CZ242798A3 - Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ242798A3 CZ242798A3 CZ982427A CZ242798A CZ242798A3 CZ 242798 A3 CZ242798 A3 CZ 242798A3 CZ 982427 A CZ982427 A CZ 982427A CZ 242798 A CZ242798 A CZ 242798A CZ 242798 A3 CZ242798 A3 CZ 242798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dioxolo
- imidazo
- aminophenyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 hydroxy, thiocyanato Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 18
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UASMTWAJWLZHOB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-8-methyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 UASMTWAJWLZHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VILLANVPAFBHBJ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-methyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC=C(C)N2N=C1C1=CC=CC=C1 VILLANVPAFBHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- FPXBPVAXPUTSDB-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxy-2,3-dimethyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=C(C)N2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 FPXBPVAXPUTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- RLNPRVHPJTXJLD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-6-methyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(C)=C(CC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 RLNPRVHPJTXJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUCKQLJUVNABMQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-methyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 CUCKQLJUVNABMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- UWAHBPUHTZEWOC-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N1=NCN2N=CC3=C(C=C21)C=CC=C3 UWAHBPUHTZEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXSTWIKNASMQMR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-pyridin-4-yl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C=4C=CN=CC=4)=CN=C3CC1=CC1=C2OCO1 OXSTWIKNASMQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HTCRJLFMESKPCH-UHFFFAOYSA-N C1=NNN2N=CC(C=CC=C3)=C3C=C12 Chemical compound C1=NNN2N=CC(C=CC=C3)=C3C=C12 HTCRJLFMESKPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- QDWYKLFYOQCUIU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=S)CC1=CC1=C2OCO1 QDWYKLFYOQCUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical group C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- GEEMYQISCQSQQT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NN=C(C=O)CC1=CC1=C2OCO1 GEEMYQISCQSQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JENALEDAZIFLGS-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=NN2CC=NC2=CC2=CC=CC=C21 JENALEDAZIFLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOONNGCBOZCBLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QOONNGCBOZCBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWQOQQXJFMFUHW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(C)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWQOQQXJFMFUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCSMEHVNHKPJNL-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-n-methyl-5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CO)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCSMEHVNHKPJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDCFPVIRWVWQS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=O)NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ATDCFPVIRWVWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKNCHWOUUZTUIL-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2,3-dimethyl-6-(4-nitrophenyl)-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=C(C)N2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NKNCHWOUUZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIINDSPBYQKQSY-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-(2-methoxyethenyl)phenyl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical group COC=CC1=CC=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IIINDSPBYQKQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)OCCO1 BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLWKFWIHPLOUBE-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-6-phenyl-3-pyridin-3-yl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-2-yl)ethanone Chemical compound N12N=C(C=3C=CC=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NC(C(C)=O)=C1C1=CC=CN=C1 ZLWKFWIHPLOUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEBPNDUGNNPQNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 VEBPNDUGNNPQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZYBBICMWFUISJ-UHFFFAOYSA-N 4-(13,15-dioxa-7,8-diazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraen-9-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1CCC2 YZYBBICMWFUISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEBYTXFLMPPNQP-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxy-3-propyl-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CCC)=NN=C2CC2=CC=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 PEBYTXFLMPPNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FWGLUHWNICNTIN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-8-ethyl-9-methyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(CC)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 FWGLUHWNICNTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCQMZLBWOABSJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-8-methyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 SCQMZLBWOABSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEWDSQSJPRVFQT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-8-methyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 GEWDSQSJPRVFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAMRZBOZZDVYRH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraene-4,6-dione Chemical compound N=1N2C(=O)N(C)C(=O)C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAMRZBOZZDVYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDFUMDXTOSDCIF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=S)NN=C1C1=CC=CC=C1 KDFUMDXTOSDCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWKPBPPJPZEELH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 QWKPBPPJPZEELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBNPGSOXHHNZKF-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WBNPGSOXHHNZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZTYIESQBJWCEP-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-7,8-diazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1CCC2 JZTYIESQBJWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBGDGAADVFKKTI-UHFFFAOYSA-N 9-formyl-8-methyl-5-phenyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=C(C=O)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 QBGDGAADVFKKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXLUCLOQLHXHDF-UHFFFAOYSA-N 9-iodo-8-methyl-5-phenyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=C(I)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 MXLUCLOQLHXHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBPGOISEZBNUKG-UHFFFAOYSA-N [5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methanol Chemical compound N=1NC(CO)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PBPGOISEZBNUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJEHXSSAXVIPJF-UHFFFAOYSA-N [5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methanol Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CO)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJEHXSSAXVIPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VCWBQLMDSMSVRL-UHFFFAOYSA-M (2-methoxy-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 VCWBQLMDSMSVRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYLDHKYNIXDTSS-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[5-methoxy-2-(2-methoxyethenyl)phenyl]methanone Chemical group COC=CC1=CC=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UYLDHKYNIXDTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- MTGSKJAIFKEXBC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-[1,3]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1OCN2N=CC3=C(C=C21)C=CC=C3 MTGSKJAIFKEXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1OCCO1 QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1OCCO1 UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1OCCO1 SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYQGTRNXLWZKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-8-methoxy-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=O)NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 UKYQGTRNXLWZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXHHBIOPVKZBV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-8-methoxy-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=S)NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 CGXHHBIOPVKZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNDYRDRMDFCLA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-9-phenyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-5-yl)propan-1-ol Chemical compound N=1N2C(C)=C(C(O)CC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 XKNDYRDRMDFCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEFRJSZJKFVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzoyl-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XFEFRJSZJKFVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROAVLJUQYWVNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobenzoyl)-4-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 DROAVLJUQYWVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTIZOYHQCLRGKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BTIZOYHQCLRGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGVPRRTIRSIKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WPGVPRRTIRSIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSINRZVNHRKSV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-methoxy-3-methyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(Br)=C(C)N2N=C1C1=CC=CC=C1 RBSINRZVNHRKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZVYOQUUVJFNDSH-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-8-methoxy-6-phenyl-3-pyridin-3-yl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N12N=C(C=3C=CC=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NC(C=C)=C1C1=CC=CN=C1 ZVYOQUUVJFNDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-one Chemical compound COC(C)(OC)C(C)=O UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKCIIYOBAETPF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)C(C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C=C1 SWKCIIYOBAETPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAISKGLRQGTNA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-2-methyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=C(Br)N2N=C1C1=CC=CC=C1 XSAISKGLRQGTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZQFMQAYKEHWMJV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-8-methoxy-6-(4-nitrophenyl)-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N12N=C(C=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NN=C1C1CC1 ZQFMQAYKEHWMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEDQOFAENHRHB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-8-methoxy-6-(4-nitrophenyl)-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(CC)=NN=C2CC2=CC=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UQEDQOFAENHRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZBXNQDTFZINK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1h-1,2-benzodiazepine Chemical class C1=CC(SC)=NNC2=CC=CC=C21 YHZBXNQDTFZINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HAUGPLMITVAGRW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopropyl-8-methoxy-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N12N=C(C=3C=CC(N)=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NN=C1C1CC1 HAUGPLMITVAGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPASKJVTIAQRG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-8-methoxy-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CC)=NN=C2CC2=CC=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 FJPASKJVTIAQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYEQTBAAYHEDJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=C(OCO2)C2=CC2=C1C=NN=C(C=O)C2 HYEQTBAAYHEDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWVXLCXXFXDMS-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dimethyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(C)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 PHWVXLCXXFXDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVFQTQXXWVGCH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC2=NC(CC)=CN2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 XAVFQTQXXWVGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBMPCINEXLXPD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC2=NC(C)=CN2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 LXBMPCINEXLXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRDQEFMYKZPHO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromo-5-methyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(Br)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 HSRDQEFMYKZPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNKPZLYOPJUJX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyclopropyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C4CC4)=CN=C3CC1=CC1=C2OCO1 AQNKPZLYOPJUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAKFIFTROHDEC-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyclopropyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C4CC4)=NC=C3CC1=CC1=C2OCO1 UPAKFIFTROHDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXIHGDGHBHDTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-ethyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CC)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 CGXIHGDGHBHDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYYBPMYCFBHAR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-ethyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CC)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 UIYYBPMYCFBHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSHNQMDEWJEHS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(C)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 VLSHNQMDEWJEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFBSACSQYLTFN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-propyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CCC)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 MOFBSACSQYLTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHVUJSTPCKBBB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-propyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaen-9-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(CCC)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 GDHVUJSTPCKBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMWXKDAWDNZAC-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxy-3-methyl-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NN=C(C)N2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 ULMWXKDAWDNZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDZNKJGSNIORY-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxy-3-pyridin-2-yl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N12N=C(C=3C=CC(N)=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NC=C1C1=CC=CC=N1 QJDZNKJGSNIORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZQTXKBDSJOIS-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxy-3-pyridin-4-yl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N12N=C(C=3C=CC(N)=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NC=C1C1=CC=NC=C1 NZZQTXKBDSJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWCKLOPZHLHTAD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)butoxy]-3-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC AWCKLOPZHLHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVASSXWAVCFVRR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1=NC(Br)=C2Br KVASSXWAVCFVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKLLOOBEWHXPN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=S)CC1=CC1=C2OCO1 AOKLLOOBEWHXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUJEKHROIMSDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-8-methylsulfanyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl FFUJEKHROIMSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKOMRPMNGSQMK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=S)CC1=CC1=C2OCO1 PTKOMRPMNGSQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBNEHYUIHQHNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-8-methylsulfanyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=CC=C1F NOBNEHYUIHQHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXJBXZQAXHFBT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(=S)NN=2)=C1 NJXJBXZQAXHFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXARLKTPWGNGR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-8-methylsulfanyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DUXARLKTPWGNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIPIXLLYVELES-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-8-(hydroxymethyl)-n-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CO)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 VCIPIXLLYVELES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORKDRLCTYZEAR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=S)CC1=CC1=C2OCO1 QORKDRLCTYZEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIGPHHMBWUIDM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=S)CC1=CC1=C2OCO1 IXIGPHHMBWUIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOISGZSHUNCUDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochromene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2CCO1 WOISGZSHUNCUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTNHOZCRKJWQH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NNC(=O)CC1=CC1=C2OCO1 YXTNHOZCRKJWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUXLOLHUAHBTN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C(=O)O)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJUXLOLHUAHBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLMBUYKYJEBKO-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-6-methyl-9-phenyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(C)=C(COC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 HZLMBUYKYJEBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCQNGVGYXLDBNS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(C)=C(CC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RCQNGVGYXLDBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZCGKXELOXHPY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-methyl-9-phenyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(C)=C(CC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 IEZCGKXELOXHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMBJRCRIGDJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC2=NC(CC)=CN2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QYMBJRCRIGDJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBHTVGLJAUJCV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-9-phenyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC2=NC(I)=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 BZBHTVGLJAUJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMQHTCUKRGWFT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraen-6-one Chemical compound N=1N2C(=O)N(C)CC2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MNMQHTCUKRGWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZBJEDTRYSZLY-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-thione Chemical compound N=1NC(=S)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 TVZBJEDTRYSZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITWJWHDBRYHLT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-8-methoxy-2,3-dimethyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=C(C)N2N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 RITWJWHDBRYHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGQOIJUROUYDX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(Br)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PSGQOIJUROUYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXZRLNPCQBDPR-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C4CC4)=NC=C3CC1=CC1=C2OCO1 UTXZRLNPCQBDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBPYLKANHCWKF-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-methyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(CC)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUBPYLKANHCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQSAYNBJCJFGE-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N2C(CC)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YVQSAYNBJCJFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWVDQYOJKVFHI-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(CC)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NBWVDQYOJKVFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXERDVBRSITKBT-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1=NC=C2I ZXERDVBRSITKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVMJIVUCDLPDC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(=O)NN=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZVMJIVUCDLPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPIZADCQDDLCI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(=S)NN=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAPIZADCQDDLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDXIDDYUXHANV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-4-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(SC)=NN=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RVDXIDDYUXHANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFTYUNPQGUYFF-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopropyl-5-(4-nitrophenyl)-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C4CC4)=CN=C3CC1=CC1=C2OCO1 MEFTYUNPQGUYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPGZXDGDWHJCS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=S)NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZCPGZXDGDWHJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBUWWNJZVTK-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 NIXKBUWWNJZVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUBZWBRWCUHTF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NC(C)=C(C)N2N=C1C1=CC=CC=C1 KLUBZWBRWCUHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRDWQNCTLKJCL-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-methyl-3,6-diphenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N12N=C(C=3C=CC=CC=3)C3=CC(OC)=CC=C3CC2=NC(C)=C1C1=CC=CC=C1 NCRDWQNCTLKJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAVXTVUQDGKUBW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrophenyl)-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=NN=C(C)N2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UAVXTVUQDGKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYUVQKCQRPDATA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NYUVQKCQRPDATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCKURPLCFPDMY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine-9-phosphonic acid diethyl ester Chemical compound N=1N2C(C)=C(P(=O)(OCC)OCC)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 IBCKURPLCFPDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLRIJRJEHMGGY-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-5-phenyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JKLRIJRJEHMGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJGIOPXUAPZME-UHFFFAOYSA-N 9-(4-aminophenyl)-5-methyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraen-6-one Chemical compound N=1N2C(=O)N(C)CC2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 NNJGIOPXUAPZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQISRQFSLCUGV-UHFFFAOYSA-N 9-(4-aminophenyl)-5-methyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),8,10,12(16)-tetraene-4,6-dione Chemical compound N=1N2C(=O)N(C)C(=O)C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 GPQISRQFSLCUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTJMLVWZWCEPV-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1=CN=C2 YQTJMLVWZWCEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRIZRYMUWGJHR-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-6-propyl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N2C(CCC)=CN=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBRIZRYMUWGJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLAOMKZYFQTEHN-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-6-propyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound N=1N2C(CCC)=NC=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VLAOMKZYFQTEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHNETMCCQJFTB-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-6-pyridin-4-yl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=C2)=NN3C(C=4C=CN=CC=4)=CN=C3CC1=CC1=C2OCO1 YOHNETMCCQJFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCFVMAYFKRARB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-propyl-11h-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(CCC)=NN=C2CC2=CC(Br)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HPCFVMAYFKRARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOBTZXEJINBAG-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-propyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(CCC)=CN=C2CC2=CC(Br)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSOBTZXEJINBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZRHOQYEIRIAQ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-11h-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=C(Br)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEZRHOQYEIRIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTYXVDJRCAWDA-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-13,15-dioxa-5,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2CC2=CN=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 YQTYXVDJRCAWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFUWQNXOJFWPJE-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-5-pyridin-3-yl-13,15-dioxa-4,7,8-triazatetracyclo[8.7.0.03,7.012,16]heptadeca-1(17),3,5,8,10,12(16)-hexaene Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2CC2=NC(C=3C=NC=CC=3)=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 IFUWQNXOJFWPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTWMOYTLQZELL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(N)=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1=NC=C2 Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=CC=2OCOC=2C=C1C1)=NN2C1=NC=C2 AUTWMOYTLQZELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKGRMRRKURXRW-UHFFFAOYSA-N C1N2C(=CO1)C=C3C=CC(=O)C=C3C=N2 Chemical compound C1N2C(=CO1)C=C3C=CC(=O)C=C3C=N2 JBKGRMRRKURXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJOQABPRKAOHAQ-UHFFFAOYSA-N C1OC2=CC3=CC4=CN=CN4NC(=C3C=C2O1)C5=CC=C(C=C5)N Chemical compound C1OC2=CC3=CC4=CN=CN4NC(=C3C=C2O1)C5=CC=C(C=C5)N FJOQABPRKAOHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPAOYBNYCGJSH-UHFFFAOYSA-N CC#CC1OC2=C(O1)C=C3C(=C2)CC4=NC=CN4N=C3C5=CC=CC=C5 Chemical compound CC#CC1OC2=C(O1)C=C3C(=C2)CC4=NC=CN4N=C3C5=CC=CC=C5 DLPAOYBNYCGJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZDWGPOLJKCNS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N2C(=N1)CC3=CC4=C(C=C3C=N2)OC(O4)C5=CC(=CC=C5)Cl)C Chemical compound CC1=C(N2C(=N1)CC3=CC4=C(C=C3C=N2)OC(O4)C5=CC(=CC=C5)Cl)C PNZDWGPOLJKCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLAKJZDJDYFCS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C2N1NC(=C1C(=C2)C=C2C(=C1)OCO2)C2=CC=CC=C2)C=2C=NC=CC2 Chemical compound CC1=C(N=C2N1NC(=C1C(=C2)C=C2C(=C1)OCO2)C2=CC=CC=C2)C=2C=NC=CC2 WRLAKJZDJDYFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYVGECVJQRDPD-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=C2N1NC(=C3C=C4C(=CC3=C2)OCO4)C5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CN=C2N1NC(=C3C=C4C(=CC3=C2)OCO4)C5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-] HHYVGECVJQRDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLNXKDTHMMCEY-UHFFFAOYSA-N CC1=CNC2=CC(C=C(C(OC)=C3)Br)=C3C(C(C=C3)=CC=C3[N+]([O-])=O)=NN12 Chemical compound CC1=CNC2=CC(C=C(C(OC)=C3)Br)=C3C(C(C=C3)=CC=C3[N+]([O-])=O)=NN12 TZLNXKDTHMMCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLPWBVGAVOFNB-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC2=C1C=C(NC(Br)=C1C3=CC=CN=C3)N1N=C2C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(C=C1)=CC2=C1C=C(NC(Br)=C1C3=CC=CN=C3)N1N=C2C1=CC=CC=C1 ZPLPWBVGAVOFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVHKCZKARVSNM-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC2=C1C=C(NC=C1C3=CC=NC=C3)N1N=C2C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(C=C1)=CC2=C1C=C(NC=C1C3=CC=NC=C3)N1N=C2C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O MUVHKCZKARVSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZRYNOUDMUBBJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C3N(N=C2C2=CC=CC=C2)C(=CN3)C3=NC=CC=C3)C=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C3N(N=C2C2=CC=CC=C2)C(=CN3)C3=NC=CC=C3)C=C1 YCZRYNOUDMUBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLNGYJZCQFTDDK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C3N(N=C2C2=CC=CC=C2)C(=CN3)C=3C=NC=CC3)C=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C3N(N=C2C2=CC=CC=C2)C(=CN3)C=3C=NC=CC3)C=C1 XLNGYJZCQFTDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCEWKDCIJCZSKJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(CC(CNN2C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=S)C=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(CC(CNN2C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=S)C=C1 GCEWKDCIJCZSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- QUOMDJCBPVLWOF-UHFFFAOYSA-N N-[(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylideneamino]-4-nitrobenzamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)NN=CC2=C(C=C(C=C2)OC)O)C=C1 QUOMDJCBPVLWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVZYMLDFVSQTI-UHFFFAOYSA-N N=1N2C(C)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound N=1N2C(C)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJVZYMLDFVSQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDPMLMWANPMTB-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(CC3=C1C=C1C(=C3)OCO1)=NC(=C2C)Br Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(CC3=C1C=C1C(=C3)OCO1)=NC(=C2C)Br OLDPMLMWANPMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- ZFFMTYVYKOPIJA-UHFFFAOYSA-N O.NN.NN.NN.NN.NN.NN Chemical compound O.NN.NN.NN.NN.NN.NN ZFFMTYVYKOPIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UMEUJOFEMQWYAM-UHFFFAOYSA-N [5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methanamine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CN)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UMEUJOFEMQWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTJTJXVOFXFIM-UHFFFAOYSA-N [5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methylidenehydrazine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C=NN)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QYTJTJXVOFXFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDVQRXVCOVFSZ-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-(2-methoxyethenyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical group COC=CC1=CC=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDVQRXVCOVFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIOBKUPQJXZLC-UHFFFAOYSA-N [N].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical group [N].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 IHIOBKUPQJXZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- QCUAZEXGJRWDMG-UHFFFAOYSA-N chembl189582 Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2CC2=NC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 QCUAZEXGJRWDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQASTCWCGRURV-UHFFFAOYSA-N chembl190614 Chemical compound N=1N2C(C)=C(C)N=C2CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZFQASTCWCGRURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHICBVWUOPDJKN-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-c][2,3]benzodiazepin-8-one Chemical compound C=1N=CN2N=CC=3C(=CC2=1)C=CC(C=3)=O QHICBVWUOPDJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDMSOFLYTKRAPG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carboxylate Chemical compound N=1NC(C(=O)OC)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FDMSOFLYTKRAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSGXXIGYCEMFI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carboxylate Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C(=O)OC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QDSGXXIGYCEMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJJEOUTAQBCKA-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CNC(=O)C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DXJJEOUTAQBCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMESSTDGCJMVAN-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methyl]propanamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CNC(=O)CC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YMESSTDGCJMVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQVLVHSUROQGJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methanamine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(CNC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XMQVLVHSUROQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSPKKXTAVBUCW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]methanimine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C=NC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJSPKKXTAVBUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MRXQMNWIADOAJY-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;dihydrofluoride Chemical compound F.F.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MRXQMNWIADOAJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká nových derivátů 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látka obsahujícího.
• · · ·
VV27
9 9 9 ' *
9 9 ·
WSdHSAKA 2 ; V '. » í ;
Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahuj ící
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2,3-benzodiazepinu, způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že určité deriváty 2,3-benzodiazepinu mají modulatorickou aktivitu ke quasiqualátovým receptorům a na základě této vlastnosti jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty 2,3-benzodiazepinu jsou rovněž vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, přičemž se vyznačují ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky lepšími vlastnostmi. Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I • · · ·
ve kterém
R1 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -Nr8r9, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato, my, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -COOrI^ nebo -PO3R^3R^^> alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 • ·
až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR10R11 substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovaný arylový nebo hetarylový zbytek, přičemž
R® a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a může být substituovaný a r12, r!3 a r!4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
X značí vodíkový atom nebo atom halogenu,
Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
X a Y značí společně skupinu -O-(CH2)n-O- , přičemž • · ···· · · • · ··· · · · · · ·» n značí číslo 1, 2 nebo 3 a
A značí společně s dusíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 3 dusíkové atomy a/nebo jeden kyslíkový atom a/nebo jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a jejich isomery a fyziologicky přijatelné soli.
