofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

NHj

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 21, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladu 2, přičemž se získá produkt ve výtěžku 70 %.

T.t.: 280 až 281 °C (ethylalkohol).

Příklad 23

5-(4-nitrofenyl)-8-(trifluormethyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin <

no₂

0,53 g (1,50 mmol) methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se zahřívá k varu s 1,5 ml hydrazinhydrátu ve 25 ml methylcellosolve^R po dobu jedné hodiny. Potom se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se vyjme do vody a vytvořená sraženina se odfiltruje. Po usušení se sloučenina rozpustí v dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se po kapkách smísí s 0,40 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom zahřívá k varu po dobu jedné hodiny a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do toluenu, po dobu 20 minut se zahřívá a rozpouštědlo se potom odstraní. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla se získá 0,27 g (43 %) produktu.

T.t.: 244 až 246 °C (methylalkohol).

Analogicky se vyrobí:

5-fenyl-8-(trifluormethyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

-25CZ 289658 B6

Příklad 24

5-(4-aminofenyl)-8-(trifluormethyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 23 se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se získá produkt ve výtěžku 68 0.

T.t.: 206 až 208 °C (methylalkohol).

Příklad 25

5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g (1,50 mmol) methylthioderivátu, získaného podle příkladu 15E., se smísí s 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové a 0,32 g (3,0 mmol) aminoacetaldehyddimethylacetalu a reakční směs se zahřeje na teplotu 120 °C. Po 10 hodinách se reakční směs vlije do vody a vysrážený meziprodukt se odfiltruje. Tato sloučenina se rozpustí ve 20 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalkoholu a zahřívá se po dobu 4 hodin k varu. Po ochlazení se získá hydrochlorid v názvu uvedené sloučeniny filtrací ve výtěžku 0,32 g (55 %).

T.t.: 237 až 239 °C.

V zásadě analogicky se získá

5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Příklad 26

5-(4-aminofenyl)-l 1 Η-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3 Jbenzodiazepin

-26CZ 289658 B6

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 25, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se získá 0,2 g (76 %) produktu.

T.t: 264 až 265 °C (ethylalkohol).

Příklad 27

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin

NH,

A.

3,90 g (10,0 mmol) 7-brom-8-methoxy-l-(4-mtrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin4-onu se rozpustí v bezvodém pyridinu a smísí se s 5,70 g (25,6 mmol) simíku fosforečného. Po 2 hodinách při teplotě 80 °C se reakční směs vlije na 450 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Po krystalizaci z acetonitrilu se získá 2,88 g (71 %) 7-brom-8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5~dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4thionu.

T.t.: 245 až 247 °C.

B.

2,84 g (7,0 mmol) sloučeniny z reakčního kroku A se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylformamidu a 100 ml acetonu a po přídavku 1,93 g (14,0 mmol) uhličitanu draselného a 1,75 ml (28 mmol) methyljodidu se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Aceton se potom odtáhne a získaný zbytek se vyjme do 80 ml vody. Vysrážené krystaly se odsají, promyjí se vodou a surový produkt se dvakrát překrystaluje z acetonitrilu. Získá se takto 1,68 g (57 %) 7-brom-8-methoxy-4-methylthio-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepinu.

T.t.: 225 až 227 °C.

C.

1,17 g (2,78 mmol) sloučeniny z reakčního kroku B se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a smísí se s 0,73 g (8,4 mmol) hydrazidu kyseliny máselné a 3 kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 110 až 115 °C, načež se vlije do 160 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odsají a promyjí vodou, přičemž se získá 1,05 g (83 %) 9-brom-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-3propyl-11 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 238 až 240 °C.

-27CZ 289658 B6

Analogicky se získá:

8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin, 3-ethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-l lH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin a 3-cyklopropyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin.

D.

1,0 g (2,2 mmol) sloučeniny z reakčního kroku C. se rozpustí ve směsi 80 ml methylalkoholu a 3 ml vody a po přídavku 0,8 g 10% Pd/C katalyzátoru a 0,30 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného se hydrogenuje asi po dobu 15 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se překrystalizuje z ethylesteru kyseliny octové (3 ml) a získá se takto 0,44 g (58 %) 6(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 192 až 194 °C.

V zásadě analogickým způsobem se získá:

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin a 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 28

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-l lH-imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí z 9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-llHimidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepinu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 27D..

