HU224636B1

HU224636B1 - AMPA receptor inhibitor hatású kondenzált 2,3-benzodiazepin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU224636B1
Application number: HU9901417A
Authority: HU
Inventors: Gizella Ábrahám; Tamás Hámori; Antal Simay; Pál Berzsenyi; Ferenc Andrási; István Tarnawa; Sándor Sólyom; Katalin Horváth; Melinda Gál; Márta Szöllősy; Emese Csuzdi; Eszter Szentkuti; István Pallagi; István Ling
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2005-12-28
Also published as: CA2245539A1; EE9800225A; US6323197B1; IL125480A; BR9707335A; CN1210538A; UA56157C2; HK1018782A1; EP0888356B1; EP0888356A1; ATE214703T1; JP2000503997A; DK0888356T3; CZ242798A3; NZ331187A; AU724956B2; ES2173435T3; NO983510L; DE19604919A1; NO983510D0

Description

R¹⁰ és R¹¹ jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -CO(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Y jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y jelentése együtt -O-(CH₂)_n-O- általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, és

A a közbezárt szénatommal és nitrogénatommal együtt egy telített vagy telítetlen, öttagú heterociklust képez, amely a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatom mellett egy oxigénatomot és/vagy egy vagy két karbonilcsoportot tartalmaz;

vagy ezek izomerjei vagy Fiziológiásán elviselhető sói.

A találmány tárgya új 2,3-benzodiazepinszármazékok, ezek előállítása, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk.

Ismeretes, hogy bizonyos 2,3-benzodiazepinszármazékok szabályozóaktivitást fejtenek ki quisqualátreceptorokra, és e tulajdonságuk alapján alkalmasak a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti 2,3-benzodiazepinszármazékok is alkalmasak a központi idegrendszer betegségeinek a kezelésére, ahol a vegyületek a technika nevezett állásával szemben jobb tulajdonságokkal válnak ki.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik, mely képletben

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport, -NR⁸R⁹ általános képletű csoport, -O-(1-4 szénatomos alkil)-, -CF₃, -OH vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző és hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -NR¹⁰-R¹¹ általános képletű csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy cianocsoport, 2-6 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, -COOR¹² általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, és

R³ jelentése továbbá még 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, vagy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5-6 tagú gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport,

R⁸ és R⁹ jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -CO(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

A a közbezárt szénatommal és nitrogénatommal 15 együtt egy telített vagy telítetlen, öttagú heterociklust képez, amely a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatom mellett egy oxigénatomot és/vagy egy vagy két karbonilcsoportot tartalmaz;

vagy e vegyületek izomerjei vagy fiziológiásán elviselhető sói.

Alkilcsoport alatt minden esetben egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil25 vagy hexilcsoport értendő.

A 2-6 szénatomos alkenilcsoporban az R³ és R⁴szubsztituensek egy kettős kötést tartalmaznak, így az alkenilcsoport jelentése lehet vinil-, propenil-, butén-1-il-, izobutenil-, pentén-1-il-, 2,2-dimetil-butén-1-il-,

3-metil-butén-1-il-, hexén-1-il-csoport. Ha R³ vagy R⁴jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, akkor abban egy hármas kötés van jelen, így az például etinil-, propinil-, butin-1-íl-, butin-2-il-, pentin-1-il-, 3-metil-butin-1-il-, hexin-1-il-csoport. Ha halogénezett alkilcsoport van jelen, akkor ez egyszeresen vagy többszörösen halogénezett, illetve perhalogénezett lehet, mint a -CF₃ csoport.

Halogénatom alatt mindig fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom értendő.

Az R³ és R⁴ szubsztituens lehet egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan ugyanazzal a halogénatommal vagy különböző halogénatomokkal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált.

Az aril- és a heteroarilcsoport lehet egy- vagy két45 gyűrűs, és tartalmazhat 5-12 gyűrűatomot, előnyösen 5-9 gyűrűatomot, így arilcsoportként lehet például fenil-, bifenil-, naftilcsoport és heteroarilcsoportként 1-3 nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatom mellett egy oxigénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, így pirrolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidiníl-, piridazinil-, oxazolil-, izooxazolil-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-, 1,2,4-oxadiazolil-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3-il-, kinolil-, izokinolil. Előnyös a piridin-2-il-, piridin-3-il-, piridin-4-il- és a fenilcsoport.

Cikloalkilcsoport alatt mindig ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-, különösen

3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk.

Alkanoilcsoportként minden esetben egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavcsoportok alkalmasak, mint az acetil-, propionil-, butanoil-, izopropil-karbonil-, kaproil-, valeroil-, trimetil-acetil-csoport és mások.

HU 224 636 Β1

Abban az esetben, ha az A szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy telített heterociklust képez, akkor ennek szénatomjai vagy egy további nitrogénatomja szubsztituált lehet(nek). Ebben az esetben A jelentése például olyan 3 szénatomos alkiléncsoport, amely R³ és R⁴ szubsztituensekkel lehet szubsztituálva, és ahol az 1,2- vagy 3-metiléncsoportot oxigénatom, karbonilcsoport vagy -NR³- általános képletű csoport helyettesítheti, mint például -(CH2)3- -CH2-NR³-CH2-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-CO-, -CH₂-NR³-CO-, -CO-NR³-CO- vagy -CH₂-O-CR³R⁴- csoport, ahol a karbonilcsoport a benzodiazepin nitrogénatomjához kapcsolódik, és az R³, valamint az R⁴ szubsztituensek jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek az (I) általános képletű vegyületek a 2,3-benzodiazepinváz

4-helyzetében egy királis centrumot tartalmaznak, és racemát vagy optikai izomerek alakjában lehetnek jelen.

Abban az esetben, ha az A szubsztituens a közbezárt szén- és nitrogénatommal együtt egy 5 tagú heterociklust képez, akkor a 2,3-benzodiazepinváz 4-helyzetében nincs jelen királis szénatom, hanem egy, a gyűrűn kívüli kettős kötés. Az 5 tagú, telítetlen heterociklus lehet részben telítetlen vagy aromás. Előnyösek az olyan 1-3 nitrogénatomos heteroaromás vegyületek, melyekben az A csoport általános képlete például (a), (b), (c), (d) vagy (e).

A fiziológiásán elviselhető sók szervetlen és szerves savak sói. Alkalmasak a szervetlen savak, mint például a halogén-hidrogénsavak, mint a sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, kénsav vagy szerves savak, mint például alifás vagy aromás mono- vagy dikarbonsavak, így a hangyasav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav vagy szulfonsavak, például 1-4 szénatomos alkánszulfonsavak, mint a metánszulfonsav vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzolszulfonsav, mint a p-toluolszulfonsav.

Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az összes lehetséges sztereoizomert, valamint ezek elegyeit, mint diasztomereket, racemátokat és enantiomereket is.

Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében az R² szubsztituens jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető sóik annak következtében, hogy az AMPA-receptorokat nem kompetitív módon gátolják, gyógyszerként használhatók. Hatásprofiljuk alapján a találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyeket ingerlőhatású aminosavak, mint például glutamát vagy aszpartát idéznek elő. Mivel az új vegyületek ingerlőhatású aminosavak nem kompetitív antagonistáiként hatnak, ezért különösen olyan betegségek kezelésre alkalmasak, amelyek ingerlőhatású aminosavak receptorain, különösen AMPA-receptoron keresztül befolyásolhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát a következőkben leírt vizsgálatokkal határoztuk meg.

18-22 g tömegű patkányokat NMRI-vel ellenőrzött körülmények között (6-18 órás világossági/sötétségi ritmus, szabad táplálék- és vízfelvétel) tartottunk, és véletlenszerűen csoportokba osztottuk be őket. A csoportok 5-16 állatból álltak. Az állatok megfigyelését 8 és 13 óra között végeztük.

Az AMPA-t szabadon mozgó egerek bal oldali agykamrájába fecskendeztük be. Az eszköz egy kanül volt, ami egy rozsdamentes berendezéssel volt ellátva, ami az injekció mélységét 3,2 mm-re korlátozza. A készülékhez egy injekciós szivattyú volt hozzákapcsolva. Az injekciós tűt a koponya felületére merőlegesen, a Montenurro és Dukalow szerinti koordinátáknak megfelelően vezettük be. Az állatokat a klonikus, illetve tonikus görcsök fellépéséig, 180 másodpercig tartó ideig figyeltük meg. Azokat a klonikus mozdulatokat tekintettük görcsnek, amelyek 5 másodpercnél tovább tartottak. A klonikus görcsök kezdetét a görcsküszöb meghatározásának végpontjaként használtuk. Azt a dózist, ami ahhoz volt szükséges, hogy a görcsküszöbértéket 50%-kal növeljük, illetve csökkentsük (THRD₅₀), 4-5 kísérletben határoztuk meg.

Ezeknek a kísérleteknek az eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói az AMPA-receptor funkcionális zavarait befolyásolják. Ezért alkalmasak olyan megbetegedések szimptómás és megelőző kezelésére, amelyeket az AMPA-receptor komplex funkciójának változása idéz elő.

A találmány szerinti vegyületekkel történő kezelés meggátolja, illetve késlelteti a megbetegedés következtében fellépő sejtkárosodásokat és funkcionális zavarokat, és csökkenti az ezáltal fellépő szimptómákat.

A találmány szerint a vegyületek olyan neurológiás és pszichiátriás zavarok kezelésére használhatók, amelyeket az AMPA-receptor túlösztönzése (túlstimulálása) idéz elő. A funkcionálisan és megelőző módon kezelhető megbetegedések közé tartoznak például a neurodegeneratív zavarok, mint a Morbus Alzheimer, a Chorea Huntington, az amiotróf oldalszklerózis és az olivopontocerebrális degeneráció. A találmány szerint a vegyületek posztischaemiás sejtpusztulás, az agyi trauma utáni sejtpusztulás megelőzésére használhatók gutaütés, hypoxia, anoxia, hipoglükémia esetében és szenilis leépülés, AIDS-leépülés, olyan neurológiás tünetek esetében, amelyek HIV-fertőzéssel függnek össze, multiinfarktusos leépülés, valamint epilepszia és izomgörcsök esetében. A pszichiátriai megbetegedések közé tartoznak a félelmi állapotok, a skizofrénia, migrének, fájdalmi állapotok, valamint alvászavarok és drogtúlfogyasztás, mint alkohol-, kokain-, benzodiazepin- vagy ópiumelvonás utáni szimptómák. A vegyületek ezenkívül szedatív gyógyszerekkel, mint például benzodiazepinnel, barbiturátokkal és morfolinnal végzett hosszú idejű kezelés toleranciája kifejlődésének megelőzésére is alkalmasak lehetnek. A vegyületek ezenkívül anesztetikumokként (narkózis), fájdalomcsillapítóként vagy antiemetikumokként is használhatók.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként történő alkalmazás céljára gyógyszerkészítménnyé le3

HU 224 636 Β1 hét alakítani, ami a hatóanyag mellett enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, inért hordozóanyagokat, mint például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat tartalmaz. A gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletta, drazsé, kúp, kapszula alakúak, vagy folyadék formájúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezenkívül tartalmaznak segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket is, vagy emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás megváltoztatására szükséges sókat vagy puffereket.