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, pentylová, isopentylová nebo hexylová skupina .
a r4 ve významu alkenylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, přičemž jako příklady je možno uvést vinylovou, propenylovou, buten-l-ylovou, isobutenylovou, penten-l-ylovou, 2,2-dimethyl-buten-l-ylovou, 3-methylbuten-l-ylovou nebo hexen-1-ylovou skupinu. Když značí RJ nebo R*+ alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, tak je přítomna alespoň jedna trojná vazba, přičemž jako příklady je možno uvést ethinylovou, propinylovou, butin-l-ylovou, butin-2-ylovou, pentin-1-ylovou, pentin-2-ylovou, 3-methylbutin-l-ylovou nebo hexin-1-ylovou skupinu. Alkenylový a alkinylový zbytek může být substituovaný například alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomy halogenu. Když se vyskytuje halogenovaný alkylový zbytek, tak může být halogenovaný j ednou nebo vícekrát, popřípadě perhalogenovaný, jako je například • · · · • « · · · · ··· «· ··· · · * · · ·· trifluormethylová skupina.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru , bromu a j odu.
Arylový a hetarylový zbytek a R^ může být jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Arylový a hetarylový zbytek se může vyskytovat jako monocyklus nebo bicyklus a obsahovat 5 až 12 atomů v kruhu, výhodně 5 až 9 atomů v kruhu, přičemž jako příklady je možno uvést fenylovou, bifenylovou, naftylovou a indenylovou skupinu jako arylové zbytky a thienylovou, furylovou, pyranylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou,
1,2,4-oxadiazolyl-5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzo[1]thienylovou a benzofuranylovou skupinu jako hetarylové zbytky s 1 až 3 heteroatomy jako je síra, kyslík a/nebo dusík. Jako výhodné zbytky je možno uvést 2-thienylovou, 3-thienylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, pyridin-4-ylovou a fenylovou skupinu.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina, obzvláště však cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy.
• ·
Alkanoylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené zbytky alifatických karboxylových kyselin, jako je například formylová, acetylová, butanoylová, isopropylkarbonylová, kaproylová, valeroylová a trimethylacetylová skupina a podobně.
Když tvoři R^-θ a R3·3· spolešně s dusíkovým atomem společně heterocyklus, tak je možno například uvést piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin, hexahydroazepin, morfolin, piperazin, imidazolidin nebo hexahydrodiazepin. Když je heterocyklus substituovaný, tak může obsahovat jednu až dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylové skupiny, jako je například N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin nebo 2,6-dimethylmorfolin.
Když tvoří A společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, tak může být tento na uhlíkovém atomu nebo na dalším dusíkovém atomu substituován. V tomto případě značí A například alkylenovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy, který může být substituován RJ nebo R# au kterého 1, 2 nebo 3 alkylenové skupiny mohou být nahrazené atomem kyslíku, karbonylovou skupinou nebo skupinou -NR3- , jako je například -(CH2)3- , -CH2NR3-CH2- , -CH2-O-CH2- , -CH2-0-C0- , -CH2-NR3-CO- , -CO-NR3-CO- nebo -CH2-0-CR3R4-, přičemž karbonylová skupina je vázána na dusíkový atom benzodiazepinu a R3 a R4 výhodně značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Tyto sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno opticky aktivní centrum v poloze 4 2,3-benzodiazepinové mřížky a mohou se vyskytovat jako racemát nebo jako optické isomery.
Když tvoří A s dusíkovým atomem nenasycený pětičlen• · · · • » • · · · · · · · » · · ·· · ···· • « · · · · · · · « · · · « · · ·«·« · • * ··· ··· • · · · · ·· * · · · · ný heterocyklus, tak se v poloze 4 2,3-benzodiazepinové mřížky nevyskytuje žádný opticky aktivní uhlíkový atom, ale exocyklická dvojná vazba. Nenasycený pětičlenný heterocyklus se může vyskytovat jako částečně nenasycený nebo aromatický. Výhodné jsou heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atomy, ve kterých má A například následující významy :
R3
Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické nebo aromatické, monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina šfavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je kyselina methansulfonová, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová.
···· · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • · · · · ··«· • · ·· · · · ···· · • · · ··· ··· • · ··· ·· · · · · *
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také všechny možné stereoisomery a jejich směsi, jako jsou diastereomery, racemáty a enantiomery.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve
O kterých R značí vodíkový atom.
Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své nekompetitivní inhibice AMPA-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které j sou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako nekompetitivní antagonisty excitatorických aminokyselin, jsou vhodné obzvláště pro ošetřeni takových onemocněl, která mohou být ovlivněna přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.
Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zjištěna pomocí dále popsaného testu.
Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g se udržují za kontrolovaných podmínek (6θθ-18θθ hod rytmus světlo/tma za volného přístupu ke žrádlu a vodě) a randomisuje se jejich zařazení do skupin, které sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorování zvířat se provádí mezi 8θθ a 13θθ hod.
AMPA se nastřikuje do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zažízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla • · · · se zavede perpendikulárně k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 180 s . Kloní cké pohyby, které trvají déle než 5 s , se počítají jako křeče. počátek klonických křečí se používá jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která je nutná k tomu, aby se práh křečí zvýšil, opřípadě snížil o 50 % (THRD^q) se stanovuje ve 4 až 5 experimentech. THRD^q a hranice důvěryhodnodti se stanovuje pomocí regresní analysy.
Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich addični soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou proto vhodné pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce AMPA-receptorového komplexu.
Ošetření sloučeninami podle předloženého vynálezu inhibuje, popřípadě potlačuje v důsledku onemocnění nastávající poškození buněk a funkční poruchy a snižuje tím vznikající symptomy.
Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptoru. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální sklerosa a olivopontocerebelární degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypo44 ···· ·· ·· • · 4 4 4 4 4
glykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, AIDS-demence, neurologických symptomů, které souvisejí s infekcí HIV, jakož i epilepsie a strnuti svalů.
K psyciatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání po alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátech. Uvedené sloučeniny mohou nalézt použití v prevenci a vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování sedativními léčivy, jako je například benzodiazepin, barbituráty a morfin. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou použit jako anestetika (narkosy) , analgetika nebo antiemetika.
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické, nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahuji kromě toho pomocné látky, jako jsou například konservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylováném ricinovém olej i.
• ••0
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mašíkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.
Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg , výhodně 50 až 200 mg , přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá například tak, že se
a) cyklisuje sloučenina obecného vzorce II
(II) ,
ve kterém maj í R1, R2, X a Y výše uvedený význam, reakcí
1) Z = COOC-£_g-alkyl s R3-N=C=O na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CO-NR3-CO- , o
2) Z = CH2OH nebo -CH2NHR s fosgenem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH20-C0- nebo -CH2-NR3-CO- , nebo
3) Z = -CH2OH s R3-CO-R4 na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH2-O-CR3R4- , přičemž R3 a R4 mají výše uvedený význam,
b) cyklisuje sloučenina obecného vzorce III nebo IV
9 ve kterých mají R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí
1) Z’ = -CH=CH-COOC^_g-alkyl s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -(CH2)3- a -(CH2)2-CO- , ·· ···· 99 99 • · 9 9 9 9 • 9 999·
9 999· 9 • 9 9 · 9
2) Z’ = -CH=N-NH2 za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=N- ,
3) Z’ = -S-C-£_4~alkyl s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny, ve kterých
A znáči skupinu =N-N=CR - ,
4) Z’ = -S-C^_4~alkyl s α-aminoacetaly na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =N-CR^=CR4 , nebo
5) Z’ = -CH2OH se převede na -CH2NH2 » T3·^0 se acyluje a cyklisuje se na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=Cr3 , nebo se
c) sloučenina obecného vzorce V
o ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedený význam, nechá reagovat s α-aminoacetaly, α-aminoketaly,
H2N-CH2-C=C-r3 nebo s amoniakem a a-halogenketony
2 a potom se podle potřeby nitroskupina R a/nebo R redukuje, aminoskupina acyluje nebo alkyluje nebo převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje, nebo se X současně s redukcí nitroskupiny nebo potom • 9 9 4 »· · · dehalogenuje nebo se vodík substituuje halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu -PO3R12R14, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR , nebo se Y reetherifikuje, nebo se rozdělí isomery a nebo se tvoří soli.
Nakondensování heterocyklu se provádí účelně na
2,3-benzodiazepinech, vhodně substituovaných v poloze 4 .
Zeakce alkylového zbytku, ve kterém -2
Z = -COO-C3_g-alkyl, s R -N=C=O v aprotických rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, vede ke sloučeninám obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu -CO-NR -CO- . Když se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II , ve 2 kterém Z = -CH2OH nebo -CH2NHR , s fosgenem za přítomnosti terciárních aminů v inertních rozpouštědlech, jako jsou popřípadě halogenované uhlovodíky, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu -CH2-O-CO- , popřípadě -Cí^-NR^-CO- .
Když se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce II , ve kterém Z = -CH2OH , s karbonylovými sloučeninami za přítomnosti kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, tak se získají jako produkt cyklisace sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu -Cř^-O-CR^R^- .
• ·
·· ·· • · · · · · · • · · · · ··
Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 formylovou skupinu, potom se může tato například Vittigovou reakcí převést obvyklým způsobem na sloučeninu obecného vzorce III , ve kterém Z’ = -CH=CH-COO-C-£_g-alkyl .
Když se zpracuje získaný ester kyseliny akrylové s borantrimethylaminovým komplexem a s bortrifluoridetherátem v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, tak se získaj í sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu -((^2)3- a -(CH2)2-CO- , které se mohou oddělit chromatografii na sloupci. Když se nechá reagovat v poloze 4 formylovaný 2,3-benzodiazepin s hydrazinhydrátem, tak se získá odpovídající hydrazonderivát, který se rozpustí v polárních rozpouštědlech a smísí se s roztokem síranu měďnatého ve vodě. Jako produkt cyklisace se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu =CH-N=N- .
Když se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III nebo IV , ve kterých Z’ značí skupinu C^_4-alkyl-S- , s hydrazidy kyselin za přítomnosti kyseliny, například sulfonové kyseliny, v organickém rozpouštědle, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu a =N-N=CR - . Reakce se může provádět také tak, že se alkylthioderivát zahřívá v organickém rozpouštědle s hydrazinhydrátem a potom se nechá zreagovat s anhydridem kyseliny na požadovaný produkt.
Když se zahřívá derivát methylthio-benzodiazepinu s α-aminoacetaly I^N-CR^H-CH- (O-alkyl) 2 , ^N-O^-CR^-(O-alkyl)2 nebo I^N-CR^H-CR^-(O-alkyl)2 za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu
4 ···· · ♦ 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44
44 4 4444 4
4 4 4 4 4
4 44 44 =N-CR3=CH- , =N-CH=CR4- nebo =N-CR3=CR4- .
Stejné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s odpovídajícím α-aminoacetalem NH2CHR3-CR4-(O-alk)2 , popřipádě v rozpouštědlech, jako je Cellosolv zaváděním inertního plynu, jako je například argon nebo dusík, pro odstranění sirovodíku nebo za přítomnosti akceptorů síry, jako je například oxid rtufnatý. Pod pojmem zbytek (0alk)2 se rozumí buď otevřené nebo -případně výhodně- také cyklické acetaly nebo ketaly. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit také tak, že se pomocí z literatury známých postupů nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V s propargylaminy H2N-CH2-OCR3 (Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) nebo Ann. Chem. 1987. (2), 103) .
Sloučeniny obecného vzorce I se získají také tak, že se sloučeniny obecného vzorce V převedou s amoniakem v rozpouštědlech, jako je methylalkohol nebo Cellosolv^, popřípadě za tlaku nebo za přídavku akceptorů kyseliny, jako je například triflát stříbrný nebo oxid rtufnatý, na odpovídající imin a potom se nechají reagovat s α-halogenketony.