T.t.: 190 až 193 °C (ethylacetát).

V zásadě analogicky se vyrobí:

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-2-methyl-llH-imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t.: 255 až 260 °C, ethylalkohol (výchozí materiál z příkladu 39) a 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-n-propyl-llH-imidazol[l,2,-c][2,3]benzodiazepin, t.t. 183 až 185 °C, (výchozí materiál z příkladu 41).

Příklad 29

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazol[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-28CZ 289658 B6

1,70 g(4,99 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8thionu (příklad 15D) a 1,17 g (10,0 mmol) 2-(l-aminoethyl-l,3-dioxolanu (Shinzo Káno a kol., Heterocycles 26, 1987, 2805) se rozmíchá s 1,08 g červeného oxidu rtuťnatého v 50 ml methylcellosolvu^R a po dobu 36 hodin se zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom přefiltruje a zahustí se na objem 5 ml. Meziprodukt, vyloučený při ochlazení, se odsaje, rozpustí se ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalkoholu 1 : 1 (25 ml) a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny kvaru. Po ochlazení se izoluje 0,70 g (35%) hydrochlorid v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 252 až 254 °C.

Příklad 30

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Redukce sloučeniny z příkladu 29 se provádí způsobem podle příkladu 2, přičemž se získá 0,37 g (62 %) produktu.

T.t: 165 až 166 °C (ethylalkohol).

Příklad 31

8-cyklopropyl-5-(4—nitrofenyl)-! 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-29CZ 289658 B6

Suspenze 0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-thionu (příklad 15D.) a 0,42 g (2,94 mmol) 2-aminomethyl-l,3-dioxolanu ve 12 ml methylcellosolvu^R se míchá s 0,32 g (1,47 mmol) červeného oxidu rtuťnatého po dobu 12 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se potom přefiltruje a zahustí se na objem 5 ml, načež se vlije do vody. Vytvořená sraženina se odsaje, rozpustí se v 10 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny kvaru. Po ochlazení se vyloučí 0,35 g (56 %) hydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 223 až 225 °C.

Příklad 32

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazof 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 31, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla získá 0,25 g (85 %) produktu.

T.t.: 227 až 229 °C (ethylalkohol).

Příklad 33

8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin

-30CZ 289658 B6

NO,

Me

2,0 g (5,86 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8thionu (příklad 15D.) a 1,37 g (11,71 mmol) 2-aminomethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu (Jíro Adachi a Nobuhiro Sáto, J. Org. Chem. 37, 1972, 221) se smíchá s 1,27 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtuťnatého a zpracuje se analogicky jako je popsáno v příkladě 31. Izolovaný meziprodukt se zpracuje pětihodinovým varem v 50 ml ledové kyseliny octové za uzavření kruhu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a získaný zbytek se rozpustí v 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění organické fáze se surový produkt čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,80 g (38 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 220 až 222 °C.

Příklad 34

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 24, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se získá 0,51 g (68 %) produktu.

T.t.: 283 až 285 °C (ethylalkohol).

Příklad 35

8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]enzodiazepin

-31CZ 289658 B6

A.

5-(4-nitrofenyl)-8-(ftalimidomethyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

K míchanému roztoku 2,60 g (7,66 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.), 2,11 g (8,05 mmol) trifenylfosfinu a 1,18 g (8,05 mmol) ftalimidu ve 130 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape roztok 1,25 ml (8,05 mmol) diethylazodikarboxylátu v 7 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin. Potom se vyloučený produkt odsaje a promyje se ethylalkoholem, přičemž se bez dalšího čištění získá 2,87 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

B.

8-aminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Ksuspensi 1,10 g (2,35 mmol) ftalimido-sloučeniny zreakčního kroku A. V 75 ml methylalkoholu se přidá 0,60 ml (11,7 mmol) 98% hydrazinhydrátu a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po odpaření se získaný zbytek rozmíchá se 30 ml methylalkoholu a přefiltruje se. Filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se nechá s vodou vykrystalizovat. Po odsátí se získá 0,72 g (90 %) produktu, který se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

T.t.: 143 až 146 °C.

C.