Parenterális alkalmazásra különösen injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösen az aktív vegyületek polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban képezett vizes oldatai alkalmasak.

Hordozóanyag-rendszerként felületaktív segédanyagok, mint epesavas sók vagy állati vagy növényi foszfolipidek vagy ezek keverékei, valamint liposzómák vagy ezek komponensei is használhatók.

Orális alkalmazásra különösen talkum és/vagy szénhidrogén hordozós vagy kötőanyagú - így például tejcukor, kukorica- vagy burgonyakeményítő hordozóanyagú tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Az alkalmazás folyékony alakban is történhet, például lé alakjában, melyhez adott esetben édesítőszert adunk.

A hatóanyag adagolása a beteg állapotától, életkorától és testtömegétől, a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától, valamint egyéb tényezőtől függhet. A napi dózis 0,5-1000 mg, előnyösen 50-200 mg, és a dózis egyszeri alkalommal vagy napi két vagy több dózis formájában adható be.

A találmány szerinti vegyületek előállítása például úgy történik, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése a fenti,

a) Z=-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet R³-N=C=O általános képletű vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében A jelentése -CO-NR³-CO-csoport,

β) Z= -CH₂OH vagy -CH₂-NHR³ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet foszgénnel olyan vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében A jelentése - CH2-O—CO - vagy -CH2-NR³-CO-csoport, γ) 7- -Ch^OH csoportot tartalmazó vegyületet R³-CO-R⁴ általános képletű vegyülettel olyan vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében A jelentése -CH2-O-CR³R⁴- általános képletű csoport, ahol az R³és R⁴ szubsztituensek jelentése a fenti,

b) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése a fenti, oly módon ciklizálunk, hogy

a) a Z - -CH=CH-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet borán-trimetil-amin komplexszel és bór-trifluor-éteráttal olyan vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése -(CH₂)₃- és -(CH₂)₂-CO-csoport,

β) a Z’= -CH₂=N-NH₂ csoportot tartalmazó vegyületet réz-szulfát jelenlétében olyan vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése =CH-N=N- csoport,

γ) a Z’=-S-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet hidrazin-hidráttal és savanhidridekkel vagy savhidrazidokkal olyan vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése=N-N=CR³- általános képletű csoport,

δ) a Z’= —S-(1—4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet α-amino-acetálokkal olyan vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése =N-CR³=CR⁴- csoport,

ε) a Z’= -CH₂OH csoportot Z - -CH₂NH₂ csoporttá alakítjuk, ezt acilezzük, majd olyan vegyületté alakítjuk át, amelyben A jelentése =CH-N=CR³- általános képletű csoport,

c) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése a fenti, α-amino-acetálokkal, a-amino-ketálokkal, H2N-CH2=C-R³ általános képletű vegyülettel vagy ammóniával és a-halogén-ketonokkal reagáltatunk, és ezután kívánt esetben az R¹ és/vagy R² csoportot redukáljuk, az aminocsoportot acilezzük vagy alkilezzük vagy halogénatommá vagy hidroxilvagy cianocsoporttá alakítjuk át, vagy dezamináljuk vagy az X szubsztituenst a nitrocsoport redukálásával egyidejűén, vagy ezeket egymás után dehalogénezzük, vagy a hidrogénatomot halogénatommal helyettesítjük, vagy a halogénatomot egy másik halogénatomra, ciano-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, CF3-, -COOR¹² általános képletű csoportra cseréljük ki, vagy az Y szubsztituenst átéterezzük, vagy az izomereket szétválasztjuk és sókat képezünk.

A heterociklus hozzákondenzálása célszerűen a

4-helyzetben megfelelően szubsztituált 2,3-benzodiazepineknél történik.

Az alkilcsoport átalakítása, ahol Z jelentése -COO-(1-6 szénatomos-alki)-csoport, R³-N=C=O általános képletű vegyülettel aprotikus oldószerekben, mint halogénezett szénhidrogénekben, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekhez vezet, melyekben A jelentése -CO-NR³-CO- általános képletű csoport. Ha az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben a Z szubsztituens jelentése -CH2OH vagy -CH2-NHR³általános képletű csoport, foszgénnel, tercier aminok jelenlétében, inért oldószerekben, mint adott esetben halogénezett szénhidrogénekben reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben az A szubsztituens jelentése -CH2-O-COcsoport, illetve -CH₂-NR³-CO- általános képletű csoport.

Ha az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben a Z szubsztituens jelentése -CH₂OH csoport, savak, mint sósav jelenlétében karbonilvegyületekkel reagáltatjuk, akkor ciklizálási termékként olyan (I) álta4

HU 224 636 Β1 lános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben A jelentése -CH₂-O-CR³R⁴- általános képletű csoport.

Ha az 1,2-benzodiazepin a 4-helyzetben egy formilcsoportot tartalmaz, akkor ez például egy Wittig-féle rakcióval a szokásos módon olyan (III) általános képletű vegyületté reagáltatható, melynek képletében a Z’ szubsztituens jelentése -CH[CH-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.

Ha a kapott akrilsav-észtert borán-trimetil-amin komplexszel és bór-trifluor-éteráttal halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban kezeljük, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben az A szubsztituens jelentése -(CH₂)₃- vagy -CH₂)₂-CO-csoport, ezek oszlopkromatográfiával szétválaszthatok. Ha a 4-helyzetben a formilezett 2,3benzodiazepint hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, akkor megkapjuk a megfelelő hidrazonszármazékot, amelyet poláros oldószerben oldunk, és amihez vizes réz-szulfát-oldatot adunk. Ciklizálási termékként olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben A jelentése =CH-N=N- csoport.

Ha a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z’jelentése 1-4 szénatomos alkil-S-csoport, savhidrazidokkal, valamilyen sav, például szulfonsav jelenlétében szerves oldószerben reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben A jelentése =N-N=CR³- általános képletű csoport. A reakció úgy végezhető, hogy az alkil-tio-származékot szerves oldószerben hidrazin-hidráttal melegítjük, és ezután egy savanhidriddel a kívánt termékké alakítjuk át.

Ha a metil-tio-benzodiazepin-származékot H₂N-CR³H-CH-(O-alkil)2, H2N-CH2-CR4-(O-alkil)2 vagy H2N-CR³H-CR⁴-(O-alkil)2 általános képletű α-amino-acetálokkal valamilyen sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyek képletében A jelentése =N-CR³=CH-, =N-CH=CR⁴- vagy =N-CR^3z:CR⁴- általános képletű csoport.

Ugyanezek az (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő úgy is, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a megfelelő NH₂CHR₃-CR⁴-(O-alkil)₂ általános képletű α-amino-acetállal, adott esetben oldószerben, mint Cellosolv®-ban, a kénhidrogén eltávolítása érdekében inért gáz, mint például argon- vagy nitrogénbevezetéssel vagy ként megkötő vegyületek, mint például higany-oxid jelenlétében reagáltatjuk. Az (O-alkil)₂ csoport alatt nyílt szénláncú vagy adott esetben előnyösebben ciklikus acetálok vagy ketálok értendők. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy a szakirodalomból ismert módszerekkel az (V) általános képletű vegyületeket H₂N-CH₂-C=CR³ általános képletű propargil-aminokkal reagáltatjuk [Eur. J. Med. Chem. 30, 429. oldal (1955) vagy Ann. Chem. 1987, (2), 103. oldal].

Az (I) általános képletű vegyületet kapjuk meg akkor is, ha az (V) általános képletű vegyületeket ammóniával, oldószerben, mint metanolban vagy Cellosolv®-ban, adott esetben nyomás alatt vagy kénmegkötő szer, mint például ezüst-triflát vagy higany-oxid hozzáadása mellett a megfelelő iminné alakítjuk át, majd ezután α-halogénezett ketonokkal reagáltatjuk.

Abban az esetben, ha Z’ jelentése -CH₂OH-csoport, akkor az alkoholt ismert módon, Mitsunobu szerinti reakcióval az aziddá vagy a ftálimiddé lehet átalakítani. Az azid a szakirodalomból ismert módszerekkel, redukálószerrel vagy hidrazinnal végzett kezeléssel szintén az aminná alakítható át. Ennek az aminnak az acilezése savkloridokkal vagy -anhidridekkel ismert eljárásokkal történik. Az ezt követő, foszfor-oxi-kloriddal végzett gyűrűzárás útján olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben A jelentése =CH-N=CR³általános képletű csoport.

A nitrocsoport redukcióját poláros oldószerekben szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végezzük. A redukcióra felhasznált katalizátorok fémek, mint a Raney-nikkel vagy nemesfém-katalizátorok, mint adott esetben hordozóanyagra felvitt palládium, platina vagy palládium-hidroxid. Hidrogén helyett ismert módon például ammónium-formiát, ciklohexén vagy hidrazin is használható. Redukálószerek, mint ón(ll)-klorid vagy titán(lll)-klorid csakúgy használhatók, mint komplex fémhidridek, adott esetben nehézfémsók jelenlétében. Redukálószerként a vas is használható. Ebben az esetben a reakciót sav, mint például ecetsav jelenlétében vagy ammónium-klorid jelenlétében, adott esetben oldószer, mint például víz vagy metanol hozzáadása mellett végezzük.

Ha egy aminocsoportot kívánunk alkilezni, akkor az alkilezés szokásos módszerekkel - például alkil-halogenidekkel - vagy a Mitsunobu-féle változattal, alkohollal, trifenil-foszfin és azodikarbonsav-észter jelenlétében történhet, vagy az amint reaktívan amináljuk aldehidekkel vagy ketonokkal, adott esetben egymás után két különböző karbonilvegyülettel, amikor is kevert származékokat kapunk [a szakirodalmat lásd például: Verardo és mások, Synthesis (1993), 121.; Synthesis (1991), 447.; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701.; Micovic és mások, Synthesis (1991), 1043. alatt].

Egy aminocsoport acilezése a szokásos módon, például savhalogeniddel vagy savanhidriddel, adott esetben bázis, mint dimetil-amino-piridin jelenlétében, oldószerben, mint diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy piridinben, Schotten-Baumann-féle módszerrel vizes oldatban történik gyengén lúgos pH-nál, jégecetes anhidriddel.