Když Z’ značí skupinu -CH2OH , potom se může alkohol převést známým způsobem reakcí podle Mitsunoba na azoid nebo na ftalimid. Azid se může pomocí z literatury známých metod převést pomocí redukčních činidel nebo trifenylfosfinu na amin. Ftalimid se může zpracováním s hydrazinem rovněž převést na amin. Acylace tohoto aminu se daří pomocí chloridů kyselin nebo anhydridů kyselin pomocí známých způsobů. Následující cyklisace pomocí fosforoxychloridu vede ke slučeninám obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu =CH-N=CR3-.
···· · ·· ···· ·· ·· • ·· · · · ···· • · ··· ···· • · ·· ·· · ···· · ··· ··· ···
Redukce v nitroskupině se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty. Jako katalysátory pro redukci jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl, nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina nebo také hydroxid palladnatý, popřípadě na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít také například mravenčan amonný, cyklohexen nebo hydrazin. Stejně tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cinatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je použitelné také železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo za přítomnosti chloridu amonného, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda nebo methylalkohol.
Když je požadována alkylace aminoskupiny, tak se může alkylovat pomocí obvyklých metod, například pomocí alkylhalogenidů, nebo pomocí varianty podle Mitsonuba reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru azodikarboxylové kyseliny, nebo se amin podrobí reduktivní aminaci s aldehydy nebo ketony, popřípadě postupně se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (například Verado a kol., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic a kol., Synthesis (1991), 1043).
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklými způsoby, například pomocí halogenidu nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti base, jako je dimethylaminopyridin, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, pomocí Schotten-Baumannovy varianty ve vodném ···· · ·· ···· ·· ·· • ·· · · · 9 9 9 9 • 9 9 · · ···· • 9 9 9 99 9 ··«· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ·· roztoku za slabě alkalického pH , nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.
Zavedení halogenu chloru, bromu nebo jodu přes aminoskupinu, může například probíhat podle podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediárně vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným. Namísto diazoniové soli se mohou popřípadě použít také triazeny. Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Odstranění aminoskupiny se může uskutečnit buď reakcí s organickým esterem kyseliny dusité v tetrahydrofuranu nebo diazotací a reduktivním provařením diazoniové soli například s kyselinou fosforitou» popřípadě za přídavku oxidu měďného.
Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu nebo podle J. Fluor. Chem. 76, 1996. 59-62 diazotací za přítomnosti HF x pyridin a následujícím provařením, popřípadě za přítomnosti zdroje fluoridových iontů, jako je například tetrabutylamoniumfluorid.
Náhrada aminoskupiny hydroxyskupinou se provádí pomocí z literatury známých metod, výhodně převedením na triazen a následujícím zpracováním se silně kyselým iontoměničem (podle Tetr. Letters 1990, 4409).
Zavedení halogenu do anelovaného kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod například reakcí
4
444· • 4 4
44
4 4 4 s N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem v polárních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformamid, nebo také reakcí s kyselinou jodovodíkovou a jodem podle Lieb. Ann. Chem. 634, 84 (1960).
Výměna halogenu v anelovaném kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod, popřípadě za katalysy těžkými kovy, například palladiem nebo palladnatými ionty organocíničitými nebo organoboritými sloučeninami, aliny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkeny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylfosforitany, monoalkylfosforitany nebo kyanidy v rozpouštědlech jako je toluen, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid (M. Kosugi a kol, Chem. Lett. 7, 1225,
1984). Popřípadě se musí přidat base, jako je například triethylamin nebo uhličitan sodný a popřípadě kokatalysátor, jako je například jodid měďný.
Halogeny, jako brom nebo jod, se mohou nechat reagovat také se solemi mědi, jako je například kyanid měďný (zavedení nitrilové skupiny), octan měďnatý (zavedení alkanoyloxyskupiny, alkoholát sodný za přítomnosti jodidu měďného (zavedení alkoxyskupiny) nebo směs jodidu měďného a trifluoroctanu sodného (zavedení trifluormethylové skupiny).
Halogen se může například reakcí s butyllithíem při teplotě v rozmezí 0 °C až -78 °C v rozpouštědlech, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přídavku komplexotvorných látek, jako je tetramethylendiamin, také podrobit výměně halogen-kov a potom se pomocí v literatuře popsaných metod zachytit pomocí elektrofilů, jako je například dimethylformamid, alkylhalogenidy, jako jsou jodidy nebo chloridy, nebo aldehydy.
·· ··
0 0 0 0 0 0 · 00
0 0000 0 0 0 · · 0 00 00
000»
Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců Ha a lila ,
2 ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam a
Z’ ’ značí skupinu -CH2OH , -CHO , -C00-alkylovou s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, -CH2NHR nebo
C00-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými atomy •4 ···· ···· • ·· · · • · · · • · · · · β · · 9 · ·· ··· ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • 9 ···· 4 • · 4 · • ·· 99 v alkylu, přičemž má výše uvedený význam, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin. Přeměna těchto meziproduktů na účinné látky se provádí výše popsanými způsoby.
Výroba meziproduktů se provádí pomocí známých nebo zde popsaných metod. Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 methylovou skupinu, tak se tato může oxidovat pomocí oxidu seleničitého na formylovou skupinu. Podle potřeby se může formylová skupina redukovat na hydroxymethylovou skupinu nebo oxidovat na karboxylovou skupinu, která se může potom esterifikovat, nebo se může formylová skupina převést na skupinu -CH2NHr3 nebo podrobit Vittigově reakci.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin
I.)
8-hydroxymeth.yl-7-methylkarbamoyl-5- (4-nitrofenyl) - 8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
A. 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
1.0 g (3.1 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3• ·
-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (patent FR 2566774) se při teplotě 90 °C rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, přidá se 0,38 g (3,4 mmol) oxidu seleničitého a reakční směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 90 °C . Po odfiltrování pevné látky se produkt vysráží přídavkem 100 ml vody, surový produkt se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Získá se takto 1,04 g surové sloučeniny. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, benzen/ethylacetát 20 : 1) a následující suspendaci krystalické sloučeniny v ethylalkoholu se získá 0,52 g (50 %) produktu.
T.t. : 228 až 230 °C (rozklad).
B. 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Suspense 7,0 g (20,7 mmol) aldehydu, získaného v reakčním kroku A , ve 420 ml ethylalkoholu se za míchání ochladl na teplotu 20 °C a postupně se přidá 7,84 g (0,21 mol) natriumborhydridu, načež se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny k varu, přidá se aktivní uhlí a za horka se přefiltruje. Rozpouštědlo se potom odstraní, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, zpracuje se a získá se takto 6,37 g (90 %) surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 1 : 1 jako elučního činidla.
Získá se takto 5,46 g (77 %) čistého produktu.
T.t. : 132 až 134 °C .
C. 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
1,0 g (2,9 mmol) alkoholu, získaného v reakčním kroku B , se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se • ·
s 0,5 ml (8,8 mmol) methylisokyanátu. Roztok se nechá stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom se zahustí. Krystalický zbytek se suspenduje v 10 ml ethylalkoholu a zahřeje se k varu. Po zpracování se získá 1,02 g (87 %) žlutého produktu.
T.t. : 242 až 243 °C (rozklad) .
II. )
5-(4-aminofenyl)-8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Suspense 1,02 g (2,56 mmol) 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň C) ve 40 ml ethylalkoholu se za míchání smísí s 0,45 ml (9 mmol) 98% hydrazinhydrátu a přidá se katalysátor RaNi . Po 30 minutách se katalysátor odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu. Získá se takto 0,83 g (88 %) produktu.
T.t. : 136 až 138 °C .
III. )
8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
2,5 g (7,41 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolof4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň A) se suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) a za míchání a chlazení na teplotu 20 °C se smísí s 0,14 g (3,7 mmol) natriumboranátu. Po 45 minutovém mícháni se směs přefiltruje a ze získaného filtrátu se pomocí 130 ml vody vysráží surový produkt. Získá se takto 2,35 g produktu, který se překrystalisuje ze směsi 6,3 ml dimethylformamidu a • ·
1,3 ml vody, přičemž se získá 1,97 g (78 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 175 °C (rozklad).
Příklad 1
9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,lOaH)-dion
A.
Kyselina 5-(4-nitrofenyl)-9H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin- 8-karboxylová
K roztoku 3,0 g dusičnanu stříbrného ve vodě (50 ml) se přidá 42 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného, k této heterogenní směsi se pomalu přidá roztok 3,0 g 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 120 ml dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C . Po přídavku aktivního uhlí se směs přefiltruje, filtrát se ve vakuu při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C zahustí, vzniklá suspense se zředí 30 ml vody a ochladí se. Směs se nechá stát přes noc, potom se sraženina odfiltruje, promyje se dvakrát 10 ml ledové vody a získá se 1,94 g sodné soli. Tato se rozpustí v 60 ml horké vody a po ochlazení se okyselí 1 ml ledové kyseliny octové. Po filtraci a promytí vodou se získá 1,66 g (53 %) produktu.
• · · ·
- 25 • · · · · · · ·· ·· · ···· · • · · · · ·
T.t. : 196 až 198 °C (rozklad).
B.
8-(methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
8,0 g (22 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku A , se suspenduje ve 390 ml methylalkoholu a po přídavku
4,2 ml (34,4 mmol) bortrifluoridetherátu se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odtáhne, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a 100 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a míchá se po dobu 30 minut. Po zpracování (zde i v ostatních příkladech se tím rozumí promytí organické fáze vodou, vysušení, filtrace a zahuštění) získaný surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 3,86 g (46 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 235 až 238 °C (rozklad).
C.
8-(methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Suspense 2,94 g (8,0 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B , ve 30 ml dichlormethanu se za míchání smísí s 15 ml kyseliny trifluoroctové, přidá se 6,3 ml (40 mmol) triethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 30 ml dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se přidá roztok 12,3 g uhličitanu sodného v 60 ml vody. Po zpracování získaný zbytek se zpracuje se 20 ml methylalko• · · · • · • · • · holu, přičemž se ziská 2,85 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 161 až 164 °C .
D.
9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,lOaH)-dion
Rozpustí se 0,85 g (2,3 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku C , ve 30 ml dichlormethanu a nechá se reagovat po dobu 3 týdnů při teplotě místnosti s 1,0 ml (17,5 mmol) methylisokyanátu. Rozpouštědlo se potom odtáhne a získaný zbytek se čistí provařením s methylalkoholem.
Po odsátí se získá 0,77 g (84 %) produktu.
T.t. : 242 až 244 °C (rozklad).
Příklad 2
5_(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,lOaH)-dion o
<
NHj
0,61 g (1,55 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 1 , se redukuje pomocí Ra/Ni hydrazinhydrátu ve směsi dichlormethan/methylalkohol 2:1. Katalysátor se potom odfiltruje, roztok se zahustí a krystalický zbytek se • · · « • · • · · · • · · · • · · · · • * ·
promyje vodou. Získá se takto 0,54 g (54 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : > 270 °C (rozklad).
Příklad 3
9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[ 4,5 - i ]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on
A.
8-[(methylimino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
2,0 g (5,9 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1, smísí se se 40 ml 33% roztoku methylaminu v ethylalkoholu a směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odtáhne a získaný zbytek se provaří se 25 ml ethylalkoholu. Po filtraci se získá 1,95 g (93 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 245 až 247 °C (rozklad).