8-acetaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

0,72 g (2,13 mmol) aminomethylové sloučeniny zreakčního kroku B. se rozpustí v 6 ml anhydridu kyseliny octové a nechá se stát při teplotě 25 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se potom zředí 30 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu 2 hodin. Vyloučená látka se odfiltruje a po usušení se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzenu 4 : 1. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získá 0,65 g krystalické látky, ze které se po promytí ethylalkoholem získá 0,56 g (70%) čisté v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 205 °C (rozklad).

D.

8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4~c][2,3]benzodiazepin

0,40g (1,05 mmol) acetamidosloučeniny zreakčního kroku C. se suspenduje ve 20ml methylenchloridu a smísí se s 0,48 ml (5,3 mmol) fosforoxychloridu, načež se směs zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do 30 ml methylenchloridu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 0,38 g pevné látky, která se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5. Získá se takto 0,32 g (84% teorie) čisté v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 305 až 310 °C (rozklad).

Analogickým způsobem se vyrobí přes odpovídající stupně C-D, přičemž metody, používané pro acylaci jsou uvedené v závorkách, následující sloučeniny:

5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC), 5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC), 8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-11 Η-1,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[3,4-c] [2,3 jbenzodiazepin (chlorid kyseliny) a 5-(4-nitrofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4c][2,3]benzodiazepin (chlorid kyseliny).

-32CZ 289658 B6

Příklad 36

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,30 g (0,83 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 35, se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se získá 0,22 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 282 až 284 °C (rozklad).

Analogickým způsobem se vyrobí:

5-(4-aminofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, 8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin a 5-(4-aminofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 37

A.

8-azidomethyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin

Roztok 3,06 g (9,0 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.) a 2,58 g (9,9 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu se smísí se 13,5 ml 1,2 N roztoku dusíkovodíkové kyseliny v toluenu, potom se přidá roztok 1,74 ml (9,9 mmol) diethylesteru kyseliny azidokarboxylové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem a n-hexanem. Získá se takto 2,23 g (68 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 198 až 200 °C.

-33CZ 289658 B6

Β.

8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

1,98 g (5,4 mmol) sloučeniny zreakčního kroku A. se rozpustí ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu, smísí se s 1,56 g (5,94 mmol) trifenylfosfinu a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se roztok ochladí na teplotu -50 °C a přidá se roztok 0,78 ml (6,0 mmol) anhydridu kyseliny propionové ve 3 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -50 °C se směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí diethyletherem, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (gradientová eluce, začátek n-hexan/ethylacetát 1:1, potom stále vzrůstající podíl ethylacetátu).

Získá se takto 1,0 g produktu, který po provaření v 5 ml ethylesteru kyseliny octové dává 0,75 g směsi látek, která sestává ze v názvu uvedené sloučeniny a 8-propionylaminomethyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepinu jako meziproduktu.

Aby se úplně dokončilo uzavření kruhu, rozpustí se výše uvedená směs v bezvodém dichlorethanu a po přídavku 0,20 ml (2,15 mmol) fosforoxychoridu se zahřívá kvaru po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se do sucha, přičemž se získá 0,65 g (33 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 243 až 245 °C.

Příklad 38

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 37, se redukuje v 10 ml směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1 : 1 podle příkladu 2. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5, přičemž se získá 0,28 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 135 až 138 °C.

Příklad 39

9-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazof 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-34CZ 289658 B6

Směs 1,0 g (2,82 mmol) 8-methylthio-5-(4-nitrofenyl}-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (příklad 15, krok E.) a 0,74 g (5,64 mmol) 2-(l-aminopropyl)-l,3-dioxolanu (J. Org. Chem. 21,1956,115) v 60 ml methylcellosolve^R se po přídavku katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové míchá po dobu 48 hodin při teplotě 120 °C. Po ochlazení se nezměněná methylthiosloučenina odfiltruje a filtrát se zahustí na objem 10 ml. Po přídavku 50 ml vody se vysráží meziprodukt kondenzačního kroku a odsaje se. Zbytek na filtru se rozpustí v 10 ml směsi ethylalkoholu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1a zahřívá se kvaru po dobu 1,5 hodiny. Potom se roztok odpaří, získaný zbytek se vyjme do 50 ml vody, neutralizuje se uhličitanem sodným, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,38 g (36 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 188 až 190 °C.

Analogickým způsobem se získá:

9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, t.t.: 196 až 200 °C a 9-brom-8-methoxy-2-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t.: 196 až 200 °C.

(výchozí materiál je vždy sloučenina z příkladu 27B.).

Příklad 40

5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

-35CZ 289658 B6

Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 39, se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2, ve směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1:1, přičemž se po krystalizací z ethylesteru kyseliny octové získá 0,14 g (41 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 192 až 194 °C.

Příklad 41

5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-hydrochlorid

Analogicky jako je popsáno v příkladě 29 se nechá reagovat 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,58 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-propyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 0,43 g (2,0 mmol) červeného oxidu rtuťnatého. Po 10 hodinách při teplotě 110 °C se meziprodukt kondenzačního kroku chromatografícky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1.

Po odpaření reakční směsi se získá 0,36 g (42 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.

T.t.: 200 až 201 °C.

Analogicky se vyrobí:

9-brom-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t.:

150 až 162 °C.

Příklad 42

5-(4-aminofenyl)-8-propyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-36CZ 289658 B6

Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 41, se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladu

2. Po krystalizaci z ethylalkoholu se získá 0,27 g (89 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t.: 175 až 176 °C (ethylalkohol).

Příklad 43

8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin-hydrochlorid

Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,53 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-ethyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle J. Org. Chem. 37, 1972,221).

Izoluje se 0,32 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu. T.t.: 217 až 218 °C.

Příklad 44

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin

NH2

Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 43, redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2. Získá se takto 0,18 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 258 až 260 °C (ethylalkohol).

Příklad 45

8,9-dimethyl-5-(4-nitrofenyl}-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

-37CZ 289658 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 tak, že se nechá reagovat 2,0 g (5,86 mmol) thiooxo-sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 1,54 g (11,72 mmol) 2(l-aminoethyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem. 37, 1972, 221) a 1,279 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtuťnatého. Po asi 30 minutách při teplotě 110°C se meziprodukt kondenzačního kroku chromatografícky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu v 10 ml směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1 :1.

Po odpaření reakční směsi se získá 0,52 g (22 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.

T.t.: 240 až 243 °C.

Analogicky se vyrobí:

9-brom-2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, t.t.: 190 až 193 °C.

Příklad 46

5-(4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 45, redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2. Získá se takto 0,33 g (75 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 226 až 227 °C (ethylalkohol).

-38CZ 289658 B6

Příklad 47

A.

4-nitrobenzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu

63,4 g 4-nitrobenzhydrazidu se dá do 2,5 1 1-propylalkoholu, smísí se s 53,3 g 2-hydroxy-4methoxybenzaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení v ledové lázni se produkt odsaje, přičemž se získá 104 g 4-nitrobemzoylhydrazonu 2hydroxy-4-methoxyenzaldehydu.

Analogicky se vyrobí:

bemzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu a 4-brombemzoylhydrazon 2-hydroxy-

4-methoxybenzaldehydu.

B.

2-(4—nitrobenzoyl)-4-methoxybenzaldehyd g 4-nitrobenzoylhydrazonu 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu se při teplotě 8 °C předloží do 1,5 1 tetrahydrofuranu (vysušeného přes molekulové síto) a po částech se smísí s 99,4 g octanu olovičitého (85 %). Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 30 minut, odsaje se a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, postupně se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí. Po kiystalizaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 22,8 g 2-(4-nitrobenzoyl)-4~methoxybenzaldehydu.

Analogicky se vyrobí:

2-bemzoyl-4-methoxybenzaldehyd a 2-(4-brombemzoyl)-4-methoxybenzaldehyd.

C.

l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-ethylen g 2-(4-nitrobenzoyl)-4-methoxybenzaldehydu se předloží společně s 18 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu ve 400 ml toluenu a za chlazení ledem se po částech smísí s 5,9 g terc.-butylátu draselného. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem a následujícím míchání po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti se reakční směs smísí se 200 ml vody, slabě se okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 jako elučního činidla, přičemž se získá 6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)ethylenu jako směs E- a Z-formy.

Analogicky se vyrobí:

-methoxy-2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-ethylen a l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyI)-fenyl)-ethylen.

D.

Kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octová

6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl-fenyl)-ethylenu jako směs E- a Z-formy se předloží do 310ml tetrahydrofuranu a smísí se se 100ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs zředí 300 ml vody a tetrahydrofuran se při teplotě lázně 30 °C oddestiluje. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené

-39CZ 289658 B6 organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 300 ml acetonu a při teplotě 4 °C se po kapkách smísí s 11,8 ml 8N Jonesova reagens. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při této teplotě, potom se smísí se 6 ml izopropylalkoholu a míchá se dalších 15 minut, potom se reakční směs zředí 200 ml vody a aceton se odtáhne na rotační odparce. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Po krystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 6,3 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4nitrobenzoyl)-fenyl)-octové.

Analogicky se vyrobí:

Kyselina 2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-octová a kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyl)-fenyl)-octová.

E.

8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on

7,8 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octové se ve 200 ml tetrahydrofuranu smísí se 2,3 ml 80% hexahydrazinhydrátu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá stát přes noc, smísí se s 50 ml vody a tetrahydrofuran se na rotační odparce odtáhne. Vysrážený hydrazid kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzyol)-fenyl)-octové (4,9 g) se odsaje a míchá se ve 37 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se zředí 37 ml vody a odsaje se. Získá se takto 4,37 g 8-methoxy-l-(4nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu.

T.t.: 282 °C.

V zásadě analogickým způsobem, ale přes směsný anhydrid s izobutylesterem kyseliny chlormravenčí, se vyrobí

8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on a 8-methoxy-l-(4—bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on.

F.

8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion

4,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu se smísí ve 48 ml pyridinu se 2,46 g simíku fosforečného a pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se zředí vodou a vysrážený produkt se odsaje. Po chromatografíi na silikagelu, nejprve za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1a později s ethylacetátem jako elučním činidlem se získá celkem 3,13 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu.

Analogickým způsobem se vyrobí:

8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion a 8-methoxy-l-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion.

G.

8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-40CZ 289658 B6

500 mg 8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin^f-thionu se v 1,5 ml ethylenglykolmonomethyletheru (cellosolve^R) a 548 mg 2-aminomethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu míchá za probublávání argonem po dobu 10 hodin při teplotě 60 °C. Po filtraci a promytí studeným ethylalkoholem a diizopropyletherem se získá 550 mg iminosloučeniny, která se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu, smísí se s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá voda, hodnota pH se upraví na 11 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátové fáze se promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po krystalizaci se směsi ethylacetátu a diizopropyletheru se získá 40 mg 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 140 °C.

Analogickým způsobem se vyrobí:

8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-3-ethyl-2-methyl-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-l lH-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin², 8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin², 8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin², 3,6-difenyl-8-methoxy-2-methyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(2-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin,

8- methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(4-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin,

5-chlorfenyl-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

9- ethyl-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin² a

8,9-dimethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin.

(² odpovídající ketaly se vyrobí podle Org. Synth. 64,19, (1986)).

Příklad 48

2,3-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

-41CZ 289658 B6

2,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-benzodiazepin-4-thionu se míchá se 3 ml 2-amino-3,3-dimethoxybutanu (vyrobeného reduktivní aminací podle J. org. Chem. 52, (12), 2616 ze 3,3-dimethoxybutan-2-onu) za zavádění argonu po dobu 4 hodin při teplotě lázně 110 °C. Vsázka se potom smísí s 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou na 100 ml a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se zalkalizuje pomocí 1 N hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1,5 g 2,3-dimethyl6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se vyrobí:

6-(4-bromfenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

8,9-dimethyl-5-(4-fluorfenyl-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 49

A.

6-(4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

834 mg 2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu ve 33 ml ledové kyseliny octové se zahřívá společně se 2,25 g železného prášku na olejové lázni, předehřáté na teplotu 90 °C po dobu 20 minut. Za horka se odsaje a promyje se ledovou kyselinou octovou. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N hydroxid sodný. Vodná fáze se ještě dvakrát vytřepe ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 jako elučního činidla. Po rozmíchání odpovídajících zahuštěných frakcí se směsí ethylacetátu a hexanu se získá 331 mg 6-(4aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 280 °C.

Analogickým způsobem se vyrobí:

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl}-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-9-brom-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2c][2,3]benzodiazepin a

-42CZ 289658 B6

5-(4-aminofenyl)-8-brom-9-methyl-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin.

B.

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

527 mg 8-ethyl-9-methyl-5-(4-nitroenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se míchá v 11 ml ethylalkoholu s 5,4 ml cyklohexenu a 106 mg hydroxidu palladnatého na uhlí (Pearlmansův katalyzátor) po dobu 3 hodin při teplotě lázně 110°C. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Po sjednocení odpovídajících frakcí a krystalizaci z ethylalkoholu se získá 384 mg 5-(4- aminofenyl)-8-ethyl9-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c] [2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 227 až 228 °C.

Analogickým způsobem se vyrobí:

5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a 5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h][imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin.

Příklad 50

8-methyl-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin

200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 30 ml tetrahydrofuranu smísí s 1,32 ml pentylnitritu a pod argonovou atmosférou se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10:1. Získá se takto 136 mg 8methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

-43CZ 289658 B6

Příklad 51

5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

160 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 2 ml vody a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a při teplotě 0 °C se diazotuje roztok 36 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody, načež se reakční směs míchá ještě po dobu 45 minut při teplotě 0 °C. K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přikape roztok, který se připraví následujícím způsobem: 256 mg pentahydrátu síranu měďnatého se v 1 ml vody smísí s 87 mg chloridu sodného a po kapkách se přidá roztok 68 mg simíku sodného v 0,6 ml vody. Bílá sraženina se oddělí oddekantováním, dvakrát se promyje vodou a rozpustí se v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Po přídavku tohoto roztoku se reakční směs zahřívá po dobu 10 minut na parní lázni a po dobu jedné hodiny se potom míchá při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou, zalkalizuje se roztokem amoniaku a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10:1 jako elučního činidla se získá 87 mg 5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinu.

Příklad 52

5-(4-fluorfenyl)-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c] [2,3]benzodiazepin

K roztoku 6 ml fluorovodíko-pyridinového komplexu (1: 1) se nejprve pod argonovou atmosférou přidá 200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-<lioxolo[4,5-h]imidazo[l,2c][2,3]benzodiazepinu a potom při teplotě 0 až 5 °C 51 mg dusitanu sodného, načež se reakční směs míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 40 minut. Potom se ke vsázce přidá 117 mg chloridu cínatého a 190 mg tetrabutylamoniumdihydrogentrifluoridu a zahřívá se po dobu 3 hodin při

-44CZ 289658 B6 teplotě lázně 100 °C. Po ochlazení se směs vlije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem a třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu nejprve za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1, potom podruhé směsi acetonu a ethylacetátu 3:1a potom potřetí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 95 : 5. Získá se takto 106 mg 5-(4—fluorfenyl)-8-methyl11 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinu.

T.t.: 190 °C.

Příklad 53

9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

900 mg 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 10 ml dimethylformamidu smísí se 441 mg N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Po zředění 40 ml se vysrážený produkt odsaje. Získá se takto 900 mg 9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se vyrobí:

8-brom-9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 2-brom-8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 2-brom-8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8,9-dibrom-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, (za přebytku N-bromsukcinimidu), 3-brom-8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

8-jod-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin s N-jodsukcinimidem.

Příklad 54

2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin

-45CZ 289658 B6

mg 2-brom-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 3 ml toluenu a 0,5 ml dimethylformamidu smísí se 650 mg (l-ethoxyvinyl)tributylcínanu a 10 mg palladíum(0)tetrakistrifenylfosfínu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 120 °C. Potom se ještě jednou přidá (l-ethoxyvinyl)tributylcínan a 10 mg palladium(0)tetrakistrifenylfosfínu a reakční směs se zahřívá po dobu 10 hodin při teplotě lázně 120 °C. Po ochlazení se směs smísí se 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, zalkalizuje se pomocí amoniaku a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 20 mg 2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llHimidazof 1,2-c] [2,3]benzodiazepinu.

Analogicky se získá:

2-vinyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin a

2-propyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin za přídavku měďného kokatalyzátoru.

Příklad 55

9-formyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

120 mg 9-brom-8-methyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 15 ml tetrahydrofuranu smísí při teplotě -78 °C s 0,36 ml butyllithia (hexan, 1 molámí) a míchá se po dobu 15 minut. Potom se při této teplotě přidá 0,6 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs smísí s vodou, tetrahydrofuran se oddestiluje a zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 46 mg 9-formy-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

V zásadě analogickým se vyrobí:

-46CZ 289658 B6

9-(l-hydroxyprop-l-yl)-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

9-ethyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a 9-rnethoxymethyl-8-methyl-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin.

Příklad 56

100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 4 ml toluenu a 1,5 ml ethylalkoholu, načež se přidá 54 mg diethyl-3-pyridyl-boranu, 20 mg tetrakis(trofenylfosfín)palladia(0) a 0,8 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 110°C. Po přídavku vody se extrahuje ethytesterem kyseliny octové a organická fáze se potom zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 13 mg 8-methyl-5-fenyl-9-(3-pyridyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se z 9-jod-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu vyrobí:

9-(3-pyridyl)-5-fenyl-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 57

100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 2 ml dimethylformamidu míchá s 0,03 ml triethylaminu, 0,032 ml (30 mg) diethylfosfitu a 15 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Potom se zředí 10 ml vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se chromatografují na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 10 mg diethylesteru kyseliny 8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-9-fosfonové.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Deriváty 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I (0>

-47CZ 289658 B6 ve kterém

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -COOR¹² nebo -PO(OR¹³)(OR¹⁴), alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR¹⁰Rⁿ substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek s 5 až 12 uhlíkovými atomy nebo monocyklický nebo bicyklický hetarylový zbytek s 5 až 12 atomy kruhu a s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík, přičemž poslední dva zbytky mohou být substituované atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a který je popřípadě substituovaný jednou až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovými skupinami a

X značí vodíkový atom nebo atom halogenu,

Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

X a Y značí společně skupinu -O-CCH₂)n-O-, přičemž n značí číslo 1,2 nebo 3 a

-48CZ 289658 B6

2. Deriváty 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1, kterými jsou

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin,

5- (4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin,

6- (4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-9-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin,

5- (4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

6- (4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin a

8-ethyl-5-fenyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepin.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.

4. Způsob výroby derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

-49CZ 289658 B6

Z je COOC]_6-alkyl cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce R³-N=C=O, ve kterém má R³ výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CO-NR³-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z = -CH2OH nebo -CH2NHR³, ve kterém má R³ výše uvedený význam, cyklizuje s fosgenem na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CH2O-CO- nebo -CHr-NR³-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z = -CH2OH, cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce R³-CO-R⁴, ve kterém má R³ a R⁴ výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -CH2-O-CR³R⁴-, přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce ΠΙ nebo IV nebo ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

Z' = -CH=CH-COOCi_6-alkyl cyklizuje s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu -(CH₂)₃- a _(CH₂)₂-CO-, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -CH=N-NH₂ cyklizuje za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =CH-N=N-, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -S-CM-alkyl, cyklizuje s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =N-N=CR³-, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -S-Ci-r-alkyl, cyklizuje s odpovídajícími α-aminoacetaly na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =N-CR³=CR⁴, přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce III nebo IV, ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a Z' = -CH₂OH, tato skupina se převede na -CH₂NH₂, tato se acyluje a cyklizuje se na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu =CH-N=CR³, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo se

-50CZ 289658 B6

c) sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam, nechá reagovat s odpovídajícími a-aminoacetaly, α-aminoketaly, H₂N-CH₂-CsC-R³, přičemž R³ má výše uvedený význam, nebo s amoniakem a a-halogenketony a potom se podle potřeby nitroskupina ve významu R¹ a/nebo R² redukuje, nebo se aminoskupina příslušně acyluje nebo alkyluje nebo se převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje;

nebo se halogen ve významu X dehalogenuje současně s redukcí nitroskupiny nebo po ní, nebo se vodík nahradí halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu -PO(OR’)(O³R¹⁴), přičemž R¹³ a R¹⁴ mají výše uvedený význam, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž případné substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a popřípadě halogenovanou fenylovou skupinu, dále se vymění za alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR¹², přičemž R¹² má výše uvedený význam, nebo se Y reetherifikuje, nebo se rozdělí izomery a nebo se tvoří soli.

5. Sloučeniny obecných vzorců Ha a IVa, (Ha), (IVa),

-51CZ 289658 B6 ve kterých mají R¹, R², X a Y výše uvedený význam a

COO- alkylovou s1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž R³ má výše uvedený význam,

10 a jejich izomery a soli, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle nároku