A klór-, bróm- vagy jódhalogénatomok aminocsoportokon keresztüli bevitele például szintén a Sandmeyer-féle módszerrel történhet úgy, hogy a nitritekkel átmenetileg képezett diazóniumsókat réz(l)-kloriddal vagy réz(l)-bromiddal a megfelelő sav, mint sósav vagy bróm-hidrogénsav jelenlétében vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk. Diazóniumsók helyett adott esetben a triazének is használhatók. Ha szerves salétromsavas észtert használunk, akkor a halogénatomok például diklór-jodid vagy tetrabróm-metán hozzáadása mellett oldószerben, mint például dimetil-formamidban végezhető. Az aminocsoport eltávolítása történhet szerves salétromsavval tetrahidrofuránban vagy a diazóniumsó diazotálásával és például foszforsavval, adott esetben réz(l)-oxid hozzáadása mellett végzett reduktív előzéssel.

HU 224 636 Β1

A fluoratom bevezetése például a diazónium-tetrafluor-borát Balz-Schiemann-féle reakciójával a J. Fluor. Chem. 76, 59-62., 1996 szerint HF_X piridin jelenlétében végzett diazotálással és ezután következő, adott esetben egy fluoridion-forrás, mint például tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében végzett elfőzéssel.

Az aminocsoport hiroxicsoporttá történő kicserélése a szakirodalomból ismert módszerekkel, például előnyösen N-bróm- vagy N-jód-szukcinimiddel poláros oldószerekben, mint tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban történhet, de jódsavval és jóddal is, a Lieb. Ann. Chem., 634, (1960) szerint.

A bekapcsolt gyűrűben egy halogénatom kicserélése a szakirodalomból ismert eljárással, adott esetben nehézfém-katalizátor, például palládium(ll)-vagy palládium(O)-vegyületek felhasználása mellett, szerves ónvegyületek vagy szerves bórvegyületek, 2-6 szénatomos alkinek, di- vagy monoalkil-foszfit-, cianidvegyületek segítségével oldószerekben, mint toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban történik [M. Kosugi és mások, Chem. Lett., 7, 1225., (1984)]. Adott esetben a reakcióelegyhez egy bázist, mint például trietil-amint vagy nátrium-karbonátot és adott esetben egy kokatalizátort, mint például réz(l)-jodidot kell adni.

A halogénszubsztituensek, mint a bróm vagy jód, rézsókkal, mint réz(l)-cianiddal (nitrilcsoport bevezetése), réz-acetáttal (alkanoil-oxi-csoport bevezetése), nátrium-alkoholáttal réz(l)-jodid jelenlétében (alkoxicsoport bevezetése) vagy réz(l)-jodid és nátrium-trifluor-acetáttal (trifluor-metil-csoport bevezetése) is reagáltathatók.

A halogénszubsztituens például butil-lítiummal 0-78 °C hőmérsékleten oldószerekben, mint éterben vagy tetrahidrofuránban, adott esetben komplexképző anyagok, mint tetrametil-etilén-diamin hozzáadása mellett halogénfilmcserének is alávethető, és ezután a szakirodalomból ismert módon elektrofil reagensekkel, például dimetil-formamiddal, alkil-halogenidekkel, mint -jodidokkal vagy -kloridokkal, vagy aldehidekkel lefogható.

Az izomerelegyek a szokásos módszerekkel, mint például kristályosítással, kromatográfiával vagy sóképzéssel az enantiomerekké választhatók szét.

A sók előállítása a szokásos módon úgy történik, hogy az (I) általános képletű vegyület egy oldatát ekvivalens mennyiségű vagy fölöslegben lévő - adott esetben oldatban lévő - savval reagáltatjuk, és a csapadékot elválasztjuk, vagy az oldatot a szokásos módon feldolgozzuk.

Amennyiben a kiindulási vegyületeket nem írjuk le, úgy azok ismertek vagy ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő.

A találmány tárgyát képezik a (Ha) és (Illa) általános képletű vegyületek, ezek izomerjei és sói is, mely képletekben

R¹, R², X és Y jelentése a fenti, és

Z” jelentése -CH₂OH, -CHO csoport, -COO(1-6 szénatomos, alkil)-, -CH₂NR³, -COO(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és R³ jelentése az előzőekben említett, amelyek a farmakológiailag hatásos vegyületek előállításának értékes közbenső termékei. A közbenső termékek hatóanyagokká alakítása a fentiekben leírt eljárások szerint történik.

A közbenső termékek előállítása ismert vagy itt leírt módszerekkel történhet. Ha a 2,3-benzodiazepin a

4-helyzetben egy metilcsoportot tartalmaz, akkor ez például SeO₂-dal formilcsoporttá oxidálható. A formilcsoport adott esetben -CH₂OH csoporttá redukálható vagy karboxilcsoporttá oxidálható, ami ezután észterezhető, vagy a formilcsoport -CH₂NHR³ csoporttá alakítható át, vagy Wittig-féle reakciónak vethető alá.

A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágosítását célozzák.

A kiindulási vegyület előállítása

I. 8-(Hidroxi-metil)-7-(metil-karbamoil)-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro- 7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

A) 8-Formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[2,3]benzodiazepin

1,0 g (3,1 mmol) 8-metil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint (2 566 774 számú francia szabadalmi leírás) 90 °C-on 15 ml dimetil-formamidban oldunk. 0,38 g (3,4 mmol) SeO₂-0t adunk hozzá, és 90 °C-on 40 percig keverjük. A szilárd anyag leszűrése után a terméket 100 ml vízzel kicsapjuk, a nyersterméket leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A vegyület 1,04 g-ját kapjuk meg. Oszlopkromatográfiás tisztítás (kovasavgél, eluálószer20:1 térfogatarányú benzol/etil-acetát) és a kristályos vegyület etanolban végzett szuszpendálása után 0,52 g terméket (50%) kapunk.

Olvadáspont: 228-230 °C (bomlik).

B) 8-(Hidroxi-metil)-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

7,0 g (20,7 mmol), az A) reakciólépésben kapott aldehidet 420 ml etanolban 20 °C-ra hűtünk, és részletekben 7,84 g (0,21 mól) NaBH₄-et adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, ezután aktív szenet adunk hozzá, és forrón leszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot felvesszük diklór-metánban, feldolgozzuk, és 6,37 g (90%) nyersterméket kapunk, amit kovasavgélen, 1:1 térfogatarányú benzol/etil-acetát eluálószerrel oszlopkromatográfiával tisztítunk. 5,46 g (77%) tiszta, 132 °C olvadáspontú terméket kapunk.

C) 8-(Hidroxi-metil)-7-(metil-karbamoil)-5-(4-nitro-fenil)8,9-dihidro- 7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

1,0 g (2,9 mmol), a B) reakciólépés szerint nyert alkoholt 40 ml diklór-metánban oldunk, és 0,5 ml (8,8 mmol) metil-izocianátot adunk hozzá. Az oldatot 3 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A kristályos maradékot 10 ml etanolban szuszpendáljuk és felforraljuk. 1,02 g (87%) 242-243 °C olvadáspontú (bomlik), sárga színű terméket kapunk.

II. 5-(4-Amino-fenil)-8-(hidroxi-metil)-7-(metil-karbamoil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

1,02 g (2,56 mmol) 8-(hidroxi-metil)-7-(metil-karbamoil)-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo6

HU 224 636 Β1 [4,5-h][2,3]benzodiazepint [C) lépés)] 40 ml etanolban oldunk, és keverés közben 0,45 ml (9 mmol) 98 t%-os hidrazin-hidrátot és Raney-nikkel-katalizátort adunk hozzá. 30 perc múlva leszűrjük a katalizátort, és az oldatot bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és 0,83 g (88%) 136-138 °C olvadáspontú terméket kapunk.

III. 8-(Hidroxi-metil)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin 2,5 g (7,41 mmol) 8-formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint [l/A) lépés)] 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán:víz elegyében szuszpendálunk, és keverés, valamint 20 °C-ra történő hűtés közben 0,14 g (3,7 mmol) nátrium-boranátot adunk hozzá. 45 perc keverés után leszűrjük, és a szűrletből 130 ml vízzel kicsapjuk a nyersterméket. 2,35 g anyagot kapunk, amit 6,3 ml dimetil-formamid és 1,3 ml víz elegyéből átkristályosítunk. 1,97 g (78%) cím szerinti, 175 °C olvadáspontú (bomlik) vegyületet kapunk.

1. példa

9-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H, 10aH)-dion [(VI) képlet]

A) 5-(4-Nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karbonsav

3,0 g AgNO₃ 50 ml vízzel készült oldatához 42 ml t%-os NaOH-oldatot adunk. A heterogén elegyhez lassan hozzáadjuk 3,0 g 8-formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin 120 ml dioxánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 30 percen át 25 °C-on keverjük. Aktív szén hozzáadása után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 50-60 °C-on vákuumban bepároljuk, a képződött szuszpenziót 30 ml vízzel hígítjuk és lehűtjük. Éjszakán át történt állás után leszűrjük, a csapadékot 2*10 ml jeges vízzel mossuk. A nátriumsó 1,94 g-ját kapjuk meg, amit 60 ml forrós vízben oldunk, és lehűlés után 1 ml ecetsavval megsavanyítunk. Szűrés és vizes mosás után 1,66 g (53%) 196-198 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.

B) 8-(Metoxi-karbonil)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

8,0 g (22,0 mmol) A) reakciólépés után nyert vegyületet 390 ml metanolban szuszpendálunk, és az elegyet 4,2 ml (34,4 mmol) bór-trifluorid-éterát hozzáadása után, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban és 100 ml 10 t%-os Na₂CO₃-oldatban vesszük fel és 30 percig keverjük. A feldolgozás¹ (¹ feldolgozás alatt itt és a következő példákban azt értjük, hogy a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk) után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával (kovasavgél; eluálószer 20:1 térfogatarányú benzol/etil-acetát) tisztítjuk, és 3,86 g (46%) 235-238 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapunk.

C) 8-(Metoxi-karbonil)-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,94 g (8 mmol), a B) reakciólépés szerint előállított vegyület 30 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 6,3 ml (40 mmol) trietil-szilánt adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt adunk hozzá, és keverés, valamint jeges vizes hűtés közben hozzáadjuk 12,3 g Na₂CO₃ 60 ml vízzel készült oldatát. A feldolgozás után kapott maradékot 20 ml metanollal kezeljük és 2,85 g (96%) cím szerinti, 161-164 °C olvadáspontú vegyületet kapunk.

D) 9-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,10aH)-dion A C) reakciólépés után kapott vegyület 0,85 g-ját (2,3 mmol) 30 ml diklór-metánban oldjuk és 3 héten át, szobahőmérsékleten 1,0 ml (17,5 mmol) metil-izocianáttal hagyjuk reagálni. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanollal végzett főzéssel tisztítjuk. Leszívatás után 0,77 g (84%) 242-244 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.