B.
8-[(methylamino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
« ·
5,5 g (5,7 mmol) iminu, získaného v reakčním kroku A , se suspenduje v 800 ml ethylalkoholu a po částech a za míchání se přidá 26 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K získanému roztoku se přidá 13,6 g (0,36 mmol) natriumborhydridu v průběhu jedné hodiny po malých částšech, míchá se po dobu 30 minut, směs se přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomoci sloupcové chromatografie za použití methylalkoholu jako elučniho činidla.
Získá se takto 3,67 g (66 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 110 až 112 °C .
C.
9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on
K ochlazenému a míchanému roztoku 1,05 g (3,0 mmol) methylaminomethylové sloučeniny podle reakčního kroku B a 0,99 ml (7,2 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 2,26 ml (3,6 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se zahustí do sucha. Získaný zbytek se zpracuje vodou, přičemž se získá 1,08 g surového produktu, který se čistí provařením v 10 ml ethylalkoholu. Po odsátí se získá 0,96 g (84 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 252 až 255 °C .
Příklad 4
5-(4-aminofenyl)-9-methyl-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on ·· · 9
0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 3 se ve 20 ml methylalkoholu redukuje za použití RaNi pomocí hydrazinhydrátu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 2 . Po provařeni s ethylalkoholem se získá 0,25 g (71 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 280 až 289 °C (rozklad) .
Příklad5
5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin <
NO.
A.
Methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]-propenolát
K roztoku 4,0 g (11,8 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 200 ml směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1 se postupně za míchání přidá 1,9 ml (13,6 mmol) triethylaminu a 5,64 g (13,6 mmol) methoxykarbonylmethyl-trifenylfosfoniumbromidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo ze suspense odtáhne, získaný zbytek se suspenduje v 70 ml ethylalkoholu a přefiltruje se. Po vždy trojnásobném promytí zbytku 10 ml ethylalkoholu a 50 ml vody a následujícím usušení odsáté pevné látky se získá 4,4 g (95 %) methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]-propenolátu.
T.t. : > 260 °C .
B.
5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
K suspensi 9,0 g (22,9 mmol) sloučeniny, získané ve stupni A , v 600 ml vysušeného dichlormethanu se přidá 2,22 g (30,4 mmol) borantrimethylaminového komplexu a za silného míchání se po kapkách přidá 5,0 ml (40,6 mmol) bortrifluorideXherátu. Reakční směs se míchá přes noc, smísí se se 300 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a zpracuje se obvyklým způsobem. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu 4 : 0,5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,72 g (99 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 170 až 172 °C (rozklad).
·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·
Příklad 6
5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on
Když se surový produkt, získaný podle příkladu 5 , chromatografuje na silikagelu za použití polární směsi ethylacetát/benzen 4 : 1 jako elučního činidla, získá se 1,26 g (15 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 251 - 253 °C .
Příklad 7
5-(4-aminofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
0,68 g (1,94 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu
·· 0· 0 0 ·
0 00
se redukuje v methylalkoholu za použití systému RaNi/ hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto po krystalisaci ze směsi 50% ethylalkohol/ voda 0,48 g (77 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 153 až 155 °C .
Příklad 8
5-(4-aminofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-hJ-8-on <
O
NHj
Sloučenina, získaná podle příkladu 6 , se redukuje ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto po krystalisaci z ethylalkoholu 0,8 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 291 až 292 °C (rozklad) .
Příklad 9
5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin
A.
8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-hydrazon
3,0 g (8,9 mmol) 8-formyl-4-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se suspenduje v 18 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,3 ml (26,7 mmol) hydrazinhydrátu a reakční směs se zářívá po dobu jedné hodiny na teplotu v rozmezí 110 až 120 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do vody, odsaje se, získaný zbytek se promyje vodou a usuší se. Tento surový produkt se překrystalísuje z 80% dimethylformamidu ve vodě. Získá se takto 2,51 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 221 až 223 °C .
B.
5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin
2,0 g (5,7 mmol) sloučeniny, získané podle kroku A , se za slabého zahříváni rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu 1:1a za míchání se smísí s roztokem 7,0 g pentahydrátu síranu měďnatého ve 190 ml vody. Po 30 minutách se organické rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se rozpustí v chloroformu a vodě, organická fáze se oddělí,
promyje se vodou, vysuší a zahustí. Po krystalisaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 1,33 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 257 až 258 °C (rozklad).
Příklad 10
5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin
1,17 g (3,35 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 9 se ve 100 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu 1 : 1 redukuje systémem RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Po krystalisaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 0,8 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : > 260 °C (rozklad).
Příklad 11
10a,ll-dihydro-8,8-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
1,87 g (5,48 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 25 ml acetonu a smísí se s 0,54 ml (6,67 mmol) 37% kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se reakční směs ochladí a hydrochlorid se odfiltruje. Dichlormethanová suspense této soli se vytřepe se 20 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až se sůl rozpustí. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a zahusti.
Po krystalisaci se získá 1,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 171 až 173 °C .
Příklad 12
5-(4-aminofenyl)-10a,ll-dihydro-8,8-dimethyl-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
• 444 • 4 ·Μ·4
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá z
1,7 g (4,46 mmol) sloučeniny z příkladu 11 se systémem RaNi/hydrazinhydrát v methylalkoholu 1,2 g (76 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 133 až 135 °C (ethylalkohol/voda 1:1).
Příklad 13
10a,ll-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on
Za míchání a chlazení se roztok 1,0 g (2,93 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu postupně smísí s 0,98 ml (7,03 mmol) triethylaminu a 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 25 °C . Sraženina surového produktu se oddělí, filtrát se zahustí a získaný zbytek se zpracuje s vodou. Spojené zbytky se provaří s ethylalkoholem a po odsátí se získá 0,72 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : > 250 °C (rozklad).
Příklad 14
5-(4-aminofenyl)-10a,11-dihydro-lOH-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on ó
NH,
0,5 g (1,36 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 13 , se v dimethylformamidu redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , pomocí systému RaNi/hydrazinhydrát. Surový produkt se vyčistí pomocí 4,5 ml horkého ethylalkoholu a získá se 0,49 g (87 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 173 až 175 °C .
Příklad 15
5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
·· ···· 4· ·· • · 9 9 9 9
9 9 99 • 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99
A.
5-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]-isochroman
36,0 g (0,21 mmol) 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-ethanolu se nechá reagovat s ekvivalentním množstvím 4-nitrobenzaldehydu, analogicky jako je popsáno v C.A. 105. 1986, 226357, přičemž se získá 50,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 149 až 150 °C (ethylalkohol).
B.
Kyselina 4,5-methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl-fenyloctová
10,0 g (33,4 mmol) isochromanu, získaného v kroku A , se oxiduje podle Jonese (F. Gatta a kol., II Farmaco 40. 1985, 942-955) na v názvu uvedenou sloučeninu při výtěžku 46 % .
T.t. : 237 až 239 °C (methylcellosolve^).
C.
5-(4-nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-on
5,0 g (15,2 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B , se v 50 ml methylcellosolve nechá reagovat při teplotě 110 °C s 5,0 ml 98% hydrazinhydrátu po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 20 ml 40% kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Potom se přidá 4,0 g (19,4 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Obě pevné látky se zahřejí se 60 ml • · ethylalkoholu a potom se odsají. Získá se takto 1,95 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 292 až 294 °C .
D.
5-(4-nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion
6,5 g (20,0 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku C a 7,6 g (30,0 mmol) sirníku fosforečného se ve 100 ml pyridinu zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1,5 hodin, m Potom se reakční směs vlije do 400 ml vody, hodnota pH roztoku se pomocí kyseliny octové upraví na 6,5 a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje a usuší. Získá se takto 4,36 g (64 %) produktu.
T.t. : 257 až 258 °C (aceton).
Analogickým způsobem se přes stupně A až D vyrobí :
5-(4-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,
5-(4-fluorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,
5-(2-fluorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,
5-(3-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,
5-(2-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion a
5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion.
·«
E.
8-(methylthio)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
2,2 g (6,45 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku D , se rozpustí v 500 ml acetonu a smísí se se 2,22 g uhličitanu draselného a 2 ml (32 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu asi 2 dnů, potom se vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí a promyje se vodou. Po usušení se získá 2,0 g (87 %) produktu.
T.t. : 280 až 281 °C .
Analogicky se vyrobí :
8-(methylthio)-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,
5-(2-fluorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,
5-(3-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin a
5-(2-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.
F.
5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,53 g (1,50 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku E , 0,22 g (3,0 mmol) hydrazidu kyseliny octové a 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se ve 25 ml methylcellosolve^ zahřívá za míchání na teplotu 120 °C. Po 45 minutách se reakční směs vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 0,45 g (83 %) produktu.
T.t. : 292 až 294 °C (rozklad).
Příklad 16
5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin <
N.
0,45 g nitrosloučeniny, získané podle přikladu 15 , se redukuje v methylalkoholu analogicky jako je popsáno v příkladě 2 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát a získá se takto 0,40 g (97 %) produktu.
T.t. : 278 až 280 °C (ethylalkohol).
Příklad 17
5-(4-nitrofenyl)-8-ethyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin <
NO,
- 42 • fl flfl » · · 1 » · · · • · · · «
Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se podle reakčního kroku F za použití hydrazidu kyseliny propionové vyrobí v názvu uvedený produkt ve výtěžku 71 % .
T.t. 234 až 235 °C .
V zásadě analogicky se vyrobí :
5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 124 až 126 °C),
5-(4-nitrofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 154 až
156 °C),
5- (4-nitrofenyl)-8-n-butyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 124 až 125 °C),
5-(4-nitrofenyl)-8-methoxymethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 142 až
143 °C) ,
5-(2-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,
5-(3-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,
5-(2-fluorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,
8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,
8-ethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,
8-cyklopropyl-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3Jbenzodiazepin a
8-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.
·« ·
Příklad 18
5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 17 , se redukuje způsobem popsaným v příkladě 16 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 84 % .
T.t. : 265 až 266 °C (ethylalkohol).
Analogicky se vyrobí :
5-(4-aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 202 až 203 °C , ethylacetát),
5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 191 až 192 °C , ethylacetát/diethylether) ,
5-(4-aminofenyl)-8-n-butyl-11H-1, 3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 186 až 187 °C , ethylacetát),
5-(4-aminofenyl)-8-methoxymethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 261 až
263 °C , ethylalkohol),
8-(4-aminofenyl)-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]tri44 azolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 19
5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
Methylthioderivát, popsaný v příkladě 15E., se nechá reagovat s hydrazidem kyseliny isonikotinové v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalysátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Výtěžek činí 76 % .
T.t. : 305 až 308 °C (rozklad).
Analogicky se vyrobí :
5-fenyl-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
Příklad 20
5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin t
9» ·
nh2
Nitrosloučenina podle příkladu 19 se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 46 % .
T.t. : 301 až 302 °C (rozklad).
Příklad 21
5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,53 g methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se nechá reagovat s hydrazidem kyseliny mravenčí v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalysátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního
- 46 činidla se získá O,34 g (71 %) produktu.
T.t. : 182 až 183 °C .
Analogicky se vyrobí :
5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
Příklad 22
5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 21 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 70 % .
T.t. : 280 až 281 °C (ethylalkohol).