2. példa

4-(4-Amino-fenil)-9-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,10aH)-dion [(VII) képlet]

0,61 g (1,55 mmol), az 1. példa szerint nyert nitrovegyületet Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal 2:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyben redukálunk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a kristályos maradékot vízzel mossuk, és 0,54 g, 270 °C-nál magasabb olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapunk.

3. példa

9-Metil-5-(4-nitro-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H1,3-dioxolo[4,5-i]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on [(Vili) képlet]

A) 8-[(Metil-imino)-metil]-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin 2,0 g (5,9 mmol) 8-formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint 100 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyében oldunk, hozzáadunk 40 ml 33 t%-os etanolos metil-amin-oldatot, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ml etanollal forraljuk. Szűrés után 1,95 g (93%) 245-247 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapunk.

B)

Az A) reakciólépésben kapott imin 5,5 g-ját (15,7 mmol) 810 ml etanolban szuszpendáljuk, és részletekben, keverés közben 26 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz 1 óra alatt, kis részletekben 13,6 g (0,36 mmol) NaBH₄-et adunk. Az elegyet 30 percig még keverjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával, metanol eluálószerrel tisztítjuk. 3,67 g (66%) 8-[(metil-amino)-metil]-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint kapunk, melynek olvadáspontja 110-112 °C.

C) 9-Metil-5-(4-nitro-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c]benzodiazepin-8-on

A B) reakciólépés utáni metil-amino-metil-vegyület

1,05 g-jának (3,0 mmol) és 0,99 ml (7,2 mmol) tri7

HU 224 636 Β1 etil-aminnak 15 ml diklór-metánnal készített lehűtött és kevert oldatához 2,26 ml (3,6 mmol), 15,6 t%-os toluolos foszgénoldatot adunk cseppenként. Az elegyet 2 órán át keverjük és szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, és 1,08 g nyersterméket kapunk, amelyet 10 ml etanollal végzett főzéssel tisztítunk. Leszívatás után a 252-255 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyület 0,96 g-ját (84%) kapjuk meg.

4. példa

5-(4-Amino-fenil)-9-metil-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]ímidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on [(IX) képlet]

0,38 g (1,0 mmol), 3. példa szerinti nitrovegyület 20 ml metanollal készült oldatát Raney-nikkellel és hidrazin-hidráttal a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Etanollal végzett főzés után az etanolból 0,25 g (71%) 280-289 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapunk.

5. példa

5-(4-Nitro-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]-pirrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(X) képlet]

A) Metil-3-[5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-il]-propenolát

4,0 g (11,8 mmol) 8-formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin 200 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel készült oldatához egymás után, keverés közben 1,9 ml (13,6 mmol) trietil-amint és 5,64 g (13,6 mmol) metoxi-karbonil-metil-trifenil-foszfónium-bromidot adunk. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett reakció után a szuszpenzióból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 70 ml etanolban szuszpendáljuk és szűrjük. Háromszori, 10 ml etanollal és 50 ml vízzel végzett mosás és a leszívatott szilárd anyag szárítása után 4,44 g (95%) metil-4-[5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8ilj-propenolátot kapunk, melynek olvadáspontja alacsonyabb, mint 260 °C.

B) 5-(4-Nitro-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pirrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

Az A) lépés szerint kapott vegyület 9,0 g-jának (22,9 mmol) 660 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához 2,22 g (30,4 mmol) borán-trimetil-amin komplexet adunk, és az elegyhez erőteljes keverés közben 5,0 ml (40,6 mmol) bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. Éjszakán át végzett keverés után az elegyhez 300 ml 10 t%-os Na₂CO₃-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kovasavgél, 4:0,5 térfogatarányú benzol/etil-acetát eluálószer). 0,72 g (9%), cím szerinti, 170-172 °C olvadáspontú (bomlik) vegyületet kapunk.

6. példa

5-(4-Nitro-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pirrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on [(XI) képlet]

Ha az 5. példa szerint nyert nyersterméket kovasavgélen 4:1 térfogatarányú poláros etil-acetát/benzol eleggyel, mint eluálószerrel kromatografáljuk, 1,26 g (15%) cím szerinti, 251-253 °C olvadáspontú (bomlik) vegyületet kapunk.

7. példa

5-(4-Amino-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XII) képlet]

0,68 g (1,94 mmol), 5. példa szerinti nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon metanolban Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal redukálunk. 50 t%-os etanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után 0,48 g (77%) 153-155 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

8. példa

5-(4-Amino-fenil)-9,10,10a, 11-tetrahidro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pirrolo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on [(XIII) képlet]

A 6. példa szerint előállított vegyületet 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyben a 2. példa szerinti módon Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal redukáljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,8 g (80%) cím szerinti, 291-292 °C (bomlik) vegyületet kapunk.

9. példa

5-(4-Nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XIV) képlet]

A) 8-Formil-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-hidrazon

3,0 g (8,9 mmol) 8-formil-4-(4-nitro-fenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint 18 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, 1,3 ml (26,7 mmol) 98 t%-os hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 110-120 °C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után az elegyhez vizet adunk, az leszívatjuk, a maradékot vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezt a terméket 80 t%-os dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk. 2,51 g (80%) cím szerinti, 221-223 °C olvadáspontú (bomlik) vegyületet kapunk.

B) 5-(4-Nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]tríazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

Az A) eljárási lépés szerint kapott 2,0 g (5,7 mmol) vegyületet enyhe melegítés közben 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol elegyben oldunk, és keverés közben hozzáadjuk 7,0 g CuSO₄.5H₂O 190 ml vízzel készült oldatát. 30 perc múlva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kloroformban és vízben feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 10:1 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyből végzett átkristályosítás után a cím szerinti, 257-258 °C olvadáspontú (bomlik) vegyület 1,33 g-ját (67%) kapjuk meg.

10. példa

5-(4-Amino-fenil)- 11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XV) képlet]

A 9. példa szerinti nitrovegyület 1,17 g-ját (3,35 mmol) 100 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyben Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal, a 2. példában leírtak szerint redukáljuk. 10:1 térfogatarányú di8

HU 224 636 Β1 metil-formamid/víz elegyből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 0,8 g-ját (74%) kapjuk meg, melynek olvadáspontja magasabb, mint 260 °C (bomlik).

11. példa

10a, 11 -Dihidro-8,8-dimetil-5-(4-nitro-fenil)-1 OH-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c]benzodiazepin [(XVI) képlet]

1,87 g (4,58 mmol) 8-(hidroxi-metil)-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h]benzodiazepint 25 ml acetonban oldunk, és 0,54 ml (6,67 mmol) 37 t%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük, és a hidrokloridot leszűrjük. Ennek a sónak diklór-metános szuszpenzióját 20 ml 8 t%-os NaHCO₃-oldattal addig rázzuk, míg a só feloldódik. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Átkristályosítás után 1,7 g (81%) 171-173 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

12. példa

5-(4-Amino-fenil)-10a, 11-dihidro-8,8-dimetil-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin [(XVII) képlet]

A 2. példában leírtakkal analóg módon 1,7 g (4,46 mmol), 11. példa szerinti vegyületből Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal, metanolban, 1,2 g (76%) cím szerinti, 133-135 °C olvadáspontú (1:1 arányú etanol/víz elegyből átkristályosított) vegyületet kapunk.

13. példa

10a, 11-Dihidro-5-(4-nitro-fenil)-1 OH-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on [(XVIII) képlet]

1,0 g (2,93 mmol) 8-hidroxi-metil-5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin oldatához keverés és hűtés közben egymás után 0,98 ml (7,03 mmol) trietil-amint és 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6 t%-os foszgénoldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 25 °C-on melegítjük. A nyerstermékből álló csapadékot elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vízzel kezeljük. Az egyesített maradékokat etanolban főzzük, és leszívatás után a cím szerinti vegyület 0,72 g-ját (67%) kapjuk meg, olvadáspontja magasabb, mint 250 °C (bomlik).

14. példa

5-(4-Amino-fenil)-10a, 11-dihidro-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on [(XIX) képlet]

0,5 g (1,36 mmol), 13. példa szerint előállított nitrovegyületet dimetil-formamidban, a 2. példában leírtakkal analóg módon Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal redukálunk. A nyersterméket 4,5 ml forró etanolban tisztítjuk, és 0,49 g (85%) 173-175 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

15. példa

5-(4-Nitro-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XX) képlet]

A) 5-(4-Nitro-fenil)-1,3-dioxolo[4,5-g]izokromán

36,0 g (0,21 mmol) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etanolt ekvivalens mennyiségű 4-nitro-benzaldehiddel a C. A. 105, 1986, 226-357 kivonat szerintiekkel analóg módon reagáltatunk, és 50,7 g (81%), cím szerinti, 149-150 °C olvadáspontú vegyületet kapunk (átkristályosítás etanolból).

B) 4,5-(Metilén-dioxi)-2-(4-nitro-benzil)-fenil-ecetsav

10,0 g (33,4 mmol) A) reakciólépés szerint nyert izokrománt Jones szerinti módszerrel, a cím szerinti vegyületté oxidáltunk [F. Gáttá és mások, II Framaco, 40, 942-955. (1985)]. Kitermelés 45% (metil-Cellosolv®-ból átkristályosított), olvadáspont: 237-239 °C.

C) 5-(4-Nitro-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-on

5,0 g (15,2 mmol), a B) reakciólépés szerint előállított vegyületet 50 ml metil-Cellosolv®-ban 110 °C-on, 5,0 ml 98 t%-os hidrazin-hidráttal 2,5 órán át reagáltatunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban és 20 ml 40 t%-os ecetsavban oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 4,0 g (19,4 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Mindkét szilárd anyagot 60 ml etanollal melegítjük, majd leszívatjuk. 1,95 g (39%) 292-294 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

D) 5-(4-Nitro-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3-h]benzodiazepin-8(9H)-tion

A C) reakciólépés után kapott vegyület 6,5 g-ját (20,0 mmol) és 7,6 g (30,0 mmol) foszfor-pentaszulfidot 100 ml piridinben 80 °C-on melegítünk. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és az oldat pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk be. A csapadékot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 4,36 g (64%) 257-258 °C olvadáspontú (acetonból átkristályosított) terméket kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az A)-D) lépésekkel az:

5-(4-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont,

5-(4-fluor-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont,

5-(2-fluor-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont,

5-(3-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont,

5-(2-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont,

5-fenil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tiont.

E) 8-(Metil-tio)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,2 g (6,45 mmol) D) reakciólépés szerint előállított vegyületet 500 ml acetonban oldunk, és 2,22 g K₂CO₃-ot, valamint 2 ml (32 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Szárítás után 2,0 g (87%) 280-281 °C olvadáspontú terméket kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-(2-fluor-fenil)-8-(metil-tio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,

HU 224 636 Β1

5-(3-klór-fenil)-8-(metil-tio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,

5-(2-klór-fen il )-8-(meti l-t io )-9 H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,

8-(metil-tio)-5-fenil-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.

F) 5-(4-Nitro-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g (1,50 mmol) E) reakciólépésben kapott vegyületet, 0,22 g (3,0 mmol) ecetsav-hidrazidot és 0,1 g p-toluolszulfonsavat 25 ml metil-Cellosolv®-ban keverés közben 120 °C-ra melegítünk. 45 perc múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,45 g (83%) 292-294 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.

16. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXI) képlet]

A 15. példában leírtak szerint előállított nitrovegyület 0,45 g-ját metanolban, a 2. példában leírtakkal analóg módon Raney-nikkel/hidrazin-hidráttal redukáljuk, és 0,40 g (97%) 278-280 °C olvadáspontú (átkristályosítás etanolból) terméket kapunk.

17. példa

5-(4-Nitro-fenil)-8-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXII) képlet]

A 15. példával analóg módon az F) eljárási lépéssel propionsav-hidraziddal kapjuk meg a terméket. Kitermelés: 71%, olvadáspont: 234-235 °C.

Alapvetően analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-(4-nitro-fenil)-8-propil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: 124-126 °C),

5-(4-nitro-fenil)-8-ciklopropil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: 154-166 °C),

5-(4-nitro-fenil )-8-( n-bu ti l)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: 124-125 °C),

5-(4-nitro-fenil)-8-(metoxi-metil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: 142-143 °C),

5-(2-klór-fen i I )-8-m et i I-11 H-1,3-dioxolo[4,5-hj[1,2,4]triazolo[4,3-cj[2,3]benzodiazepin,

5-(3-klór-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4jtriazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5-(2-fluor-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

8-etil-5-fen il-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

8-ciklopropil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-hj[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

8-(4-n i t ro-f e n i I )-5-f e n i I-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin.

18. példa

5-(5-Amino-fenil)-8-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXIII) képlet]

A 17. példában leírt módon nyert nitrovegyületet a 16. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 84%, olvadáspont: 265-266 “C (etanolból átkristályosítva).

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-(4-amino-fenil)-8-propil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: etil-acetátból átkristályosítva, 124-126 °C),

5-(4-amino-fenil)-8-ciklopropil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítva, 191-192 °C),

5-(4-amino-fenil)-8-(n-butil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: etil-acetátból átkristályosítva, 186-187 °C),

5-(4-amino-fenil)-8(metoxi-metil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin (olvadáspont: etil-acetátból átkristályosítva 261-263 °C),

8-(4-amino-fenil)-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo(4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin.

19. példa

5-(4-Nitro-fenil)-8-(4-piridil)-11 H-1,3-dioxolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXIV) képlet]

A 15E) példában leírt metil-tio-származékot a 15F) példával analóg módon izonikotinsav-hidraziddal dimetil-formamidban, és koncentrált sósav, mint katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Kitermelés: 76%, olvadáspont: 305-308 °C (bomlik).

Analóg módon állítjuk elő az:

5-fenil-8-(4-piridil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint.

20. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-(4-piridil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXV) képlet]

A 19. példa szerinti nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 46%, olvadáspont: 301-302 °C (bomlik).

21. példa

5-(4-Nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXVI) képlet]

A 15E) példában leírtak szerint nyert metil-tio-vegyület 0,53 g-ját a 15F) példában leírtakkal analóg módon 0,18 g hangyasav-hidraziddal, dimetil-formamidban, koncentrált hidrogén-klorid-katalizátor jelenlétében reagáltattuk. Kovasavgélen, 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel, mint eluálószerrel végzett kromatográfia után 0,34 g (71%) terméket kaptunk. Olvadáspont: 182-183 °C.

HU 224 636 Β1

Ezzel analóg módon állítjuk elő az:

5-fe ni I-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint.

22. példa

5-(4-Amino-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXVII) képlet]

A 21. példa szerint nyert nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 70%, olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 280-281 °C.

23. példa

5-(4-Nitro-fenil)-8-(trifluor-metil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXVIII képlet]

0,53 g (1,50 mmol), a 15E) példában kapott metil-tio-vegyületet 1,5 ml hidrazin-hidráttal 25 ml metil-Cellosolv®-ban forrásig melegítünk. 1 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a csapadékot leszűrjük. Szárítás után a vegyületet diklór-metánban oldjuk, és keverés, valamint jeges vízzel végzett hűtés közben 0,40 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1 órán át forraljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot toluolban vesszük fel, 20 percig melegítjük, és ezután az oldószert eltávolítjuk. Kovasavgélen, 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldószereleggyel, mint eluálószerrel végzett kromatográfia után 0,27 g (43%) terméket kapunk. Olvadáspont: 244-246 °C (metanolból átkristályosítva).

Ezzel analóg módon állítjuk elő az:

5-fenil-8-(trifluor-metil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint.

24. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-(trifluor-metil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXIX) képlet]

A 23. példa szerint kapott nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 68%, olvadáspont (metanolból átkristályosítva): 206-208 °C.

25. példa

5-(4-Nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXX) képlet]

0,53 g (1,50 mmol), 15E) példában kapott metil-tio-származékot 0,10 g p-toluolszulfonsavval és 0,32 g (3,00 mmol) amino-acetát-aldehid-dimetil-acetállal 120 °C-ra melegítünk. 10 óra múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kicsapódó közbenső vegyületet leszűrjük. Ezt a vegyületet 20 ml 1:1 térfogatarányú koncentrált hidrogén-klorid/etanol elegyben oldjuk és 4 órán át forraljuk. Lehűtés után szűrés útján a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk meg. Kitermelés: 0,32 g (55%), olvadáspont: 237-239 °C.

Alapvetően analóg módon állítjuk elő az:

5-fe nil-11H-1,3-d ioxolo [4,5-hjimidazol[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

26. példa

5- (4-Amino-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXI) képlet]

A 25. példában előállított nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 0,2 g (76%), olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 264-265 °C.

27. példa

6- (4-Amino-fenil)-8-metoxi-3-propil-11 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin [(XXXII) képlet]

A)

3,90 g (10,0 mmol) 7-bróm-8-metoxi-1-(4-nitrofenil)-4,5-dihidro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ont vízmentes piridinben oldunk, és 5,70 g (25,6 mmol) foszfor-pentaszulfidot adunk hozzá. 2 órán át 80 °C-on végzett melegítés után az elegyet 450 g jégre öntjük és

I órán át keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük és vízzel mossuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 2,88 g (78%) 245-247 °C olvadáspontú

7- bróm-8-metoxi-1-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-tiont kapunk.

B)

2,84 g (7,0 mmol) A) lépés szerint előállított vegyületet 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 100 ml acetonban oldunk, 1,93 g (14,0 mmol) kálium-karbonát és 1,75 ml (28,0 mmol) metil-jodid hozzáadása után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont ezután ledesztilláljuk, és a maradékot 80 ml vízben vesszük fel. A kicsapódott kristályokat leszívatjuk és vízzel mossuk. A nyersterméket kétszer átkristályosítjuk acetonitrilből. 1,68 g (57%) 225-227 °C olvadáspontú 7-bróm-8-metoxi-4-(metil-tio)-1-(4-nitro-fenil)-5H-2,3-benzodiazepint kapunk.

C)

1,17 g (2,78 mmol) B) lépésben előállított vegyületet 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és 0,73 g (8,4 mmol) vajsav-hidrazidot, valamint 3 csepp koncentrált hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át 110-115 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 160 g jégre öntjük és 1 órán át még keverjük. A kicsapódott kristályokat leszívatjuk és vízzel mossuk. 1,05 g (83%) 9-bróm-6-(4-nitro-fenil)-8-metoxi-3-propilII H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint kapunk, melynek olvadáspontja: 238-240 °C.

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

8-metoxi-3-metil-6-(4-nitro-fenil)-11 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

3-etil-8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-cj[2,3]benzodiazepin,

3-ciklopropil-8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-11H[1,2,4]triazolo[4,3-c]benzodiazepin.

D)

1,0 (2,2 mmol) C) lépésben kapott vegyületet 80 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot 0,8 g 10 t%-os szénhordozós katalizátor és 0,30 g (2,2 mmol) kálium-karbonát hozzáadása után körülbelül 15 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátorról leszívatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket 3 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, és 0,44 g (58%)

HU 224 636 Β1

192-194 °C olvadáspontú 6-(4-amino-fenil)-8-metoxi3-propil-11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Alapvetően analóg módon állítjuk elő a:

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-metil-11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3jbenzodiazepint,

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-etil-11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint,

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-ciklopropil-11H[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepint.

28. példa

6-(4-Amino-fenil)-8-metoxi-3-metil- 11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXIII) képlet]

9-Bróm-8-metoxi-3-metil-6-(4-nitro-fenil)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinből állítjuk elő a 27D) példa analógiájára. Olvadáspont (etil-acetátból átkristályosítva): 190-193 °C.

Alapvetően analóg módon állítjuk elő a:

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-2-metil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 255-260 °C (kiindulási anyag a 39. példából),

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-n-propil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspont: 183-185 °C (kiindulási anyag a 41. példából).

29. példa

9-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXIV) képlet]

1,70 g (4,99 mmol) 5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepint [15D) példa] és 1,17 g (10,0 mmol) 2-(2-amino-etil)-1,3-dioxolánt [lásd: Shinzo Kano és mások: Heterocycles, 26, 2805. oldal (1987)] 1,08 g vörös higany-oxiddal 50 ml metil-Cellosolv®-ban keverünk össze, és az elegyet 36 órán át 120 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután leszűrjük és 5 ml térfogatra bepároljuk. A hűtésnél kicsapódó közbenső terméket leszívatjuk, 25 ml 1:1 térfogatarányú koncentrált sósav/etanol elegyben feloldjuk és 1,5 órán át forraljuk. Lehűlés után izoláljuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját. Kitermelés: 0,70 g (35%), olvadáspont: 252-254 °C,

30. példa

5-(4-Amino-fenil)-9-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXV) képlet]

A 29. példa szerinti vegyület redukcióját a 2. példa szerint hajtjuk végre.

Kitermelés: 0,37 g (62%), olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 165-166 °C.

31. példa

8-Ciklopropil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXVI) képlet]

0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-nitro-fenil)-8,9-dihidro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-tiont [15D) példa] és 0,42 g (2,94 mmol) 2-(amino-metil)-2ciklopropil-1,3-dioxolánt 12 ml metil-Cellosolv®-ban 0,32 g (1,47 mmol) vörös higany-oxiddal 12 órán át

110 °C-on keverünk. Szűrés után az elegyet 5 ml térfogatra bepároljuk és vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk és 10 ml 1:1 térfogatarányú koncentrált sósav/jégecet elegyben oldjuk és 1,5 órán át forraljuk. Lehűléskor a cím szerinti vegyület hidrokloridsója válik ki. Kitermelés: 0,35 g (56%), olvadáspont: 223-225 °C.

32. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-ciklopropil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXVII) képlet]

A 31. példa szerint előállított nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával (kovasavgél, eluálószer 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol elegy) tisztítjuk.

Kitermelés: 0,25 g (85%), olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 227-229 °C.

33. példa

8-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXVIII) képlet]

2,0 g (5,86 mmol) 15D) példa szerinti tionvegyületből és 1,37 g (11,71 mmol) 2-amino-metil-2metil-1,3-dioxolánból [Jiro Adachi és Nobuhiro Sato: J. Org. Chem., 37, 221. oldal (1972)] 1,27 g (5,86 mmol) vörös higany-oxiddal a 31. példában leírt módon dolgozunk. Az izolált közbenső terméket 5 órás, 50 ml jégecetben végzett főzés után gyűrűzárjuk. Ezután az elegyet.szárazra bepároljuk, és a maradékot 10 t%-os nátrium-karbonát-oldatban és jégecetben oldjuk fel. A szerves fázis bepárlása után a nyersterméket oszlopkromatográfiával (kovasvagél, eluálószer 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol) tisztítjuk.

Kitermelés: 0,80 g (38%), olvadáspont: 220-222 °C.

34. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XXXIX) képlet]

A 34. példában leírtak szerint előállított nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés: 0,51 g (68%), olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 283-285 °C.

35. példa

8-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XL) képlet]

A) 5-(4-Nitro-fenil)-8-(ftálimido-metil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,60 g (7,66 mmol) 8-(hidroxi-metil)-5-(4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin [(III) általános képletű kiindulási vegyület], 2,11 g (8,05 mmol) trifenil-foszfin és 1,18 g (8,05 mmol) ftálimid 130 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,25 ml (8,05 mmol) dietil-azodikarboxilát 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a kicsapódott terméket leszívatjuk és etanollal mossuk. 2,87 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, ami további tisztítás nélkül dolgozható fel.

HU 224 636 Β1

B) 8-(Amino-metil)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Az A) reakciólépésben nyert ftálimidovegyület 1,10 g-jának (2,35 mmol) 75 ml metanollal készített oldatához 0,60 ml (11,7 mmol) 98 t%-os hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot 30 ml diklór-metánnal dörzsöljük el és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízzel kristályosítjuk. Leszívatás után 0,72 g (90%) 143-146 °C olvadáspontú terméket kapunk, amely további tiszítás nélkül alkalmas a következő lépéshez.

C) 8-(Acetamino-metil)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

0,72 g (2,13 mmol) B) lépésben kapott aminometil-vegyületet 25 °C-on 6 ml ecetsavanhidridben oldunk, és az oldatot 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot 30 ml jeges vízzel hígítjuk és 2 órán át keverjük. A kicsapódott anyagot leszűrjük és szárítás után oszlopkromatográfiával (kovasavgél, eluálószer 4:1 térfogatarányú etil-acetát/benzol) tisztítjuk. A frakció bepárlása után 0,65 g kristályos anyagot kapunk, ami etanolos mosás után 0,56 g (70%) cím szerinti vegyületet szolgáltat, melynek olvadáspontja: 205 °C (bomlik).

D) 8-Metil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,40 g (1,05 mmol) C) lépésben előállított acetamidovegyületet 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és 0,48 ml (5,3 mmol) foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot 30 ml diklór-metánban vesszük fel, nátrium-bikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,38 g szilárd anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával (kovasavgél, eluálószer 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol) tisztítunk. 0,32 g (74%) 305-310 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapunk.

Analóg módon, a megfelelő C)-D) lépéseken át állítjuk elő a következő vegyületeket (az acilezési módszert zárójelben tüntetjük fel):

5-(4-n itro-feni I )-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (hangyasav, DCC),

5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c](2,3]benzodiazepin (hangyasav, DCC),

8-ciklopropil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (savklorid),

5-(4-n itro-fe η i I )-8-(n-prop i I)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (savklorid).

36. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin [(XLI) képlet]

A 35. példa szerint előállított nitrovegyület 0,30 g-ját (0,83 mmol) a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. 0,22 g (81%) cím szerinti, 282-284 °C olvadáspontú (bomlik) vegyületet kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az:

5-(4-amino-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepint,

8-ciklopropil-5-(4-amino-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepint,

5-(4-ami no-fen il)-8-n-propil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepint.

37. példa

8-Etil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin [(XLII) képlet]

A) 8-(Azido-metil)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

3,06 g (9,0 mmol) 8-(hidroxi-metil)-5-(4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin [(III) képletű kiindulási vegyület] és 2,58 mg (9,9 mmol) trifenil-foszfin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 13,5 ml, 1,2 normál toluolos salétromsavoldatot adunk, és az elegyet további 2 órán át keverjük. A kicsapódott terméket leszívatjuk, és tetrahidrofuránnal, valamint hexánnal mossuk. 2,23 g (68%) 198-200 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

B) 8-Etil-4-(5-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

1,98 g (5,4 mmol) A) lépésben előállított vegyületet 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, 1,56 g (5,94 mmol) trifenil-foszfint adunk hozzá, és 4 órán át keverjük. Ezután az oldatot -50 °C-ra hűtjük le, és hozzáadjuk 0,78 g (6,0 mmol) propionsavanhidrid 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 órás -50 °C-on végzett keverés után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiával (leoldógradiens=1:1 térfogatarányú n-hexán/etil-acetát elegyből kiindulva, állandóan növekvő etil-acetát-tartalom) tisztítjuk.

1,0 g terméket kapunk, ami 5 ml etil-acetáttal felfőzve egy olyan anyagkeveréket ad, amely a cím szerinti vegyületből és a 8-(propionil-amino-metil)-5-(4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin közbenső vegyületből áll.

A gyűrűzárás teljessé tétele érdekében a fenti keveréket vízmentes diklór-etánban oldjuk és 0,20 ml (2,15 mmol) foszfor-oxi-klorid hozzáadása után 2 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. 0,65 g (33%) cím szerinti, 243-245 °C olvadáspontú anyagot kapunk.

38. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín [(XLIII) képlet]

0,38 g (1,0 mmol), a 37. példa szerint előállított vegyületet 10 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyben, a 2. példában leírt módon redukálunk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával (kovasavgél, eluálószer 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol elegy) tisztítjuk.

0,28 g (81%) 135-138 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 224 636 Β1

39. példa

9-Etil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XUV) képlet]

1,0 g (2,82 mmol) 8-(metil-tio)-5-(4-nitro-fenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin [lásd 15. példa E) eljárási lépés] és 0,74 g (5,64 mmol) 2-(1-amino-propil)-1,3-dioxolán [J. Org. Chem., 21, 115. oldal (1956)] 60 ml metil-Cellosolv®-val készített oldatát katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav hozzáadása után 48 órán át 120 °C-on keverjük. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet 10 ml-re sűrítjük be. 50 ml víz hozzáadása után a kondenzációlépés közbenső termék vegyülete kiválik, és azt leszívatjuk. A szűrési maradékot 1:1 térfogatarányú etanol/koncentrált sósav oldatban oldjuk és 1,5 órán át forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízben vesszük fel. Nátrium-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (kovasavgél, eluálószer 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol elegy) tisztítjuk. A cím szerinti, 188-190 °C olvadáspontú vegyület 0,38 g-ját (36%) kapjuk meg.

Analóg módon állítjuk elő a;

9-bróm-8-metoxi-3-metil-6-(4-nitro-fenil)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspontja: 196-200 °C, és a

9-bróm-8-metoxi-2-metil-6-(4-nitro-fenil)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspontja (etanolból átkristályosítva): 265-268 °C.

[A kiindulási anyag minden esetben a 27B) példa szerinti vegyület.]

40. példa

5-(4-Amino-fenil)-9-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XLV) képlet]

A 39. példa szerinti nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyben redukáljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a cím szerinti, 192-194 °C olvadáspontú vegyület 0,14 g-ját (41%) kapjuk meg.

41. példa

5-(4-Nitro-fenil)-8-propil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]lmidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin-hidroklorid [(XL VI) képlet]

0,68 g (2,0 mmol) 15. példa D) lépése szerinti tionvegyületből, 0,58 g (4,0 mmol) [J. Org. Chem. 37, 221. oldal (1972) szerint előállított] 2-(amino-metil)-2propio-1,3-dioxolánból és 0,43 g (2,0 mmol) vörös higany-oxidból állítjuk elő a 29. példában leírt módon. 10 óra, 110 °C-on végzett reagáltatás után a kondenzációs lépés közbenső termékét kromatográfiával (kovasavgél, 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol eluálószer) tisztítjuk. A gyűrűzárási reakciót úgy végezzük, hogy a közbenső terméket 1:1 térfogatarányú ecetsav-koncentrált sósav elegyben melegítjük.

Bepárlás után a cím szerinti vegyületet hidrokloridsója alakjában kapjuk meg. Kitermelés: 42%, olvadáspont: 200-201 °C.

Analóg módon állítjuk elő a:

9-bróm-8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-3-(n-propil)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspont:

150-162 °C.

42. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-propil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XLVII) képlet]

A 41. példa szerinti nitrovegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,27 g (89%) cím szerinti, etanolból végzett átkristályosítás után 175-176 °C olvadáspontú vegyületet kapunk.

43. példa

8-Etil-5-(4-nltro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-hidroklorid [(XLVIII) képlet]

A 41. példában leírtakkal analóg módon 0,68 g (2,0 mmol) 15. példa D) lépése szerinti tionvegyületből és 0,53 g (4,0 mmol) 2-(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolánból (előállítás a J. Org. Chem., 37, 221. oldal, 1972 közölt eljárással analóg módon) végzett előállítás. A cím szerinti vegyületet 0,32 g hidroklorid alakjában izoláljuk. Kitermelés: 39%, olvadáspont: 217-218 °C.

44. példa

5-(4-Amino-fenil)-8-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(XLIX) képlet]

A 43. példa szerinti nitrovegyületből a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 0,18 g-ját kapjuk meg. Kitermelés: 67%, olvadáspont (etanolból átkristályosítva): 258-260 °C.

45. példa

8,9-Dlmetil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3)benzodiazepin-hidroklorid [(L) képlet]

A cím szerinti vegyületet a 29. példában leírtakkal analóg módon 2,0 g (5,86 mmol) 15. példa D) lépése szerinti tio-oxo-vegyületből és 1,54 g (11,72 mmol) 2-(1-amino-etil)-2-metil-1,3-dioxolánból [J. Org. Chem., 37, 221. oldal (1972)] 1,279 g (5,86 mmol) vörös higany-oxiddal állítjuk elő. A kondenzálási lépés 110 °C-on körülbelül 30 órát tart. A közbenső terméket a 41. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk, és ezután következik a gyűrűzárás, amit 10 ml etanol-koncentrált sósav elegyben történő főzéssel végzünk.