Příklad 23
5_(4-nitrofenyl)-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,53 g (1,50 mmol) methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se zahřívá k varu s 1,5 ml hydrazinπ hydrátu ve 25 ml methylcellosolve po dobu jedné hodiny. Potom se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se vyjme do vody a vytvořená sraženina se odfiltruje. Po usušení se sloučenina rozpustí v dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se po kapkách smísí s 0,40 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom zahřívá k varu po dobu jedné hodiny a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do toluenu, po dobu 20 minut se zahřívá a rozpouštědlo se potom odstraní. Po chromatografii na silikagelu za použiti směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučniho činidla se získá 0,27 g (43 %) produktu .
T.t. : 244 až 246 °C (methylalkohol).
Analogicky se vyrobí :
5-fenyl-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 24
5-(4-aminofenyl)-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin « · · ·
Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 23 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 68 % .
T.t. : 206 až 208 °C (methylalkohol).
Příklad 25
5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepin
0,53 g (1,50 mmol) methylthioderivátu, získaného podle přikladu 15E., se smísí s 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové a 0,32 g (3,0 mmol) aminoacetaldehyddimethylacetalu a reakční směs se zahřeje na teplotu 120 °C . Po 10 hodinách se reakční směs vlije do vody a vysrážený meziprodukt se odfiltruje. Tato sloučenina se rozpustí ve 20 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalko• · · · holu a zahřívá se po dobu 4 hodin k varu. Po ochlazení se získá hydrochlorid v názvu uvedené sloučeniny filtrací ve výtěžku 0,32 g (55 %).
T.t. : 237 až 239 °C .
V zásadě analogicky se získá
5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Příklad 26
5_(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 25 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,2 g (76 %) produktu.
T.t. : 264 až 265 °C (ethylalkohol).
Příklad 27
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin • · · ·
A.
3,90 g (10,0 mmol) 7-brom-8-methoxy-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu se rozpustí v bezvodém pyridinu a smísí se s 5,70 g (25,6 mmol) sirníku fosforečného. Po 2 hodinách při teplotě 80 °C se reakční směs vlije na 450 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Po krystalisaci z acetonitrilu se získá 2,88 g (71 %) 7-brom-8-methoxy-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu.
T.t. : 245 až 247 °C .
B.
2,84 g (7,0 mmol) sloučeniny z reakčního kroku A se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylformamidu a 100 ml acetonu a po přídavku 1,93 g (14,0 mmol) uhličitanu draselného a 1,75 ml (28 mmol) methyljodidu se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Aceton se potom odtáhne a získaný zbytek se vyjme do 80 ml vody. Vysrážené krystaly se odsaj i, promyj i se vodou a surový produkt se dvakrát překrystalisuje z acetonitrilu. Získá se takto 1,68 g (57 %) 7-brom-8-methoxy-4-methylthio-l-(4-nitrofenyl) -5H- 2 , 3-benzodiazepinu.
T.t. : 225 až 227 °C .
c.
1,17 g (2,78 mmol) sloučeniny z reakčního kroku B se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a smísí se s 0,73 g (8,4 mmol) hydrazidu kyseliny máselné a 3 kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 110 až 115 °C , načež se vlije do 160 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odsají a promyjí vodou, přičemž se získá 1,05 g (83 %) 9-brom-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 238 až 240 °C .
Analogicky se získá :
8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,
3-ethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin a
3-cyklopropyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin.
D.
1,0 g (2,2 mmol) sloučeniny z reakčního kroku C. se rozpustí ve směsi 80 ml methylalkoholu a 3 ml vody a po přídavku 0,8 g 10% Pd/C katalysátoru a 0,30 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného se hydrogenuje asi po dobu 15 hodin. Potom se katalysátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové (3 ml) a získá se takto 0,44 g (58 %) 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 192 až 194 °C .
9999 • 9 99
V zásadě analogickým způsobem se získá :
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-11H-[1,2,4Jtriazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin,
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin a
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin.
Příklad 28
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-HH-imidazol[1,2-c][2,3Jbenzodiazepin
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí z 9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-HH-imidazol[1,2-c][2,3]benzodiazepinu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 27D.. T.t. : 190 až 193 °C (ethylacetát).
V zásadě analogicky se vyrobí :
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-2-methyl-llH-imidazol[ 1,2-c][2,3Jbenzodiazepin , t.t. : 255 až 260 °C , ethylalkohol (výchozí materiál z příkladu 39) a 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-n-propyl-llH-imidazol53 ·· ····
[1,2-c][2,3]benzodiazepin , t.t. : 183 až 185 °C , (výchozí materiál z příkladu 41).
Příklad 29
9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepin
1,70 g (4,99 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3Jbenzodiazepin-8-thionu (příklad 15D) a 1,17 g (10,0 mmol) 2-(1-aminoethyl-l,3-dioxolanu (Shinzo Káno a kol., Heterocycles 26, 1987, 2805) se rozmíchá s 1,08 g červeného oxidu rtuťnatého v 50 ml methylcellosolvu^ a po dobu 36 hodin se zahřívá na teplotu 120 °C . Reakční směs se potom přefiltruje a zahusti se na objem 5 ml. Meziprodukt, vyloučený při ochlazení, se odsaje, rozpustí se ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalkoholu 1 : 1 (25 ml) a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny k varu. Po ochlazení se isoluje 0,70 g (35 %) hydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 252 až 254 °C .
Příklad 30
5-(4-aminofenyl)-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· • · · · • · ·· ·· · · · [1,2-c][2,3]benzodiazepin
Redukce sloučeniny z příkladu 29 se provádí způsobem podle příkladu 2 , přičemž se získá 0,37 g (62 %) produktu .
T.t. : 165 až 166 °C (ethylalkohol).
Příklad 31
8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
Suspense 0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-thionu (příklad 15D.) a 0,42 g (2,94 mmol) 2-aminomethyl-1,3-dioxolanu ve 12 ml methylcellosolvu se míchá s 0,32 g (1,47 mmol) červeného oxidu rtufnatého po dobu 12 hodin • 444
při teplotě 110 °C . Reakční směs se potom přefiltruje a zahustí se na objem 5 ml, načež se vlije do vody. Vytvořená sraženina se odsaje, rozpustí se v 10 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny k varu. Po ochlazení se vyloučí 0,35 g (56 %) hydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 223 až 225 °C .
Příklad 32
5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin <
cycl.Prop
NHNitrosloučenina, získaná podle příkladu 31 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla získá 0,25 g (85 %) produktu.
T.t. : 227 až 229 °C (ethylalkohol).
Přiklad 33
8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin ·♦··
2,0 g (5,86 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-thionu (příklad 15D.) a 1,37 g (11,71 mmol) 2-aminomethyl-2-methyl-1,3-dioxolanu (Jíro Adachi a Nobuhiro Sáto, J. Org. Chem. 37, 1972, 221) se smíchá s 1,27 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtufnatého a zpracuje se analogicky jako je popsáno v příkladě 31 . Isolovaný meziprodukt se zpracuje pětihodinovým varem v 50 ml ledové kyseliny octové za uzavření kruhu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a získaný zbytek se rozpustí v 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění organické fáze se surový produkt čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,80 g (38 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 220 až 222 °C .
Příklad 34
5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 34 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,51 g (68 %) produktu.
T.t. : 283 až 285 °C (ethylalkohol).
Příklad 35
8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
A.
5-(4-nitrofenyl)-8-(ftalimidomethyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
K míchanému roztoku 2,60 g (7,66 mmol) 8-hydroxy- 58 • · · ·
methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.) , 2,11 g (8,05 mmol) trifenylfosfinu a 1,18 g (8,05 mmol) ftalimidu ve 130 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape roztok 1,25 ml (8,05 mmol) diethylazodikarboxylátu v 7 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin. Potom se vyloučený produkt odsaje a promyje se ethylalkoholem, přičemž se bez dalšího čištění získá 2,87 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.
B.
8-aminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin
K suspensi 1,10 g (2,35 mmol) ftalimido-sloučeniny z reakčního kroku A. V 75 ml methylalkoholu se přidá 0,60 ml (11,7 mmol) 98% hydrazinhydrátu a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po odpaření se získaný zbytek rozmíchá se 30 ml methylalkoholu a přefiltruje se. Filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se nechá s vodou dou vykrystalisovat. po odsátí se získá 0,72 g (90 %) produktu, který se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.
T.t. : 143 až 146 °C .
C.
8-acetaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
0,72 g (2,13 mmol) aminomethylové sloučeniny z reakčního kroku B. se rozpustí v 6 ml anhydridu kyseliny octové a nechá se stát při teplotě 25 °C po dobu jedné ho···« ·· ···· • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· diny. Roztok se potom zředí 30 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu 2 hodin. Vyloučená látka se odfiltruje a po usušení se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzenu 4 : 1 . Po odpařeni produkt obsahujících frakcí se získá 0,65 g krystalické látky, ze které se po promytí ethylalkoholem získá 0,56 g (70 %) čisté v názvu uvedené sloučeniny .
T.t. : 205 °C (rozklad).
D.
8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,40 g (1,05 mmol) acetamidosloučeniny z reakčního kroku C. se suspenduje ve 20 ml methylenchloridu a smísí se s 0,48 ml (5,3 mmol) fosforoxychloridu, načež se směs zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po zahuštěni se získaný zbytek vyjme do 30 ml methylenchloridu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 0,38 g pevné látky, která se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 . Získá se takto 0,32 g (84 % teorie) čisté v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 305 až 310 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se vyrobí přes odpovídající stupně C-D, přičemž metody, používané pro acylaci jsou uvedené v závorkách, následující sloučeniny :
5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC), ···· ·· ····
5-fenyl-llH-l, 3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC) ,
8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (chlorid kyseliny) a 5-(4-nitrofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (chlorid kyseliny).
Příklad 36
5- (4-aminofenyl) -8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,30 g (0,83 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 35 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,22 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 282 až 284 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se vyrobí :
5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin ,
8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin a • · · ·
5-(4-aminofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin .
Příklad 37
8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
A.
8-azidomethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Roztok 3,06 g (9,0 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.) a 2,58 g (9,9 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu se smísí se
13,5 ml 1,2 N roztoku dusíkovodíkové kyseliny v toluenu, potom se přidá roztok 1,74 ml (9,9 mmol) diethylesteru kyseliny azidokarboxylové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem a n-hexanem. Získá se takto 2,23 g (68 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 198 až 200 °C .
• · ··· ···· • · · · · · · ···· · • · · ··· · · A ·· · · · · · C · · ··
B.
8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
1,98 g (5,4 mmol) sloučeniny z reakčního kroku A. se rozpustí ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu, smísí se s 1,56 g (5,94 mmol) trifenylfosfinu a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se roztok ochladí na teplotu -50 °C a přidá se roztok 0,78 ml (6,0 mmol) anhydridů kyseliny propionové ve 3 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -50 °C se směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí diethyletherem, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (gradientově eluce, začátek n-hexan/ethylacetát 1:1, potom stále vzrůstající podíl ethylacetátu).
Získá se takto 1,0 g produktu, který po provaření v 5 ml ethylesteru kyseliny octové dává 0,75 g směsi látek, která sestává ze v názvu uvedené sloučeniny a 8-propionylaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu jako meziproduktu.
Aby se úplně dokončilo uzavření kruhu, rozpustí se výše uvedená směs v bezvodém dichlorethanu a po přídavku 0,20 ml (2,15 mmol) fosforoxychloridu se zahřívá k varu po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se do sucha, přičemž se získá 0,65 g (33 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 243 až 245 °C .
• ·
- 63 Příklad 38
5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin
0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 37 , se redukuje v 10 ml směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1 : 1 podle příkladu 2 . Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 , přičemž se získá 0,28 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 135 až 138 °C .
Příklad 39
9-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Směs 1,0 g (2,82 mmol) 8-methylthio-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3Jbenzodiazepinu (příklad 15, krok E.) a 0,74 g (5,64 mmol) 2-(1-aminopropyl)-1,3-dioxolanu (J. Org. Chem. 21, 1956, 115) v 60 ml methylcellosolve^ se po přídavku katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové míchá po dobu 48 hodin při teplotě 120 °C . Po ochlazení se nezměněná methylthiosloučenina odfiltruje a filtrát se zahustí na objem 10 ml . Po přídavku 50 ml vody se vysráží meziprodukt kondensačního kroku a odsaje se. Zbytek na filtru se rozpustí v 10 ml směsi ethylalkoholu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1 a zhřívá se k varu po dobu 1,5 hodiny. Potom se roztok odpaří, získaný zbytek se vyjme do 50 ml vody, neutralisuje se uhličitanem sodným, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,38 g (36 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 188 až 190 °C .
Analogickým způsobem se získá :
• · · · • ·
9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 196 až 200 °C a 9-brom-8-methoxy-2-methyl-6- (4-nitrofenyl) -HH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 196 až 200 °C .
(výchozí materiál je vždy sloučenina z příkladu 27B.).
Příklad 40
5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 39 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , ve směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1:1, přičemž se po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové získá 0,14 g (41 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 192 až 194 °C .
Příklad 41
5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-hydrochlorid • · · ·
Analogicky jako je popsáno v příkladě 29 se nechá reagovat 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,58 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-propyl-1,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 0,43 g (2,0 mmol) červeného oxidu rtufnatého. Po 10 hodinách při teplotě 110 °C se meziprodukt kondensačního kroku chromatografíčky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1.
Po odpaření reakční směsi se získá 0,36 g (42 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.
T.t. : 200 až 201 °C .
Analogicky se vyrobí :
9-brom-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-llH-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 150 až 162 °C.
Příklad 42
5-(4-aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 41 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Po krystalisaci z ethylalkoholu se získá 0,27 g (89 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 175 až 176 °C (ethylalkohol) .
Přiklad 43
8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-hydrochlorid
• · · · • ·
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,53 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-ethyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle J. Org. Chem. 37, 1972, 221). Isoluje se 0,32 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.
T.t. : 217 až 218 °C .
Příklad 44
5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 43 , redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto 0,18 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 258 až 260 °C (ethylalkohol) .
Přiklad 45
8,9-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
V názvu uvedená slučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 tak, že se nechá reagovat 2,0 g (5,86 mmol) thiooxo-sloučeniny (přiklad 15, krok D.) a 1.54 g (11,72 mmol) 2-(1-aminoethyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 1,279 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtufnatého. Po asi 30 hodinách při teplotě 110 °C se meziprodukt kondensačního kroku chromatografíčky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučniho činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu v 10 ml směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1.
Po odpaření reakční směsi se získá 0,52 g (22 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.
T.t. : 240 až 243 °C .
Analogicky se vyrobí :
9-brom-2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-HH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 190 až 193 °C.
• ·
Příklad 46
5_(4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 45 , redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto 0,33 g (75 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 226 až 227 °C (ethylalkohol) .
Příklad 47
A.
4-nitrobemzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu
63,4 g 4-nitrobenzhydrazidu se dá do 2,5 1 1-propylalkoholu, smísí se s 53,3 g 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení v ledové lázni se produkt odsaje, přičemž se získá 104 g 4-nitrobemzoylhydrazonu 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu.
Analogicky se vyrobí :
• · bemzoylhydrazon 2-hydroxy,-4-methoxybenzaldehydu a
4-brombemzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu.
B.
2- (4-nitrobenzoyl) -4-methoxybenzaldehyd g 4-nitrobenzoylhydrazonu 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu se při teplotě 8 °C předloží do 1,5 1 tetrahydrofuranu (vysušeného přes molekulové síto) a po částech se smísí s 99,4 g octanu olovičitého (85%). Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 30 minut, odsaje se a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, postupně se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 22,8 g 2- (4-nitrobenzoyl) -4-methoxybenzaldehydu.
Analogicky se vyrobí :
2-bemzoyl-4-methoxybenzaldehyd a
2-(4-brombemzoyl)-4-methoxybenzaldehyd.
C.
l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-ethylen g 2-(4-nitrobenzoyl)-4-methoxybenzaldehydu se předloží společně s 18 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu ve 400 ml toluenu a za chlazení ledem se po částech smísí s 5,9 g terč.-butylátu draselného. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem a následujícím míchání po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti se reakční směs smísí se 200 ml vody, slabě se okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyše- 72
líny octové. Ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 jako elučního činidla, přičemž se získá
6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-ethylenu jako směs E- a Z-formy.
Analogicky se vyrobí :
l-methoxy-2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-ethylen a l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyl)-fenyl)-ethylen.
D.
Kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octová
6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl) -ethylenu jako směs E- a Z-formy se předloží do 310 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs zředí 300 ml vody a tetrahydrofuran se při teplotě lázně 30 °C oddestiluje. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 300 ml acetonu a při teplotě 4 °C se po kapkách smísí s 11,8 ml 8 N Jonesova reagens. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při této teplotě, potom se smísí se 6 ml isopropylalkoholu a míchá se dalších 15 minut. potom se reakční směs zředí 200 ml vody a aceton se odtáhne na rotační odparce. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahusti. Po krystalisaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 6,3 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzo• ·
yl)-fenyl)-octové.
Analogicky se vyrobí :
Kyselina 2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-octová a kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyl)-fenyl)-octová.
E.
8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on
7,8 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octové se ve 200 ml tetrahydrofuranu smísí se 2,3 ml 80% hexahydrazinhydrátu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá stát přes noc, smísí se s 50 ml vody a tétrahydrofuran se na rotační odparce odtáhne. Vysrážený hydrazid kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octové (4,9 g) se odsaje a míchá se ve 37 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se zředí 37 ml vody a odsaje se. Získá se takto 4,37 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu.
T.t. : 282 °C .
V zásadě analogickým způsobem, ale přes směsný anhydrid s isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, se vyrobí
8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on a 8-methoxy-l-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on.
• · · ·
F.
8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion
4,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu se smísí ve 48 ml pyridinu se 2,46 g sirníku fosforečného a pod argonovou stmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C . Potom se zžedí vodou a vysrážený produkt se odsaje. Po chromatografii na silikagelu, nejprve za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1 a později s ethylacetátem jako elučnim činidlem se získá celkem 3,13 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu.
Analogickým způsobem se vyrobí :
8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion a 8-methoxy-l-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion.
G.
8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-11H-imi dazo[1,2-c][2,3]benz odiazepin
MeO
500 mg 8-methoxy-1-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu se v 1,5 ml ethylenglykolmonomethyletheru •n (cellosolve ) a 548 mg 2-aminomethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu míchá za probublávání argonem po dobu 10 hodin při teplotě 60 °C . Po filtraci a promytím studeným ethylalkoholem a diisopropyletherem se získá 550 mg iminosloučeniny, která se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu, smísí se s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá voda, hodnota pH se upraví na 11 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po krystalisaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru se získá 240 mg 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 140 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
8-methoxy-3-ethyl-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2.3] benzodiazepin,
8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-HH-imidazo[l,2-c]O [2.3] benzodiazepin ,
8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin ,
8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin ,
3,6-difenyl-8-methoxy-2-methyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2- 76
·· 0· • · • · ·
-c][2,3Jbenzodiazepin,
8- methoxy-6- (4-nitrofenyl) -3- (4-pyridyl) -llH-imidazo[l, 2-c][2,3Jbenzodiazepin,
5-chlorfenyl-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
9- ethyl-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a
8,9-dimethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
(^ odpovídající ketaly se vyrobí podle Org. Synth. 64, 19, (1986)).
Přiklad 48
2,3-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
2,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-benzodiazepin-4-thionu se míchá se 3 ml 2-amino-3,3···· ·» ····
- 77 4 v « ·· •4 · · · < » • · · · · ·· • · · · · ··· · · • · · · · ·
-dimethoxybutanu (vyrobeného reduktivní aminací podle J. Org. Chem. 52, (12), 2616 ze 3,3-dimethoxybutan-2-onu) za zavádění argonu po dobu č hodin při teplotě lázně 110 °C. Vsázka se potom smísí s 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou na 100 ml a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se zalkalisuje pomocí 1 N hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1,5 g 2,3-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
Analogickým způsobem se vyrobí :
6-(4-bromfenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a
8,9-dimethyl-5-(4-fluorfenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 49
A.
6-(4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
834 mg 2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3Jbenzodiazepinu ve 33 ml ledové kyseliny octové se zahřívá společně se 2,25 g železného prášku na olejové lázni, předehřáté na teplotu 90 °C po dobu 20 minut. Za horka se odsaje a promyje se ledovou kyselinou octovou. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N hydroxid sodný. Vodná fáze se ještě dvakrát vytřepe ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 jako elučního činidla. Po rozmíchání odpovídajících zahuštěných frakcí se směsí ethylacetátu a hexanu se získá 331 mg 6-(4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 280 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
5-(4-aminofenyl)-9-brom-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]• · · · • · imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a
5_(4-aminofenyl)-8-brom-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin.
B.
5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
527 mg 8-ethyl-9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se míchá v 11 ml ethylalkoholu s 5,4 ml cyklohexenu a 106 mg hydroxidu palladnatého na uhlí (Pearlmansův katalysátor) po dobu 3 hodin při teplotě lázně 110 °C . Po odfiltrováni katalysátoru se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Po sjednocení odpovídajících frakcí a krystalisaci z ethylalkoholu se získá 384 mg 5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 227 až 228 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
ΒΒΒΒ <
Β Β 4
ΒΒ ΒΒ
5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11Η-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a
5_(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 50
8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 30 ml tetrahydrofuranu smísí s 1,32 ml pentylnitritu a pod argonovou atmosférou se podobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 .
Získá se takto 136 mg 8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
Příklad 51
5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
160 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 2 ml vody a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a při teplotě 0 °C se diazotuje roztokem 36 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody, načež se reakční směs míchá ještě po dobu 45 minut při teplotě 0 °C . K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přikape roztok, který se připraví následujícím způsobem : 256 mg pentahydrátu síranu měďnatého se v 1 ml vody smísí s 87 mg chloridu sodného a po kapkách se přidá roztok 68 mg sirníku sodného v 0,6 ml vody. Bílá sraženina se oddělí oddekantováním, dvakrát se promyje vodou a rozpustí se v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Po přídavku tohoto roztoku se reakční směs zahřívá po dobu 10 minut na parní lázni a po dobu jedné hodiny se potom míchá při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou, zalkalisuje se roztokem amoniaku a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 jako elučního činidla se získá 87 mg 5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
• ·
Příklad 52
5-(4-fluorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
K roztoku 6 ml fluorovodíko-pyridinového komplexu (1 : 1) se nejprve pod argonovou atmosférou přidá 200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu a potom při teplotě 0 až 5 °C 51 mg dusitanu sodného, načež se reakční směs míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 40 minut. Potom se ke vsázce přidá 117 mg chloridu cínatého a 190 mg tetrabutylamoniumdihydrogentrifluoridu a zahřívá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 100 °C . Po ochlazení se směs vlije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem a třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu nejprve za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 , potom podruhé směsi acetonu a ethylacetátu 3:1 a potom potřetí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 95 : 5 . Získá se takto 106 mg
5-(4-fluorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
T.t. : 190 °C .
Příklad 53
9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
900 mg 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 10 ml dimethylformamidu smisí se 441 mg N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Po zředění 40 ml vody se vysrážený produkt odsaje. Získá se takto 900 mg 9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolof4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
Analogickým způsobem se vyrobí :
8-brom-9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,
2-brom-8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,
2-brom-8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, ·· · · • · ·
8,9-dibrom-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin, (za přebytku N-bromsukcinimidu),
3-brom-8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a
8-jod-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin s N-jodsukcinimidem.
Příklad 54
2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin
mg 2-brom-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 3 ml toluenu a 0,5 ml dimethylformamidu smísí se 650 mg (1-ethoxyvinyl)tributylcínanu a 10 mg palladium(O)tetrakistrifenylfosfinu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 120 °C . Potom se ještě jednou přidá (1-ethoxyvinyl)tributylcínan a 10 mg palladium(0)tetrakistrifenylfosfinu a reakční směs se zahřívá po dobu 10 hodin při teplotě lázně 120 °C . Po ochlazení se směs smísí se 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, zalkalisuje se pomocí amoniaku a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a nasyceným • · · · · · • · ·
roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí.
Po chromatografíi získaného zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla se získá 20 mg
2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
Analogicky se získá :
2-vinyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a
2-propinyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3Jbenzodiazepin za přídavku měďného kokatalysátoru.
Příklad 55
9-formyl-8-methyl-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
O >
o
120 mg 9-brom-8-roethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 15 ml tetrahydrofuranu smísí při teplotě -78 °C s 0,36 ml butyllithia (hexan, 1 molární) a míchá se po dobu 15 minut. Potom se při této teplotě přidá 0,6 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut. Po zahřátí na teplotu «··· · · · ···· · · ·· • · · ·· · ··· • · · · · · · · · • · ·· ·· « ···· • · · ··· ·· • · «* · ·· · · · ·· místnosti se reakční směs smísí s vodou, tetrahydrofuran se oddestíluje a zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 46 mg 9-formyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.
V zásadě analogickým způsobem se vyrobí :
9-(1-hydroxyprop-l-yl)-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[ 4,5 - h ]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,
9-ethyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a
9-methoxymethyl-8-methyl-5-fenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 56
100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 4 ml toluenu a 1,5 ml ethylalkoholu, načež se přidá 54 mg diethyl-3-pyridyl-boranu, 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 0,8 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 110 °C .
Po přídavku vody se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se potom zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 13 mg 8-methyl-5-fenyl-9-(3-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
Analogickým způsobem se z • · · ·
9-jod-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu vyrobí :
9-(3-pyridyl)-5-fenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Příklad 57
100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3Jbenzodiazepinu se ve 2 ml dimethylformamidu míchá s 0,03 ml triethylaminu, 0,032 ml (30 mg) diethylfosfitu a 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Potom se zředí 10 ml vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se chromatografuji na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 10 mg diethylesteru kyseliny 8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-9-fosfonové.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém rI a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -NR^R^, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato, my, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a r4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -C00r12 nebo -PO^R^^R^^, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substi89 • · · tuovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovaný arylový nebo hetarylový zbytek, přičemž r8 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a může být substituovaný a r!3 a Rl4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s1 až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo atom halogenu, • · · ·- 90 Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, neboX a Y značí společně skupinu -0-(CH2)n-0- , přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 aA značí společně s dusíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 3 dusíkové atomy a/nebo jeden kyslíkový atom a/nebo jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a jejich isomery a fyziologicky přijatelné soli.2. Deriváty 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými j sou5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,5- (4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,6- (4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-11H[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,5- (4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-3-methyl-6-feny1-11H-imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-11H-imidazoí1,2-c][2,3]benz od i azep in,6- (4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl)-HH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-HH-imidazo- 92 • · [1,2-c][2,3]benzodiazepin,5_(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c](2,3]benzodiazepin a8-ethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo!1,2-c][2,3]benzodiazepin.3. Léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .4. Způsob výroby derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I , vyznačující se tím, že sea) cyklisuje sloučenina obecného vzorce II1 2 ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí1) Z = COOC-£ _ g - alkyl s R^-N=C=O na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CO-NR^-CO- ,
- 2) Z = CH2OH nebo -Cí^NHR^ s fosgenem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH2O-CO- nebo -CH2-NR3-CO- , nebo
- 3) Z = -CH2OH s R^-CO-R4 na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH2-0-CR3R4- , přičemž R3 a R4 mají výše uvedený význam,b) cyklisuje sloučenina obecného vzorce III nebo IV1 o ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí1) Z’ = -CH=CH-C(XX?2_6-alkyl s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -(0^)3- a -(CH2)2-CO- ,2) Z’ = -CH=N-NH2 za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=N- ,Z’ = -S-C-£_4-alkyl s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny, ve kterých3)A značí skupinu =N-N=CR3- ,
- 4) Z’ = -S-C-£_4-alkyl s α-aminoacetaly na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =N-CR3=CR^ , nebo
- 5) Z’ = -CH2OH se převede na -CH2NH2 , tato se acyluje a cyklisuje se na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=CR3 , nebo sec) sloučenina obecného vzorce V1 Ί ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedeny význam, nechá reagovat s α-aminoacetaly, α-aminoketaly,H2N-CH2-OC-R3 nebo s amoniakem a a-halogenketony1 2, a potom se podle potřeby nitroskupina R a/nebo R redukuje, aminoskupina acyluje nebo alkyluje nebo převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje, nebo se X současně s redukcí nitroskupiny nebo potom dehalogenuje nebo se vodík substituuje halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu -PO^R1·^^, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxysku999·95 • · · 9 · · · • · · · · · · • · · · ·· 9 · 9 • · · 9 9 9 ·· · 99 ·· pinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR^ , nebo se Y reetherifikuje, nebo se rozdělí isomery a nebo se tvoří soli.5. Sloučeniny obecných vzorců Ha a lila ,QaJO ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam aZ’’ značí skupinu -CI^OH , -CHO , -COO-alkylovou s 1 až •a6 uhlíkovými atomy v alkylu, -CI^NHR neboCOO-alkylovou s1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž R^ má výše uvedený význam, a jejich isomery a soli.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19604919A DE19604919A1 (de) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ242798A3 true CZ242798A3 (cs) | 1999-01-13 |
CZ289658B6 CZ289658B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=7785064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982427A CZ289658B6 (cs) | 1996-02-01 | 1997-01-29 | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6323197B1 (cs) |
EP (1) | EP0888356B1 (cs) |
JP (1) | JP4141499B2 (cs) |
KR (1) | KR100465269B1 (cs) |
CN (1) | CN1096464C (cs) |
AT (1) | ATE214703T1 (cs) |
AU (1) | AU724956B2 (cs) |
BG (1) | BG63394B1 (cs) |
BR (1) | BR9707335A (cs) |
CA (1) | CA2245539C (cs) |
CZ (1) | CZ289658B6 (cs) |
DE (2) | DE19604919A1 (cs) |
DK (1) | DK0888356T3 (cs) |
EE (1) | EE04017B1 (cs) |
ES (1) | ES2173435T3 (cs) |
HK (1) | HK1018782A1 (cs) |
HU (1) | HU224636B1 (cs) |
IL (1) | IL125480A (cs) |
IS (1) | IS2103B (cs) |
MY (1) | MY119140A (cs) |
NO (1) | NO983510L (cs) |
NZ (1) | NZ331187A (cs) |
PL (1) | PL187128B1 (cs) |
PT (1) | PT888356E (cs) |
RU (1) | RU2179557C2 (cs) |
SK (1) | SK283563B6 (cs) |
TR (1) | TR199801485T2 (cs) |
TW (1) | TW438801B (cs) |
UA (1) | UA56157C2 (cs) |
WO (1) | WO1997028163A1 (cs) |
ZA (1) | ZA97848B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9701325A1 (hu) | 1997-07-31 | 2000-08-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Új 2,3-benzodiazepin-származékok |
UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
JP2002519373A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
US6887867B2 (en) * | 2000-06-16 | 2005-05-03 | Transgenomic, Inc. | 5H-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
DE10041671C1 (de) * | 2000-08-10 | 2002-06-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung |
WO2005113434A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-12-01 | William Marsh Rice University | Functionalization of carbon nanotubes in acidic media |
US20060166969A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-27 | Turski Lechoslaw A | AMPA antagonists for the treatment of dizziness, including vertigo and Meniere's disorder |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5891871A (en) | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
-
1996
- 1996-02-01 DE DE19604919A patent/DE19604919A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-29 PL PL97328224A patent/PL187128B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 AU AU25029/97A patent/AU724956B2/en not_active Ceased
- 1997-01-29 NZ NZ331187A patent/NZ331187A/xx unknown
- 1997-01-29 CN CN97192012A patent/CN1096464C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 WO PCT/DE1997/000234 patent/WO1997028163A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-29 RU RU98116292/04A patent/RU2179557C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 DK DK97916315T patent/DK0888356T3/da active
- 1997-01-29 IL IL12548097A patent/IL125480A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 CA CA002245539A patent/CA2245539C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 EP EP97916315A patent/EP0888356B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 PT PT97916315T patent/PT888356E/pt unknown
- 1997-01-29 AT AT97916315T patent/ATE214703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 DE DE59706686T patent/DE59706686D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 UA UA98084653A patent/UA56157C2/uk unknown
- 1997-01-29 HU HU9901417A patent/HU224636B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 ES ES97916315T patent/ES2173435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 US US09/117,508 patent/US6323197B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 KR KR10-1998-0705917A patent/KR100465269B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 TR TR1998/01485T patent/TR199801485T2/xx unknown
- 1997-01-29 EE EE9800225A patent/EE04017B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 BR BR9707335A patent/BR9707335A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 JP JP52724897A patent/JP4141499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 CZ CZ19982427A patent/CZ289658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 SK SK1033-98A patent/SK283563B6/sk unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000379A patent/MY119140A/en unknown
- 1997-01-31 ZA ZA9700848A patent/ZA97848B/xx unknown
- 1997-02-01 TW TW086101218A patent/TW438801B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-06 IS IS4794A patent/IS2103B/is unknown
- 1998-07-29 BG BG102658A patent/BG63394B1/bg unknown
- 1998-07-30 NO NO983510A patent/NO983510L/no unknown
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103802A patent/HK1018782A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-27 US US09/993,646 patent/US6600036B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10875864B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors | |
CN116003321A (zh) | 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物 | |
JP2004501918A (ja) | Xa因子阻害剤としての1−(ヘテロアリール−フェニル)−縮合ピラゾール誘導体 | |
AU2004251847B2 (en) | 5HT2c receptor agonists for the treatment of diabetes and obesity | |
CA2025005A1 (en) | Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US20230192699A1 (en) | Compounds as casein kinase inhibitors | |
CZ242798A3 (cs) | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
EP1023291B1 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders | |
EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
EP1200433B1 (en) | C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
JPH11503432A (ja) | オルト位で縮合環化したβ−カルボリン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100129 |