A cím szerinti vegyületet 0,52 g (22%) 240-243 °C olvadáspontú hidroklorid alakjában izoláljuk.

Analóg módon állítjuk elő a:

9-bróm-2,3-dimetil-8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint, olvadáspontja: 190-193 °C.

46. példa

5-(4-Amino-fenil)-8,9-dimetil- 11H- 1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LI) képlet]

A 45. példa szerinti nitrovegyületet a 2. példában leírt módon redukáljuk. 0,33 g (75%) cím szerinti (etanolból átkristályosítva), 226-227 °C olvadáspontú vegyületet kapunk.

HU 224 636 Β1

47. példa

A) 2-Hidroxi-4-metoxi-benzaldehid-(4-nitrobenzoil)-hidrazonjai

63,4 g 4-nitro-benzhidrazidot készítünk elő 2,5 liter

1- propanolban, ehhez 53,3 g 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehidet adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Jégfürdőben végzett lehűtés után a reakcióelegyet leszívatjuk. A 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid-4-nitro-benzoil-hidrazonját kapjuk meg.

Analóg módon állítjuk elő a:

2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid-benzoil-hidrazonját, a

2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid-4-bróm-benzoil-hidrazonját.

B) 2-(4-Nitro-benzoil)-4-metoxi-benzaldehid

5,0 g 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid-4-nitro-benzoil-hidrazont 1,5 liter (molekulaszitán szárított) tetrahidrofuránban készítünk elő 8 °C-on, és adagokban 99,4 g (85 t%-os) ólom(IV)-acetátot adunk hozzá. A hozzáadagolás befejezése után az elegyet 30 percig még keverjük, leszívatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban, vízzel, majd hidrogén-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 22,8 g

2- (4-nitro-benzoil)-4-metoxi-benzaldehidet kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

2-benzoil-4-metoxi-benzaldehidet, a

2-(4-bróm-benzoil)-4-metoxi-benzaldehidet.

C) 1 -Metoxi-2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-etilén g 2-(4-nitro-benzoil)-4-metoxi-benzaldehidet g metoxi-metil-trifenil-foszfónium-kloriddal készítünk elő 400 ml toluolban, és jéghűtés közben, adagonként 5,9 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. 1 órás, jéghűtés és ezutáni 3,5 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, azt 1 normál sósavval enyhén megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az észterfázisokat telített hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítva szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel, mint eluálószerrel kromatografáljuk. Az E- és Z-forma elegyeként 6,9 g 1-metoxi-2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-etilént kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az:

-metoxi-2-(4-metoxi-2-benzoil-fenil)-etilént és

1-metoxi-2-[4-metoxi-2-(4-bróm-benzoil)-feniljetilént.

D) 2-[4-Metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-ecetsav

6,9 g 1-metoxi-2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)etilént az E- és Z-forma keverékének alakjában 310 ml tetrahidrofuránban készítünk be, és 100 ml 1 normál sósavat adunk hozzá. Éjszakán át, szobahőmérsékleten végzett keverés után 300 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofuránt 30 °C fürdőhőmérséklet mellett ledesztilláljuk. A vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 300 ml acetonban vesszük fel, és 4 °C-on cseppenként 11,8 ml 8 normál Jones-féle reagenst adunk hozzá. Ezután 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, 6 ml izopropanolt adunk hozzá, és további 15 percig keverjük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, és az acetont rotációs bepárlóberendezésen ledesztilláljuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az összegyűjtött szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 6,3 g 2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-ecetsavat kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

2-(4-metoxi-2-benzoil-fenil)-ecetsavat és

2-[4-metoxi-2-(4-bróm-benzoil)-fenil]-ecetsavat.

E) 8-Metoxi-1 -(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-on

7,8 g 2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-ecetsavhoz 200 ml tetrahidrofuránban 2,3 ml 80 t%-os hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Éjszakán át történt állás után 50 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóberendezésen ledesztilláljuk. A kicsapódott 2-[4-metoxi-2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-ecetsav-hidrazidot (4,9 g) leszívatjuk és 37 ml jégecetben, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 37 ml vízzel hígítjuk és leszívatjuk. 4,37 g 8-metoxi-1-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-ont kapunk. Olvadáspont: 282 °C.

Alapvetően ezzel analóg módon, de a klór-hangyasav-izobutil-észterrel képezett vegyes anhidriden keresztül állítjuk elő a:

8-metoxi-1 -feni I-4,5-d ihidro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ont és a

8-metoxi-1-(4-bróm-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-ont.

F) 8-Metoxi-1 -(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-tion

4,3 g 8-metoxi-1-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-onhoz 48 ml piridinben 2,46 g difoszfor-pentaszulfidot adunk, és az elegyet argongáz alatt és nedvesség kizárása mellett 2 órán át 100 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. Vízzel hígítjuk, és a kicsapódott terméket leszívatjuk. Kovasavgélen, először 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel, majd etil-acetáttal végzett kromatográfia útján összesen 3,13 g 8-metoxi-1-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-tiont kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

8-metoxi-1-fenil-4,5-dihidro-3H-2,3-benzodiazepin-4-tiont és

8-metoxi-1-(4-bróm-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-tiont.

G) 8-Metoxi-3-metil-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(Lll) képlet]

500 mg 8-metoxi-1-fenil-4,5-dihidro-3H-2,3-benzodiazepin-4-tiont 1,5 ml etilénglikol-monometil-éterben (Cellosolv®), és 548 mg 2-(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolánt argongáz átvezetése közben 10 órán át 60 °C-on keverünk. Szűrés és hideg etanollal, valamint diizopropil-éterrel végzett mosás után 550 mg iminovegyületet kapunk, amelyet 10 ml etanolban oldunk, 10 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vízbe öntjük, a pH-t 11-re állítjuk be, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát/diizopropil-éter

HU 224 636 Β1 elegyből végzett átkristályosítás után 240 mg 140 °C olvadáspontú 8-metoxi-3-metil-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a megfelelő tionokból a következő vegyületeket:

8-metoxi-2-metil-6-fenil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-3-metil-6-fenil-1 1 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-3-etil-2-metil-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-6-fenil-3-(4-piridil)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin², [²a megfelelő ketálokat az Org. Synt. 64, 19. oldal (1986) szerint állítjuk elő],

8-metoxi-6-fenil-3-(2-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin²,

8-metoxi-2-6-fenil-3-(3-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin²,

3,6-difenil-8-metoxi-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazpein,

8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-3-(2-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8- metoxi-6-(4-nitro-fenil)-3-(4-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-klór-fenil)-8,9-dimetil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

9- etil-8-metil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-etil-9-metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5- (4-nitro-fenil )-8-(4-p i rid il )-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin²,

8.9- dimetil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

48. példa

2.3- Dimetil-6-(4-nitro-fenil)-8-metoxi-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(UH) képlet]

2,3 g 8-metoxi-1-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-2,3benzodiazepin-4-tiont [a J. Org. Chem., 52(12), 2616. szerint 3,3-dimetoxi-bután-2-on reduktív aminálásával előállított] 3 ml 2-amino-3,3-dimetoxi-butánnal, argongáz átvezetése mellett 4 órán át 110 °C fürdőhőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 50 ml 1 normál sósavat adunk, vízzel 100 ml-re hígítjuk, és háromszor, egyenként 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 normál nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk be, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az összegyűjtött szerves fázisokat megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, 10:1 térfogatarányú diklór-metán/etanol eluálószerrel kromatografáljuk. 1,5 g

2.3- dimetil-8-metoxi-6-(4-nítro-fenil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

6- (4-bróm-fenil)-2,3-dimetil-8-metoxi-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

2,3-dimetil-8-metoxi-6-fenil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

8.9- d imeti l-5-(4-fl uor-fen i I)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

49. példa

A) 6-(4-Amino-fenil)-2,3-dimetil-8-metoxi-11 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin [(UV)képlet]

834 mg 2,3-dimetil-8-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-11Himidazo[1,2-c]benzodiazepint 33 ml jégecetben 2,25 g vasporral együtt melegítünk egy 90 °C-ra előmelegített olajfürdőben 20 percig. Az elegyet forrón leszívatjuk és jégecettel mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát 1 normál nátrium-hidroxid elegyében kirázzuk. A vizes fázist még kétszer kirázzuk etil-acetátban, és az összegyűjtött szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezt a maradékot kovasavgélen 10:1 térfogatarányú diklór-metán/etanol eluálószerrel kromatografáljuk. A megfelelő bepárolt frakciók etil-acetát/hexán eleggyel végzett kikeverése után 331 mg 6-(4-amino-fenil)-2,3-dimetil-8-metoxi-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk, melynek olvadáspontja: 280 °C.

Analóg módon állítjuk elő a:

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-(2-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-(4-piridil)-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

5-(4-amino-fenil)-9-bróm-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

5-(4-amino-fenil)-8-bróm-9-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

B) 5-(4-Amino-fenil)-8-etil-9-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LV) képlet]

527 mg 8-etil-9-metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinhez 11 ml etanolban 5,4 ml ciklohexént és 106 mg szénhordozós palládium-hidroxidot (Pearlmans-katalizátor) adunk, és az elegyet 3 órán át 110 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. A katalizátor leszűrése után az elegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etil-acetát eluálószerrel kromatografáljuk. A megfelelő frakciók összevonása után és etanolból végzett átkrístályosítással 348 mg 227-228 °C olvadáspontú 5-(4-amino-fenil)-8-etil-9metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az:

5-(4-amino-fenil)-8-(4-piridil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint és az

5-(4-amino-fenil)-9-etil-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

50. példa

8-Metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LVI) képlet]

200 mg 30 ml tetrahidrofuránban oldott 5-(4-amino-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinhez 1,32 ml pentil-nitritet adunk, és az elegyet argongáz alatt 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás után kovasavgélen, 10:1 térfogatarányú diklór-metán/etanol eleggyel kromatografáljuk. 136 mg 8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

HU 224 636 Β1

51. példa

5-(4-Klór-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LVII) képlet]

160 mg 5-(4-amino-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint 2 ml vízben és 2 ml koncentrált sósavban oldunk, és 0 °C-on 36 mg nátrium-nitrit 0,5 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk. Az elegyet 45 percig 0 °C-on tovább keverjük. Ehhez az oldathoz egy olyan oldatot csepegtetünk, amit a következőképpen állítunk elő: 1 ml vízben oldott 256 mg réz-szulfát-pentahidráthoz 87 mg nátrium-kloridot adunk, és ehhez az elegyhez hozzáadjuk 68 mg nátrium-szulfit 0,6 ml vízzel készült oldatát. A fehér csapadékról dekantáljuk a felette lévő folyadékot, azt kétszer vízzel mossuk és koncentrált sósavban oldjuk. Ennek az oldatnak a hozzáadása után 10 percig gőzfürdőben melegítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal pH-ját meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen, 10:1 térfogatarányú diklór-metán/etanol eleggyel végzett kromatográfia után 87 mg 5-(4-klór-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]diazepint kapunk.

52. példa

5-(4-Fluor-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LVIII) képlet] ml 1:1 tömegarányú fluor-hidrogén-piridin komplexhez argongáz alatt először 200 mg 5-(4-amino-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint adunk, majd 0-5 °C-on 1 mg nátrium-nitritet. 5-10 °C-on 40 percig végzett keverés után 117 mg ón(ll)-kloridot és 190 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk az elegyhez. Ezután 3 órán át 100 °C fürdőhőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után jeges vízbe öntjük, háromszor etil-acetáttal és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kovasavgélen először 10:1 térfogatarányú diklór-metán/etanol eleggyel, majd másodszor 3:1 térfogatarányú aceton/etil-acetáttal és harmadszor 95:5 arányú diklór-metán/etanol eleggyel kromatografáljuk. 106 mg 190 °C olvadáspontú 5-(4-fluor-fenil)-8-metil-11H-1,3dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

53. példa

9-Bróm-8-metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LIX) képlet]

900 mg 8-metil-5-(4-nitro-fenil)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinhez 10 ml dimetil-formamidban 441 mg N-bróm-borostyánkősav-amidot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 40 ml vízzel végzett felhígítás után a kicsapódott terméket leszívatjuk. 900 mg 9-bróm-8-metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

8-bróm-9-metil-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-hjimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

2-bróm-8-metoxi-3-metil-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

2- bróm-8-metoxi-6-fenil-3-(3-piridil)-11 H-imidazo[1,2-cj[2,3Jbenzodiazepint,

8,9-dibróm-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint (N-bróm-borostyánkősav-feleslegben),

3- bróm-8-metoxi-2-metil-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

8- jód-5-(4-nitro-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint (N-jód-borostyánkősav-imiddel).

54. példa

2-Acetil-3-(3-pirídil)-8-metoxi-6-fenil-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin [(LXI) képlet] mg 2-bróm-3-(3-piridil)-8-metoxi-6-fenil-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinhez 3 ml toluolban és 0,5 ml dimetil-formamidban 650 mg (l-etoxi-vinil)-tributil-sztannánt és 10 mg palládium(O)-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t adunk, és az elegyet 4 órán át 120 °C fürdőhőmérsékleten melegítjük. Ezután (l-etoxi-vinil)-tributil-sztannánt és 10 mg palládium(O)-tetrakisz(fenil-foszfin)-t adunk hozzá, és az elegyet 10 órán át 120 °C fürdőhőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után 2 ml 1 normál sósavat adunk hozzá, 10 percig keverjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos fázist vízzel és telített hidrogén-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék kovasavgélen, etil-acetáttal, mint eluálószerrel végzett kromatográfiája után 20 mg 2-acetil-3-(3-piridil)-8-metoxi-6-fenil-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő a:

2-vinil-3-(3-piridil )-8-metoxi-6-fen il-11 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint és a

9- propil-5-fe n il-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-cj[2,3]benzodiazepint Cu(l)-katalizátor hozzáadása mellett.

55. példa ml tetrahidrofuránban oldott 120 mg 9-bróm-8metil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinhez -78 °C-on 0,36 ml (1 mólos) hexános butil-lítium-oldatot adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután ezen a hőmérsékleten 0,6 ml dimetil-formamidot adunk az elegyhez, és 15 percig keverjük. Szobahőmérsékleten végzett keverés után vizet adunk hozzá, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után az elegyet 95:5 térfogatarányú diklór-metán/etanol oldószerelegy eluálószerrel kromatografáljuk. 46 mg 9-formil-8-metil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint (LXI) kapunk.

Alapvetően analóg módon állítjuk elő a:

9-(1 -hidroxi-prop-1 -il)-8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint,

9-etil-8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint és a

HU 224 636 Β1

9-(metoxi-metil)-8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

56. példa

100 mg 9-jód-8-metil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint 4 ml toluolban és 1,5 ml etanolban oldunk. 54 mg dietil-3piridil-boránt, 20 ml tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-ot és 0,8 ml 2 mólos Na₂CO₃-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 110 °C-on keverjük. Víz hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist bepároljuk. Ezt a maradékot kovasavgélen 95:5 térfogatarányú diklór-metán:etanol eleggyel, mint eluálószerrel kromatografáljuk. 13 mg 8-metil-5-fenil-9-(3-piridil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c]benzodiazepint kapunk.

Analóg módon állítjuk elő

9-jód-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinből a:

9-(3-piridi I )-5-feni I-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint.

57. példa

100 mg 9-jód-8-metil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepint 2 ml dimetil-formamidban oldunk, 0,03 ml trietil-aminnal, 0,032 ml (30 mg) dietil-foszfittal és 15 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-mal 100 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután 10 mi vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A bepárolt szerves fázist szilikagélen, 95:5 térfogatarányú diklór-metán:etanol eleggyel extraháljuk. 10 mg 8-metil-5-fenil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-9-foszfonsav-dietil-észtert kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport, -NR⁸R⁹ általános képletű csoport, -0-(1-4 szénatomos)-alkil-, -CF₃, -OH vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző és hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoporttal helyettesített,

1- 6 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy cianocsoport,
2- 6 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, -COOR¹² általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, és

R³ és R⁴ jelentése lehet még 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport vagy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5-6 tagú gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport,

R⁸ és R⁹ jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -CO(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R¹⁰ és R¹¹ jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -CO(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Y jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y jelentése együtt -O-(CH₂)_n-O- általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, és

A a közbezárt szénatommal és nitrogénatommal együtt egy telített vagy telítetlen, öttagú heterociklust képez, amely a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot vagy egy vagy két nitrogénatom mellett egy oxigénatomot és/vagy egy vagy két karbonilcsoportot tartalmaz;

vagy ezek izomerjei vagy fiziológiásán elviselhető sói.

2. Az 1. igénypont szerinti

5-(4-amino-fenil)-8-metil-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5- (4-amino-fenil)-8-ciklopropil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6- (4-amino-fenil)-8-metoxi-3-propil-11 H-1,3-dioxolo[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-etil-11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-amino-fenil)-8-metoxi-3-ciklopropil11 H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-amino-fenil)-9-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-amino-fenil)-8-ciklopropil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-cj[2,3]benzodiazepin,

5-(4-amino-fenil)-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-ciklopropil-5-(4-amino-fenil)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-amino-fenil)-9-etil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5- (4-amino-fenil)-8,9-dimetil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-3-metil-6-fenil-1 1 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-2-metil-6-fenil-1 1 H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-3-metil-6-fenil-1 1 H-jmidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

2,3-dimetil-8-metoxi-6-fenil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

6- (4-amino-fenil)-2,3-dimetil-8-metoxi-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-amino-fenil)-9-etil-8-metil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8,9-dimetil-5-fenil-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-metoxi-2-metil-6-fenil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport.

HU 224 636 Β1
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése 3 szénatomos alkiléncsoport, amely R³ és R⁴ csoporttal van szubsztituálva, és ahol 1,2 vagy 3 metiléncsoport egy oxigénatommal, egy vagy két karbonilcsoporttal vagy -NR³- csoporttal lehet helyettesítve.
5. Az 1., 3. és 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R² hidrogénatomot jelent.
6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyaggal együtt tartalmazza.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, úgy gyűrűzárunk, hogy

a) Z= -COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet R³-N=C=O általános képletű vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében A jelentése -CO-NR³-CO-csoport,

β) Z= -CH₂OH vagy -CH₂-NHR³ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet foszgénnel olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében A jelentése -CH₂-O-CO- vagy -CH₂-NR³-CO-csoport,

γ) Z= -Ch^OH csoportot tartalmazó vegyületet R³-CO-R⁴ általános képletű vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése -CH₂-O-CR³R⁴- általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott,

b) valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, úgy gyűrűzárunk, hogy

a) a Z - -CH=CH-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet borán-trimetil-amin komplexszel és bór-trifluorid-éteráttal olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése - (CH₂)₃- vagy -(CH₂)₂-CO-csoport, β) a Z - —CH₂—N—NH₂ csoportot tartalmazó vegyületet réz-szulfát jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése =CH-N=N- csoport,

γ) a Z’= -S-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet hidrazin-hidráttal és savanhidridekkel vagy sav-hidrazidokkal olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése =N-N=CR³- általános képletű csoport,

δ) a Z’= —S-(1—4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet α-amino-acetálokkal olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében A jelentése =N-CR³=CR⁴- általános képletű csoport,

ε) a Z’= -CH₂OH csoportot tartalmazó vegyületet Z'= -CH₂NH₂-csoportot tartalmazóvá alakítjuk, ezt acilezzük, majd olyan (I) általános képletű vegyületté gyűrűzárjuk, melyben A jelentése =CH-N=CR³- általános képletű csoport,

c) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, α-amino-acetálokkal, a-amino-ketálokkal, H2N-CH2-C=C-R³ általános képletű vegyülettel vagy ammónium-hidroxiddal és α-halogén-ketonokkal reagáltatjuk, és ezután kívánt esetben az R¹ és/vagy R²nitrocsoportot redukáljuk, az aminocsoportot acilezzük vagy alkilezzük, vagy halogénatommá vagy hidroxilvagy cianocsoporttá alakítjuk át, vagy dezamináljuk, vagy az X szubsztituenst a nitrocsoport redukálásával egyidejűén vagy egymást követően halogénmentesítjük, vagy a hidrogénatomot halogénatommal szubsztituáljuk, vagy a halogénatomot egy másik halogénatomra, ciano-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CF3, -COOR¹² általános képletű csoportra cseréljük ki, vagy az Y szubsztituenst átéterezzük, vagy az izomereket szétválasztjuk és sókat képezünk.
8. (Ha) vagy (Illa) általános képletű vegyület, ahol a képletben az R¹, R², X és Y szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, Z’ és Z” jelentése -CH2OH, -CHO, -COO-(1~6 szénatomos alkil)-, -CH2NHR³- általános képletű vagy -CH3-CH=CH-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek izometjei és sói.
9. 5-(4-Nitro-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-on,

5-(4-nitro-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion,

5-(4-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion,

5-(4-fluor-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-hj[2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion,

5-(2-fluor-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion,

5-(3-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion,

5-(2-klór-fenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion vagy

5-fenil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-tion.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására.
11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása ingerlőhatású aminosavak hiperaktivitása által okozott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállításánál.
12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az AMPA-receptor túlstimulálása által okozott betegségek szimptomatikus és megelőző kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításánál.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gutaütés, amyotrop oldalszklerózis, olivopontocerebrális degeneráció, agyi trauma miatti sejtpusztulás és ischaemiás roham utáni sejtpusztulás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításánál.