CZ265498A3

CZ265498A3 - Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ265498A3
Application number: CZ982654A
Authority: CZ
Inventors: Ulrike Küfner-Mühl; Werner Kummer; Gerald Pohl; Wolfram Gaida; Erich Lehr; Joachim Mierau; Thomas Weiser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1996-07-20
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 1998-12-16
Also published as: HUP9902311A3; CA2256736A1; DK0880524T3; HRP970395A2; EP0978517A2; DE59701467D1; NO983860D0; DE19629378A1; ATE191913T1; CN1219936A; JP2000501420A; ID19106A; TR199801659T2; JP3020281B2; EP0880524A1; GR3033842T3; PL328824A1; EP0978517A3; ES2147453T3; PT880524E

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby triazolových derivátů, triazolových derivátů jako takových a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří triazolové deriváty obecného vzorce I

(I) kde

3

R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku,

3

R nebo R znamená popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy ο 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatomy nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, který jako heteroatom obsahuje nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž kruh A je vázán přes atom uhlíku v kruhu,

3

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-SO2-, kde A má svrchu uvedený význam a zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

3

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam,

3

R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce ^Hw

R 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou,

R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný

- 4 cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl· o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,

R znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylamino9 9 fl

9 9 9 • · • · ·· • fl • 4 »9 · · · • 99 karbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl,

R znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové Části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyškupinu,

R znamena popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou φ φ φφφφ • · φ φ · · · · φφφφ φ • φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφ φ · ··

- Ί skupinu vždy ο 2' až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl,

R znamená popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 • · · ·· ···· > · · > · ··· ► · · · » · · ·· ··· • ·· až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R ,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

• · · · · · kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce • ··· • « • 4 *··

kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

5

R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo • 9

99 9

99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 ··· 9 9 9 9 9 99 · ·· ·· ·· · · · « 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 99 9 9 9 9 9 ··

- 10 popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkínylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,

5 _r

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně 1 atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

R⁴ nebo R⁵ znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbony1 o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkínylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbony1 o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části,

R⁴ nebo R⁵ znamená skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující jako heteroatom alespoň jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra,

4 4 4

4 • 4

9444

4 4

4 9 94 nebo R$ znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinyl— sulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech nebo zbytek A-S0₂-, kde A má svrchu uvedený význam, přičemž zbytek je vázán přes atom uhlíku v kruhu,

5

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,

R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce

kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou, « φ φφφφ β φ · • · · φφ • · φ φ • · ♦ »· φφφ ·Φ· φφ φφ φφ φ φ φ « • φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ • · • · ·· ·· • · · · • · ♦· • · · · · • · ·

- 12 R® znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CHO, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalklnyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkýlové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkýlové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,

R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituova• · · · · · • ·

- 13 ný cykloalkylsuífonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 az 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu, g

R° znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech' uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech • «· uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alklnylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylaminokarbonyl o 3 až .8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl,

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonylaminoskupinu nebo alkinylaminokarbonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylovém a o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonylaminoskupinu,

R⁶ znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alklnylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech . uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyl• · · 4 • 9

4 94 • ·

9 9 9

- 15 oxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu,

R⁶ znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskuplnu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou skupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskuplnu nebo. alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupi·· ·· ·· • · · · · « • · · · ·· • »· ···· · • · · · · • ·· ·· ··

- 16 nu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, z*

R° popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, nebo alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části nebo popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R znamená zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam, θ

R znamená popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl, „6 . „, „

R znamena popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 » · · · · · • · • · · · · · • · · · ·· • ·· ·· · · · • · · · · • ·· ·· ·· až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,

R⁶ znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thi o skup inu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu,

R^ znamená popřípadě substituovaný alkylkarbonyloxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v první a 1 až 6 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, alkenylkarbonyloxyalkyl nebo alkinylkarbonyloxyalkyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyloxyalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyloxyalkyl nebo arylalkylkarbonyloxyalkyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlí ku v alkylových částech nebo heteroarylkarbonyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

R¹⁰ - 0 - B - (CHg)_n -

kde η = 1, 2, 3 .nebo 4 a B znamená aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu,

R znamená popřípadě

9 dou skupinu NR R ,

R znamená popřípadě

Λ^ΗΑ₂

R° znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce jstituovaný zbytek aminu, s výho-

kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku, β

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce • · • ·

kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový řetězec o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CH₂)_m-NHC00R¹⁰, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,

Q

R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR¹⁰, -CN, -N0_2>-NH₂, -OH, =0, -COOH, -S0₃H, -COOR¹⁰, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, ·· φφφφ φ φφ ·· ·· ··· φφφφ φφφφ φφφφφ φφφ · φ φφ • · · · φ · ·· ···· φ • · φ φ φ φ φφφ ·· φφφ φφφ φφ φφ φφ

- 20 θ

R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR¹⁰, -CN, -N0_?, -ΝΗ», -OH, =0, -COOH, -SOgH nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,

R⁹ znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(C^^-NHCOOR¹⁰, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,

R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 az 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát,'s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR^-1 , -CN, -N0„, ^ά

-NH₂, -OH, =0, -COOH, -SOgH, -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,

R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR¹⁰, -CN, -N0_?, -NH_?, -OH, =0, -COOH,

-SO^H nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, nebo

9

R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocyklický zbytek může být dále substituován alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo může nést jeden z následujících zbytků

-(CH₂)_n-fenyl,

-(CH₂)_n-NH₂, =0, ketal, s výhodou -0-0Η₂-0Η₂~0-, -(CH₂)_nNH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-(CH₂)-N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)_2>-(CHPn-NHCOOR¹⁰, kde n = 2, 3, 4, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0₂, -NH₂, -CH₂NR⁸R⁹,

-OH, -COOH, -S0₃H, -COOR¹⁰, -CONR⁸R⁹, -SO₂-R¹⁰,

R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, • · ··· · • · · · · · • * · · ·· • · 9 99 9 9 9

9 9 9 9

99 99

- 22 benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát sub stituováný skupinou OCH^, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Přerušovaná čára mezi dvěma atomy dusíku v obecném vzorci I vždy znamená existenci dvojné vazby v jedné nebo 13 4 5 dvou možných polohách, takže zbytky R a R nebo R a R se nemohou vyskytovat současně.

Deriváty obecného vzorce

I tvoři následující isomery:

R¹

(Ic)

přičemž výhodnými látkami jsou isomery obecného vzorce la 1 3 a Ib, zejména ty látky, v nichž R nebo R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Zvláště výhodné 1 3 jsou ty deriváty obecného vzorce la a Ib, v nichž R a R znamenají atomy vodíku, v tomto případě jsou isomery la a lb tautomery.

• φ ···· • φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ

Výhodné jsou deriváty obecného vzorce la až ld, v nichž

3

R nebo R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, s výhodou atom vodíku, o

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku,

9 popřípadě substituované skupinami -CN, -CHgNR R , hydroxyskupinou (je možná i vícenásobná substituce), -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, -NHCOOR¹⁰, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOp’yridyl, -OCHgCOOH, -OCH2COOR¹⁰, -SO₂R⁷,

-S-R⁷, -NHCONHfenyl,, -OCH2-CONR⁸R⁹,-OCH2CH2OH, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR¹⁰ -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -SO2-CH₂-CH₂-OH, -conhso₂r¹⁰, -CH2CONHSO2R¹⁰ -OCH2CH₂OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰,-CONR⁸R⁹, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NRSr⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰ =0, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -CH=CH-R¹2, OCONR⁸R⁹a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovou skupinou,

R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou nebo větším počtem, s výhodou jednou ze skupin alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

9 kyanoskupina, NR R , nitroskupina, hydroxyskupina, • fl ·· *· • · flfl·· • · flfl·· • flfl flfl · fl · • · flfl· fl flfl flfl flfl

- 24 -OR¹⁰,-CH2-NH-SO2-R¹⁰,-NHCOR¹⁰,-NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyriďyl, -OCH2COOH, -OCH₂COOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -so2R⁷, -och2-conr⁸r⁹, -OCH2CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR⁸R⁹, -CONHSO2R¹⁰, -OCH2CH₂OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CF3, cyklopropyl, -CONR⁸R⁹, -CH2OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH2CONHSO2R¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONR⁸R⁹, -CH2-O-CONR⁸R⁹,

9

-CH₂-CH₂-O-CONR R , a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové“ a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním ' 8 g zbytkem ze skupiny kyanoskupina, skupina NR R , =0, hydroxylová skupina, -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOPyridyi, -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -OCH2CH₂OR¹⁰, -COOH,

-COOR¹⁰, -CONR³R⁹, -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH₂-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹\ -CONHSO2R¹⁰, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONR⁸R⁹, -CH2-O-CONR⁸R⁹, -CH2-CH₂-O-CONR⁸R⁹, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, substituované methylovou skupinou,

R znamena zbytek ze skupiny A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, > 0 · » 0 «

0 0

0

000 00 •0 0000 0 0 ·· 00

0 0 0 0 0 00 000

- 25 A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku , A-alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-, přičemž A znamená heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech kruhu, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytekm, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, skupinami -OR¹⁰, -CN, -N0₉, -NH„, -CH₉NR⁸R⁹, ^{ά ά ά} ίο

-OH, =0, ketalem, ethylenketalem, -COOH, -SO„H, -COOR , o Q ii i r\ o q

-CONR R , -COR , -SO₂-R nebo -CONR R ,

R znamená cykloalkyl o 3 az 7 atomech uhlíku, s výhodou cýklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR¹⁰, -OCOR¹⁰ nebo -OCO-pyridyl,

R znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR¹⁰, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou některou ze skupin -CH₃,

-NH , -COOH, -S0 H, -COOR¹⁰, -OCH COOR¹⁰, -CN nebo

9 ^{8 ά}

-OCH₂CONR R , p

R znamená norbornanovy, norbornenovy, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, p

R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh je jednou nebo vícekrát substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, φφφ φφ φφ φφφ φ φ φφ · φ φ φ φ φ φφ φφ · φ φφφφ · φφφ φφφ φφφ φφ φφ ··

Φ Φ φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φ φ φ φ φ ·« φφφ _ζ

R znamená /3,3,0/-bicyklooktanový zbytek, s výhodou /3,3,0/-bicyklookta-2-yl,

R znamena piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku,

8 9

R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,

5

R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě rozvětvený alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 az 8 atomech uhlíku, substituovaný -CN, -CH₂NR R , hydroxyskupinou (možná je i vícenásobná substituce), -0R¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰,

-0C0,pyridyl, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR¹⁰, -SO₂R⁷, -S-R⁷,

-NHCONHI f.enyl, -OCH₂-CONR⁸R⁹,-OCH₂CK₂OH,

-SO₂-CH₂-CH₂-O-COR¹⁰, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -SO2-CH₂-CH₂-OH, -conhso₂r¹⁰, -ch2conhso2r¹⁰, -och2ch₂or¹⁰, -cooh, -COOR¹⁰, -CONR⁸R⁹, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO₂NR⁸R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, =0, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -CH=CH-R¹², OCONR⁸R⁹, popřípadě jednou nebo vícenásobně, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

5

R nebo R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku 8 9 kyanoskupina, -NR R , nitroskupina, hydroxyskupina,

4· ·4

4 4 4

4 44

444 4 ·

4 4

4« 4 4

444

4« 4 44 4 • · * • · 444 • 4 4 4

4 4

44«

4

4 4

4

- 27 -OR¹⁰, -CH2-NH-SO2-R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹,h:alogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR⁸R⁹, -CONHSO2R¹⁰, -OCH2CH₂OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CF3, cyklopropyl, -CONR⁸R⁹, -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SQ2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH2CONHSO₂R¹⁰, -CH=CH-R¹², -OCONR⁸R⁹,-CH₂-O-CONR⁸R⁹, -CHg-CHg-O-CONR R a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

5

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku,

5

R nebo R znamenají cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován skupinou -CN, -NR⁸R⁹, =0, -OH, -OR¹⁰, -NHCOR¹⁰, -NHCONRSr⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CONRQrS, -CH2OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -S02NR8r9, -OCH₂-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰,-COR¹¹,-CH(OH)R¹¹,-GONHSO2R¹⁰,-CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH=CH-R¹², -OCONR⁸R⁹, -CH₂-O-CONR⁸R⁹, -CHg-CHg-O-CONR^R⁹, popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, • o ··· · · • · · • · · ·

• · • · · · »

- 28 4 5

R nebo R znamenají zbytek vzorce A-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž A znamená heterocyklický zbytek, vázaný atomem uhlíku nebo dusíku a obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0₂, -NH₂, -CH₂NR^QR⁹,

-OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO„H, -COOR¹⁰, o q ii ifl o

-CONR°ít , -COR , -SO₂-R ^u nebo -CONR°R ,

R° znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípa8 9 dě substituovaný některou ze skupin -CN, -CH₂NR R , hydroxyskupina (možná je i vícenásobná substituce), -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, -NHCOOR¹⁰, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOp'yridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰, -SO2R⁷,

-S-R⁷, -NHCONH.f .enyl, -OCH2-CONR⁸R⁹,-OCH2CH₂OH, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR¹⁰, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -SO2-CH₂-CH₂-OH, -conhso₂r¹⁰, -ch2conhso2r¹⁰, -och2ch₂or¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰,-CONR⁸R°, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NOH, -ch=nor¹⁰,

-COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)₂, -CH=CH-R¹², OCONR⁸R⁹popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, z?

R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě • · · · · · • · · · · · • · « ···· · • · · · ·

9 ·· · ·

• · · · · • · ·

- 29 přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem zbytků ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupinou, -NR⁸R⁹, -N02, -OH, -OR¹⁰, -CH2-NH-SO₂-R¹⁰,

-NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOp'yriayl, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR¹⁰, -CHgOCOR¹⁰, -SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR⁸R⁹,

-CONHSO₂R¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CF3, cyklopropyl, -CONR^SR⁹, -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH₂CONHSO₂R¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONRSr⁹, -CH2-O-CONR⁸R⁹, -CH2-CH₂-O-CONR⁸R⁹, -CO-R¹⁰, -CO-alkyl-WR⁸R⁹ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaným methylovou skupinou,

R⁸ znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním

9 zbytkem ze skupiny kyanoskupina, -NR R , =0, hydroxylová skupina .nebo skupina -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰,

-NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH2COOH. -OCH2COOR¹⁰, -CH2QCOR¹⁰, -SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -och2ch2oh, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -OCH2CH₂OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CONR⁸R⁹, -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH₂-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CONHSO2R¹⁰, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰,-CH=CH-R¹2,-OCONRSR⁹,-CH₂-O-CONR⁸R⁹.

« · • · <

« · ř · · » · ··· ·

- 30 nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovým zbytkem, θ

R znamená některý ze zbytků A-alkyl, A-CONH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, A-CONH-alke nyl nebo A-CONH-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, A-NH-CO-alkenyl, A-NH-CO-alkinyl, A-alkenyl nebo A-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo skupinu A-, přičemž A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný substituenty ze skupiny benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰,

-CN, -NO , -NH , -CHNR⁸R⁹, -OH, =0, ketal, ethylen1 Ω q q 11 ketal, -COOH, -SO_qH, -COOR , -CONR R , -COR , -SOg-: nebo -CONR⁸R⁹,

R⁶ znamená -CHO, -COOR¹⁰, -C0NR⁸R⁹,

R^d znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR¹⁰, -OCOR¹⁰ nebo -OCO-pyridyl,

R znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR¹ , alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, -NH_, -COOH, -SO_qH, -COOR , -OCHgCOOR , -CN nebo -OCHgCONR R ,

R⁸ znamená norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek nebo adamentanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě

• ·· • ·

- 31 některou ze skupin -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH nebo -CH^CH^CH^OCOR¹ , substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, g

R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh může být jednou nebo vícenásobně substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, g

R znamená /3,3,0/-bicyklooktanyl, s výhodou /3,3,0/-bicyklooktan-2-yl, g

R znamená piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku,

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, -OCOR^^, -OCO-pyridyl, -NH?, -NR⁸R⁹ nebo -NHCOR¹⁰, s výhodou OCOR¹⁰, g

R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH₂)_m-NHCOOR¹^, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,

R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát; s výhodou jednou ,· substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný • · • · · · · · · ···· • · * · · ·· · · ♦ · · ·· ·« ···»····· • · · · » · · · · ·· ··· ··· ·· ·· ··

- 32 benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0_o, -NH_O, -OH, =0, -COOH, -S0_qH ^d nebo -COOR ,

R znamená blcyklický, přímo nebo přes alkyiový řetezec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocykllcký zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,

-OR¹⁰, -CN, -N0_o, -NH_O, -OH, =0, -COOH, -SO„H nebo 10 2 2

-COOR ,

R⁹ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu o až 10, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou některou ze skupin hydroxyskupina, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 8, s výhodou až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH_) -NHCOOR¹⁰, m θ kde m znamená 1,2,3 nebo 4, s výhodou znamená R atom vodíku,

R znamená přímo nebo přes alkyiový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku .přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0₅, -NH , -OH, =0, -COOH, -SO„H ^{ά ά J}nebo -COOR , ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ·· ·· ··

- 33 R⁹ znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,

-OR¹⁰, -CN, -N0₉, -NH-, -OH, =0, -COOH, -SO_qH nebo ^{ά ó}

-COOR ,

9

R a R tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatomy obsahuje dusík, kyslík nebo síru a mimoto může být heterocyklický zbytek substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinu nebo může nést některý z následujících zbytků

-(CH₂)_n-fenyl,

-(CH₂)_n-NH₂, = 0, ketal, s výhodou skupinu -0-CH₂-CH₂-0, -(CHPn-NH-aiky¹ o 1 až 4 atomech uhlíku,

-(CH₂)_n-N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)₂,

-(CH₂)n-NHC°°R¹⁰, kde n = 1, 2, 3, nebo 4, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -NO , -NH2, -CH NR⁸R⁹, -OH, -COOH, -so3h, -coor¹⁰, -conrSr⁹, —so₂-r ,

R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný methoxyskupinou,

R¹¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

	• · · · 4 4 . 4 4 4	• · * 4 4« ·	4· 4 4 4 4 4 * 4 4 4 4
	4 4 4 4 4 4 4 4 4	4 4·	4 44 4 4 · 4 4 ·
	4 4 · 4 4 4 4 4	4 · 4 4 4	4 4 4 4
	- 34 -
znamená	-coor¹⁰, -ch₂or¹⁰, -conr⁸r⁹,	atom	vodíku,
alkyl o	1 až 3 atomech uhlíku, fenyl	nebo	skupinu

9

-CH₂NRR, popřípadě ve forma racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Výhodné jsou dále také sloučeniny obecných vzorců la až Id

(Ic) (Id) kde

3

R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8, s výhodou 1 až 6 atomech uhlíku,

- 35 2

R znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou nebo alky l._oxy skupinou vždy o 1 až 4 atomech , 8 9 uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,

R znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NrSr^,

R znamená zbytek aminu, popřípadě substituovaného, s „ 8 9 výhodou skupinu -NR R ,

R znamená popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamena norbornanový, norbornenový, adamantanovy nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,

5

R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové

• · ·· • · • · · • · · • · ···

- 36 nebo v alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech

9 uhlíku nebo skupinou -NR R , θ

R° znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina 8 9 o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, —0—fenyl-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen 0 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -C0NR⁸R°, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SO2OH, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR⁸R⁸, -SO^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02~fenyl,

R⁸ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou nebo některou ze skupin alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, fenyloxysku8 9 pina, -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NH₂, alkyl o až 4 atomech uhlíku-OH, alkyl o 1 až 4 uhlíku=N0H,

-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl,

9

-COO-benzyl, -CONR R , -CO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku-NH₂, -S0₂0H, -S0₂~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S0₂-fenyl, θ

R znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupina, alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina, -NR R , -0C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl,

-OCO-pyridyl, -O-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,

-CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -alkyl o 1 až 4 8 9 atomech uhlíku-NR R ,alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR⁸R⁹, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg,

-SOgOH, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, β

R znamená přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až atomech uhlíku v cykloalkylové části a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená norbornylový, norbornenylový, adamantylový nebo noradamantylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou nethylovou skupinou,

9999

9 9 99

9 9 9

9 9

999

9 9 9.

9 9 99

9 9 99 9 9 9

9 9 9 9

99 99

- 38 R znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl nebo -CONR⁸R⁹,

R⁶ znamená zbytek aminu vzorce -NR⁸R⁹, θ

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, g

R znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo skupinou -CN, -N0_2> -NH₂, -OH nebo =0, g

R znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, -CN, -N0₂, -NH₂, -OH nebo =0, nebo

9

R a R tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH₂)^_₄-fenyl, s výhodou benzyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

> · · k ♦ <

» ·

Výhodné jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib ·· ···· • · · * · ··· • · · · • · · ·· ··♦

kde

3

R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 4, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

R znamená cyklopentyl, cyklohexyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu,

R znamená morfolinový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, piperidinylový zbytek, piperazinylový zbytek, popřípadě substituovaný benzylovým zbytkem nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, pyridyl, tetrahydrofurany1, tetrahydropyranyl nebo furyl, o

R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,

9999

9 9 • 9 9 99

9 9

999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 999 9 9

9· 9 9 9 9

999 99 99 99

- 40 znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkme nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 ato8 9 mech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R , „ z 8 9 znamena zbytek aminu obecného vzorce -NR R , znamená norbornenyl, norbornyl, adamantyl nebo noradamantyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 7, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech f 8 9 uhlíku nebo skupinou -NR R , znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylový řetězec je popřípadě substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -0-fenyl-0-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-pyridyl, -OCO-benzyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,. -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,- -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR⁸R⁹, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku-NR R , -SO₂OH, -SO₂~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S0₂~fenyl, ·· ··

I · · « » · ·· • · · · I

- 41 R° znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až , 8 9 atomech uhlíku nebo skupinou -NR R , g

R znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo některou

9 ze skupin -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-alkylen o až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí 8 9 ku, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR R , -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR^SR⁹, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR^R⁹, -SOgOH, -SO^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, g

R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylalkyl o 1 až 3 .atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou cyklohexylmethyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, g

R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný zbytek furanu, tetrahydrofuranu, alfa-pyranu, gamma-pyranu, dioxolanu, tetrahydropyranu, dioxanu, thiofenu, thiolanu, dithiolanu, pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, imidazolu, imidazolinu, imidazolidinu, • · •· 4 4 4 · • 4 4

- 42 triazolu, pyridinu, piperidinu, pyridazinu, pyrimidinu, parazinu, piperazinu, triazinu, morfolinu, thiomorfolinu, oxazolu, isoxazolu, oxazinu, thiazolu, isothiazolu, thiadiazolu, oxadiazolu nebo pyrazolidinu,

R⁶ znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CO-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CO-N(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)₂, nebo -CO-NH-fenyl,

8 9

R znamená zbytek aminu -NR R ,

O

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Q

R znamená pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N0₂, -NHg, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, „9 ^K znamená pyrrol,.pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N0₂, -NH₂, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku, • 0 · 0

0 ·· 4

- 43 ·· ···· • 0 • · ·· nebo

9

R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CHg)₁_₄-fenylovým zbytkem, s výhodou benzylovým zbytkem, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Výhodné jsou dále sloučeniny vzorce Ib

kde

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl, tetra8 9 hydrofuranyl, tetrahydropyraný1, -NR R , cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···« · • · · · · ··«· • · • · ·· ··

znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,

Z?

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom chloru, bromu, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR°R , dále může R° znamenat -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný fluorem nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl, benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridyl methyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinmethyl, «ν λ

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,

R⁹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia

R¹

N

Φ· φφφφ • φ • Φ·Φ • · • «

ΦΦ ··· • Φ· ·· · · • · ·

Φ Φ · • · Φ

ΦΦΦ ·9 φφ ·· • · · Φ • Φ ΦΦ

Φ φφφ Φ · » Φ Φ

ΦΦ ΦΦ kde

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl,

9 tetrahydrofurany1, tetrahydropyranyl, -NR R , cyklopentyl , cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, g

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem chloru nebo bromu, alkyloxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR⁸R⁹, skupinu -CHO, -COOH -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl,. benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl; benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinomethyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, « ·

- 46 g

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, nebo diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Ic

kde r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku , p s

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,

R znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlí ku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,

R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

• · · · · ·

Zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Id

• · · · ·

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,

R^ znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,

R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enenaciomerů, diastereomerú a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce Ib

R

·· ·· » · · ¹ > · ·· • · · · ’ • · ’ ·· «· • · ♦ · kde

- 48 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluořbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,

4- tetrahydropyranyl, -NMe₂, cýklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,

5- norbornen-2-yl,

R^ znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl n-propyl, isopropyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cýklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, i 3-pyridyl)-NH-CH₂~, pHCO-O-CH₂-, pyridyl-CO-O-CH₂-, Ph-0-CH₂-, (4-MeO-Ph) -O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-CH₂-O-CH₂-, (4-Ph-CH₂~0-Ph)-CH₂-, 4-F-Ph-CH₂-, 3,4-F-Ph-CH₂-, -COOH, -COOMe, -CH₂~OH, -CH₂-OMe, -CH₂-OEt nebo -CH₂~NMe₂, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Zvláště zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Ia

·· ·· • · · · · « • · * · ·* • · · ··· · • · · · « ·· · · ··

- 49 kde

R¹

R² znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,

4- tetrahydropyranyl, -NMe₂, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,

5- norbornen-2-yl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridylj-NH-CH^-, pHCO-O-CHg-, pyridyl-CO-O-CHg-, Ph-O-CHg-, (4-MeO-Ph)-O-CH, (4-MeO-Ph)-CH₂-O-CH₂-, (4-Ph-CH₂-0-Ph)-CH₂~,

4-F-Ph-CH₂-, 3,4-F-Ph-CH₂-, -COOH, -COOMe, -CH₂~OH, -CH₂-OMe, -CH₂-OEt nebo -CH₂-NMe₂, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce Ib

N

>-R²

N

FC (Ib) • ·

- 50 ·· kde o

R znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe₂, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,

R znamená atom vodíku,

R⁴ znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, z*

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridyImethyl, 3-pyridyImethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH₂~, Ph-COO-CH₂-, 3-pyridyl-C00-CH₂-, Ph-O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-CH₂-O-CH₂-, 4-F-Ph-CH₂-,

3,4-F-Ph-CH₂-, -CH₂-0H, -CH₂~0Me, -CH₂~OEt, -CH₂-NMe_2>-COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Zvláštní význam mají také sloučeniny obecného vzorce la

(la) ♦ 0 · 0 «

- 51 kde

R¹ znamená atom vodíku,

R² znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe_2> cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, g

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH₂-, Ph-COO-CH₂-, 3-pyridyl-COO-CH₂-, Ph-O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-CH₂-0-CH₂~, 4-F-Ph-CH₂~, 3,4-F-Ph-CH₂-, -CH₂-0H, -CF^-OMe, -CH₂~OEt, -CH₂-NMe₂, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Vynález se tedy týká nové skupiny látek, obsahujících základní strukturu obecného vzorce Ia až Id • · · · · · • ·

Výhodné jsou zejména deriváty obecného vzorce

které nesou v polohách 2, 4 a 6 substituent.

Sloučeniny obecného vzorce Ia až Id je možno převádět i na soli, vhodné zejména pro farmaceutické použití, jde zejména o fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, octovou, fumarovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou, vinnou nebo maleinovou i jejich směsi.

• «

- 53 Alkylové skupiny jako takové nebo jako část jiných skupin mohou být přímé nebo rozvětvené skupiny o 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, jako příklady je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl a oktyl.

Substituované alkylové skupiny jako takové nebo jako součást jiných skupin mohou, pokud není popsáno jinak, nést například jeden nebo větší počet následujících substituentů: atomy halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkyl aminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Z alkenylových skupin jako takových nebo jako částí jiných skupin, je možno uvést přímé nebo rozvětvené skupiny o 2 až 10, s výhodou 2 až 3 atomech uhlíku, tyto skupiny mají nejméně jednu dvoujnou vazbu, jinak mohou odpovídat svrchu uvedeným alkylovým skupinám, jde například o vinyl (pokud se nevytváří nestálé enaminy nebo enolethery), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl.

Substituované alkylové skupiny i jako součást jiných skupin mohou, pokud není popsáno jinak, nést například jeden nebo větší počet následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Z alkinylových skupin jako takových nebo jako částí jiných skupin je možno uvést alkinylové skupiny o 2 až 10 ·· ·· • · · • 9 99

999 9 · ·· 9 «· ·· • · · ·· · · · · • * · · · · • 9 9 99 · · • · ♦ · · · • · · · · • · · · · ··« ··

- 54 atomech uhlíku. Jde o skupiny, obsahující nejméně jednu trojnou vazbu a jde například o ethinyl, propargyl, butinyl, pentinyl nebo hexinyl.

Substituované alkynylové skupiny jako takové nebo jako součást jiných skupin mohou, pokud není uvedeno jinak, nést jeden nebo větší počet následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Z cykloalkylových zbytků o 3 až 6 atomech uhlíku je možno uvést například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu nebo svrchu uvedenými substituenty. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Aryl znamená aromatický kruhový systém o 6 až 10 atomech uhlíku, který může nést, pokud není uvedeno jinak, například jeden nebo větší počet následujících substituentů: alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku Výhodným arylovým zbytkem je fenyl.

Jako příklady cyklických zbytků, vázaných přes atom dusíku, obecného vzorce -NR R , je možno uvést zbytky pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, 2-methylpyrrolidinu, 3-methyl• · » 0 0 0 · • · • 000 • · ► 0 ··

0 0 0 4

- 55 pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, N-ethylpiperazinu, N-(n-propyl)piperazinu, N-benzylpiperazinu, morfolinu, thiomorfolinu, imidazolu, imidazolinu, imidazolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, pyrazolidinu, s výhodou jde o morfolin, N-benzylpiperazin, piperazin nebo piperidin, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo svrchu uvedenými zbytky.

Přes atom uhlíku vázané, 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy, obsahující jako heteroatomy atom dusíku, kyslíku nebo síry, mohou být například furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, tetrahydrofuranon, gamma-butyrolakton, alfa-pyran-gamma-pyran, dioxolan, tetrahydropyran, dioxan, thiofen, dihydrothiofen, thiolan, dithiolan, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazoí, imidazolin, imidazolidin, triazol, tetrazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, thiomorfolin, oxazol, isoxazol, oxazin, thiazol, isothiazol, thiadiazol, oxadiazol, nebo pyrazolidin, přičemž heterocyklické zbytky mohou být substituovány svrchu uvedeným způsobem.

Pod pojmem =0 se rozumí atom kyslíku, který je vázán dvoujnou vazbou.

Sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k adenosinovým receptorům a jde tedy o novou skupinu antagonistů adenosinu. Obecně je možno takové látky využít k léčebným účelům v těch případech, kdy v průběhu onemocnění nebo pathologických stavů dochází k aktivaci adenosinových receptorů.

• 4» « · · · • ·· • · ·

·· ·· • · · * • · ·· ·· 4» · · • · ·

- 56 Adenosin je endogenní neuromodulátor s převážně inhibičním účinkem v CNS, v srdeční tkáni, ledvinách a dalších orgánech. Účinek adenosinu se uskuteční přes nejméně tři podtypy receptorů. Jde o receptory adenosinů typu A_1# Ag a Ag.

V centrálním nervovém systému se inhibiční účinek adenosinu uskuteční převážně přes aktivaci receptorů A₁, presynopticky také zbrzděním přenosu , to znamená inhibici uvolnění nervových přenašečů, jako je acetylcholin, dopamin, noradrenalin, serotonin, glutamát a podobně, postsynopticky se účinek projevuje inhibici aktivity neuronů.

Látky, antagonizující receptory A^ brzdí inhibiční účinek adenosinu a podporují přenos nervového vzruchu a aktivitu neuronů.

Látky, antagonizující receptory A^ mají tedy velký význam při léčení degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, například senilní demence typu Alzheimerovy choroby a příbuzných poruch.

V průběhu onemocnění dochází kromě zapomětlivosti při mírné formě a úplné bezmocnosti při těžké formě k řadě průvodních příznaků, jako jsou poruchy spánku, poruchy koordinace pohybu až k výraznému obrazu Parkinsonovy choroby, častá je také citová labilita a depresivní příznaky. Onemocnění je depresivní a může vést ke smrti. Dosavadní léčebné postupy nevedou ke značnějšímu zlepšení. Specifické léčebné postupy nejsou prozatím vůbec k dispozici. Pokusy s použitím inhibitorů acetylcholinesterázy vedou ke zlepšení jen u malé Části nemocných a mimoto jsou spojeny s výskytem značného počtu vedlejších účinků.

•4 4444

- 57 Pathofysiologie Alzheimerovy choroby a SDAT je charakterizováno těžkým poškozením cholinergního systému, poškozeny však jsou i systémy jiných přenašečů. Při ztrátě presynoptických cholinergních a dalších neuronů a z toho vyplývajícího nedostatku nervových přenašečů je snížen nervový přenos a aktivita neuronů v oblastech mozku, důležitých pro pamět a schopnost se učit.

Selektivní látky, antagonizující receptory A^ pro adenosin podporují přenos neuronů zvýšením množství nervových přenašečů a také zvyšují dráždivost postsynoptických neuronů, čímž mohou zlepšit příznaky onemocnění.

Vysoká afinita a selektivita nových látek pro receptory by měla umožnit léčení Alzheimerovy choroby a SDAT při použití nízkých dávek a téměř bez vedlejších účinků.

Další indikací pro použití centrálních antagonistů receptorů A^ je deprese. Léčebný účinek antidepresivních látek je pravděpodobně spojen s vlivem na receptory A^. Látky, antagonizující tyto receptory mohou tedy být dalším prostřed kem pro úspěšné léčení depresí.

Další možností použití látek, selektivně antagonizujících receptory A? jsou neurodegenerativní onemocnění, například Parkinsonova nemoc a také migréna. Adenosin způsobuje inhibici uvolnění dopaminu z centrálních synoptických zakončení interakcí s receptory D₂ dopaminu. Látky, antagonizující receptory A^ zvyšují uvolnění dopaminu a představují tak nový léčebný přístup k léčení Parkinsonovy choroby.

V případě migrény dochází k dilataci mozkových cév, která je zprostředkována přes receptory A?· Látky, které selektivně antagonizují receptory A^ brání vasodilataci a mohou tedy zlepšit stavy při migréně.

·· ····

- 58 Látky, antagonizující receptory adenosinu je však možno požít také při periferních onemocnění.

Aktivace receptorů v plicích může vést ke křeči průdušek. Látky, selektivně antagonizující tyto receptory, uvolní hladké svaly průdušek a je tedy možno je použít jako antiasthmatické látky.

Přes aktivaci receptorů A₂ může adenosin mimo jiné vyvqlat depresi dýchání až jeho zástavu. Látky, antagonizující receptory A₂ naopak dýchání podporují. Jsou tedy vhodné k léčení dýchacích potíží a k předcházení tak zvané náhlé smrti u nedonošených dětí.

Další možnou aplikací uvedených látek jsou onemocnění srdce a cév a onemocnění ledvin.

Na srdci vyvolává adenosin přes aktivaci receptorů A^ inhibici elektrické aktivity a kontraktility. Ve spojení s dilatací koronárních cév působí adenosin negativně chronotropně, inotropně, dromotropně a bathmotropně, vyvolává zpomalení srdeční frekvence a snižuje minutový srdeční objem.

Látky, antagonizující receptory A^ mohou zabránit na srdci a na plicích poškozením, která vznikají ischemií a následnou reperfusí. Je tedy možno je použít k prevenci nebo k ošetření Čerstvých případů poškození srdce při reperfusi, například při chirurgických zákrocích na koronárních cévách, při transplantaci srdce, angioplastice nebo vynětí thrombu ze srdeční cévy a v podobných případech. Totéž platí pro analogická poškození plic.

Na ledvinách vyvolá aktivace receptorů A₁ vasokonstrikci aferentních arteriol, čímž dochází k poklesu prokrvení • · φφ φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φ · ♦ φ φ · φφ φφφ φφφφ φ φ

- 59 ledvin a tím i k poklesu glomerulární filtrace. Látky, antagonizující tyto receptory, působí jako močopudné látky, šetřící draslík a je tedy možno je použít k ochraně ledvin, odstranění otoků, při nedostatečnosti ledvin a u akutního selhání ledvin.

Vzhledem k antagonistickému účinku na receptorech na srdci a k diuretickému účinku je možno uvedené látky použít v případě různých srdečních a cévních onemocnění, jako jsou srdeční nedostatečnost, zpomalená frekvence srdeční ve spojení s nedostatečným zásobením kyslíkem, poruchy převodu, zvýšený krevní tlak, ascites u selhání jater nebo v případě hepatorenálního syndromu a jako analgetické látky při poruchách prokrvení.

Je překvapující, že některé ze sloučenin podle vynálezu mají také afinitu k adenosinovým receptorům Αθ. Tyto látky tedy mohou zabránit degranulaci tukových buněk, vyvolané přes receptory Ag a je tedy možno je použít u pathologických stavů, u nichž dochází k této degranulaci.

Je tedy možno uvedené sloučeniny využít jako protizánětlivé látky, při alergiích, jako asthmatu, alergické rýmě, kopřivce, při poškození srdce po reperfusi, u zánětu kloubů, v případě selerodermatu, autoimunitních onemocnění, zánětlivých střevních onemocnění a podobně. Zlepšit je možno také cystickou fibrosu, označovanou jako mukoviscidosu, která je těžkou metabolickou poruchou, vyvolanou genetickým defektem určitého chromosomu. V průběhu této choroby může dojít na základě zvýšené viskozity a zvýšené produkce hlenu v průduškách k těžkým komplikacím v dýchacích cestách. První pokusy prokázaly, že látky, antagonizující receptory A^, zvyšují výstup chloridových iontů, například z buněk CF PAC.

Na základě těchto poznatků je možno očekávat, že u nemocných, trpících cystickou fibrosou mohou tyto látky příznivě ovlivnit

·· ··· ·· porušený metabolismus elektrolytů v buňkách a tím zmírnit příznaky onemocnění.

Hodnoty pro vazbu na receptory byly získány podle publikace Ensinger a další, Cloning and functional characterisation of human A₁ adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, sv. 187, č. 2, 919 až 926, 1992 a jsou shrnuty v tabulce 20.

Hodnoty pro vazbu na receptory Αθ, které jsou uvedeny v tabulce 21, byly získány způsobem podle publikace Salvátore, a další, Molecular cloning and characterisation of the human Ag-adanosine receptor, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 90, 10365 až 10369, 1993.

Nové sloučeniny obecného vzorce Ia až Id je možno podávat perorálně, transdermálně, inhalací nebo parenterálně. K tomuto účelu je možno zpracovávat uvedené látky na obvyklé lékové formy, například spolu s inertním farmaceutickým'nosičem. Vhodnou lékovou formou jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky, transdermální systémy a podobně. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu při perorálním podání je v rozmezí 1 až 100, s výhodou 1 až 50 a zvláště 5 až 30 mg pro jednotlivou dávku, při nitrožilním nebo nitrosvalovém podání se dávka pohybuje v rozmezí 0,001 až 50, s výhodou 0,1 až 10 mg pro jednu dávku. Při inhalačním podání se používají roztoky, obsahující 0,01 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 % účinné látky. Pro inhalační podání je však výhodnější podání ve formě prášku.

Je také možné zpracovat uvedené látky na roztoky, určené k infuzi, s výhodou ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo v živném roztoku s obsahem solí.

φ ·· φφφφ • · *

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími postupy. K syntéze obou isomerů Ia a Ib

φφ φφ • · • Φ· φ*· φ φ φ φφ φφ

(Ib) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno dospět následujícím způsobem:

V prvním stupni se postupuje tak, že se nechá reagovat amino guanidin vzorce 1 s derivátem karboxylové kyseliny vzorce 2 za vzniku triazolu vzorce 3, jak je znázorněno ve schématu 1 Tuto reakci je možno uskutečnit podle publikace J. Chem. Soc 1929, 816, J. Org. Chem., 1926, 1729 nebo Org. Synthesis 26, h₂n

NH NH, (Ώ

Schéma 1

R—COOH nebo stupeň 1

R—CN * (2)

(3)

Ve druhém stupni se nechá reagovat triazol vzorce 3 s alkylesterem kyseliny kyanoctové za alkalických podmínek, čímž dojde k uzavření kruhu na triazolopyrimidin obecného vzorce 4 podle schématu 2.

·· ···* • · » • · · · » • · ·

9 · ·· 9 99 ·· ·· · ·

9·9 9 9 9 9

9 9

999 99

99

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9

9 99

- 62 Schéma 2

(4)

Z baží padají v úvahu alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, η-, sek- nebo terc-butylalkoholu. Vhodnými alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jsou například lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, methoxid, ethoxid nebo isopropoxid sodíku a terč.butoxid draslíku jsou nejvýhodnější jako baze. Mimoto mohou být jako baze použity také hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Výhodné jsou zejména hydridy sodíku, lithia, draslíku, hořčíku a vápníku. Z vhodných inertních rozpouštědel je možno uvést dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran. Mimoto je možno použít hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, to znamená lithia, sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku, výhodné jsou zejména hydroxidy sodné, draselné, lithné a vápenaté v alkoholovém nebo vodném roztoku. Kromě'alkylesterů kyseliny kyanoctové je možno použít také kyselinu kyanoctovou jako takovou. Reakce se provádí tak, že se vzniklá směs míchá 0,5 až 4 hodiny, s výhodou 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá sloučenina vzorce 3 a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem ještě 2 až 12, s výhodou 4 až 6 hodin. Pak se k reakční směsi přidá při teplotě místnosti voda, směs se okyselí, pevný podíl se odfiltruje, promyje a usuší. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, octová nebo anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo sírová.

Ve třetím stupni se zavádějí do triazolopyrimidinu 4 5 vzorce 4 zbytky R a R , čímž podle schématu 3 vznikají sloučeniny obecného vzorce 5 a 12.

Schéma 3

Sloučenina obecného vzorce 4 se rozpustí v 5 až 40, s výhodou 10 až 20-násobném množství polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, dimethyllaktamidu, methylen-i chloridu nebo tetrahydrofuranu, s výhodou dimethylformamidu a zvláště výhodně v bezvodém, popřípadě absolutním dimethylformamidu. Získaný roztok se smísí s baží a zvoleným talkylačním Činidlem. Jako bázi je možno použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například lithia, sodíku, draslíku nebo vápníku, může jít tedy o uhličitan sodný, lithný, draselný nebo vápenatý, výhodný je zejména uhličitan draselný. Použít je možno také hydrogenuhličitaný lithia, sodíku a draslíku a také hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako lithia, sodíku, draslíku, • · sodný, vodě.

• · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·

- 64 hořčíku nebo vápníku, s výhodou se užije hydroxid draselný, lithný nebo vápenatý v alkoholu nebo ve Jako další zásady padají v úvahu alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tak jak byly použity ve stupni 2. Použitelné jsou také svrchu uvedené hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, etherech, tetrahydrofuranu a toluenu. Jako alkylační činidlo je možno užít alkylhalogenidy, jako alkylchlorid, alkylbromid, zvláště alkyljodid a také alkyltosylát, alkylmesylát, alkyltriflát nebo dialkylsulfáty. Alkylové zbytky alkylačního činidla odpovídají požadovanému svrchu uvedenému významu symbolů κ a R°. Reakční směs se míchá 0,5 až 4 dny, s výhodou 1 až 2 dny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Zpracování je možno provést tak, že se odparek smísí s rozpouštědlem, s výhodou s halogenovaným rozpouštědlem, jako tetrachlormethanu nebo methylenchloridu, s výhodou methylenchloridu, přičemž sloučeninu vzorce 5 je možno izolovat filtrací jako pevnou látku. Z filtrátu je možno odpařením rozpouštědla získat sloučeninu vzorce 12. V případě, že směs neobsahuje pevný podíl, je možno postupovat tak, že se filtrát rozdělí na dvě fáze, vodný roztok se extrahuje halogenovaným rozpouštědlem, s výhodou methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší. Chromatografickým čištěním odparku se získají sloučeniny obecného vzorce 5 a 12 podle schématu 3.

Nitrosací sloučeniny obecného vzorce 5 je možno ve čtvrtém stupni získat sloučeninu obecného vzorce 6, jak je znázorněno ve schématu 4.

• · · · · · • · · • · · · · • · ·

Schéma 4

- 65 • ·· ···· · • · · · · • ·· ·· ··

(5) (6)

Ve stupni 4 je možno reakci uskutečnit dvěma způsoby.

Stupeň 4, varianta A

Sloučenina obecného vzorce V se rozpustí nebo uvede do suspenze v polárním rozpouštědle svrchu uvedeného typu, výhodnými rozpouštědly jsou dimethylacetamid nebo alkohol, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, zvláště výhodný je dimethylformamid. Je vhodné použít bezvodé, popřípadě absolutní rozpouštědlo. Vzniklá směs se zchladí na teplotu nižší než 0, s výhodou nižší než -5 °C.

Ke směsi se přidá nitrosační prostředek, například alkylnitrid jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, terč.butyl nebo pentylnitrid, s výhodou isoamylnitrid, přičemž teplota nemá přvýšit 0 °C. Při této teplotě se směs míchá 2 až 48, zvláště 4 až 24 a zvláště výhodně 8 až 12 hodin Pak se směs popřípadě ještě dále míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v rozpouštědle, například diethyletheru, roztok se zfiltruje, promyje se vodou a získaný odparek se suší ve vakuu.

> · · · · • · · · ·

- 66 Stupeň 4, varianta B

Sloučenina obecného vzorce 5 se nechá reagovat s vodným roztokem kyseliny, například organické kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové nebo propionové, s výhodou octové nebo anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo zředěné kyseliny sírové, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, je také možno použít směs kyselin. Směs se zahřeje na 30 až 100, s výhodou 50 až 80 a zvláště na 70 °C a přidá se nitrosační činidlo, s výhodou nitrid sodíku , s výhodou ve vodném roztoku a směs se udržuje 0,5 až 2, s výhodou 1 hodinu na uvedené teplotě a pak se udržuje 0,5 až 2 hodiny, s výhodou 1 hodinu na teplotě 0 až 20, s výhodou 5 až 15 a zvláště 10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje a suší ve vakuu.

V 5 stupni probíhá redukce nitrososloučeniny vzorce 6 na diaminový derivát vzorce 7 podle schématu 5.

Schéma 5

(6) (7)

Použitelné jsou následující varianty postupu.

φ • · φ φ

Stupeň 5, varianta A

Nitrososloučenina vzorce 6 se uvede za míchání do suspenze ve vodě a přidá se zvolené redukční činidlo. Vhodným redukčním činidlem je dithionid v kyselém nebo alkalickém roztoku. Je také možno použít siřičitan amonný, hydrogensiřičitan lithný, sodný nebo draselný, triethylfosfit, trifenylfosfin nebo lithiumaluminiumhydrid. Nitrososkupinu je také možno hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako paladia, platiny, niklu nebo rhodia plynným vodíkem nebo hydrogenací pomocí přenosu, například při použití cyklohexanu nebo mravenčanu amonného jako zdroje vodíku. Výhodné je použití dithionitu sodného. Jako bázi je možno kromě uvedeného vodného roztoku amoniaku použít také roztoky hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například roztok hydroxidu lithného, sodného, draselného, hořečnatého, vápenatého nebo barnatého, s výhodou se použijí zředěné roztoky. Dále je možno použít methyl-, ethyl-, isopropyl-, η-propyl-, isobutyl-, terč.butyl- nebo n-butylalkoxidy svrchu uvedených alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Suspenze se zahřeje na 20 až 100, s výhodou 50 až 90 a zvláště 60 až 80 °C a pak se přidá kyselina, s výhodou na začátku reakce a zvláště v průběhu prvních 30 minut. Vhodnou kyselinou může být anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo sírová nebo organická kyselina, jako kyselina mravenčí nebo octová a směsi těchto kyselin, výhodná je kyselina sírová, zvláště 50%. Vzniklá směs se až do ukončení reakce vaří pod zpětným chladičem. Při chladnutí se produkt vysráží ve formě semisulfátu. Mimoto je možno produkt vysrážet neutralizací působením vodné baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, s výhodou hydroxidu sodného a zvláště hydroxidu sodného s koncentrací 30 % hmotnostních, čímž dojde k neutralizaci a výsledný produkt ve formě vodné baze se odfiltruje.

··· € · ·· · • · · · · ·· • · ·· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··

- 68 Stupeň 5, varianta B

Ke směsi vodné baze a alkoholu se za míchání přidá nitrososloučenina vzorce 6. Po rozpuštění nebo vzniku suspenze nitrososloučeniny se přidá redukční činidlo, s výhodou rovněž v roztoku. Jako redukční činidlo padá v úvahu některé z činidel, uvedených ve variantě A, přičemž zvláště výhodný je vodný roztok dithionitu sodného. Pak se směs míchá 0,5 až 6, s výhodou 1 až 4 a zvláště 1,5 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje.

V šestém stupni se z diaminů obecného vzorce 7 získají isomerní sloučeniny vzorce 8 podle schématu 6.

Schéma 6

Aminosloučenina obecného vzorce 7 se uvede do suspenze v organickém rozpouštědle a přidá se organická baze. Pak se směs nechá stát 40 až 60, s výhodou 20 až 50 a zvláště 25 až 45 minut při teplotě místnosti, načež se zchladí na 0 až 15, s výhodou 5 až 10 °C a nechá se reagovat s derivátem karbop xylové kyseliny, obsahujícím požadovaný zbytek R . Vhodným organickým rozpouštědlem je dimethylformamid, diethylacetamid, ·· · • · · · • · • · ··

- 69 methylenchlorid, toluen a tetrahydrofuran, s výhodou dimethylformamid, zvláště bezvodý a popřípadě absolutní dimethylformamid. Vhodnou organickou baží je dimethylaminopyridin, pyridin, terciární aminy, například trimethylamin, triethyíamin, diisopropylethylamin, diazabicykloundecen,

DBU nebo některá ze svrchu uvedených baží, zvláště uhličitany nebo hydrogenuhličitaný alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Zvláště vhodnou baží je dimethylaminopyridin. Deriváty karboxylových kyselin podle vynálezu jsou halogenidy, zvláště chloridy karboxylových kyselin nebo také karboxylové kyseliny při aktivaci vhodným způsobem. Toho je možno dosáhnout například reakcí s estery kyseliny chlormravenČí, karbonylimidazolem, některým karbodiimidem, jako dicyklohexylkarbodiimidem, EDAC, nebo benzotriazolem, například 1-hydroxy-lH-benzotriazolem HOBt nebo TBTU. Místo derivátu karboxylové kyseliny je také možno užít odpovídající aldehyd a meziprodukt pak oxidovat působením chloridu železnatého, esterů azodikarboxylových kyselin nebo jinými oxidačními činidly. Nakonec se směs míchá po dobu . 0,5 až 4 hodiny, s výhodou 1 až 3 hodiny, zvláště 2 hodiny při teplotě 5 až 20, s výhodou 7 až 15, zvláště výhodně 10 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě, pevný podíl se odfiltruje, promyje a popřípadě dále čistí překrystalováním nebo chromatografií, s výhodou chromatografií na sloupci.

V 7. stupni se uskuteční uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce 6, 7 nebo 8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9 podle postupu A až C ve schématu 7.

Schéma 7

Stupeň 7, postup A

Sloučenina obecného vzorce 8 se uvede do suspenze v alkoholu a pak se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin v přítomnosti baze. Po zchlazení se směs okyselí, pevný podíl se odfiltruje a usuší. Produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografii, s výhodou chromatografii na sloupci ·· 9···

99·· · • · ·

9· · ·

- 71 Z baží padají v úvahu hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid lithný, sodný, draselný, vápenatý a barnatý a jejich směsi ve vodných roztocích nebo ve směsi s alkoholem a/nebo etherem, mísitelným s vodou. Vhodným alkoholem je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol a terč.butanol. Z etherů je možno použít zvláště cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan.

Analogickým postupem je možno kruh uzavřít také působením anorganických chloridů kyselin, jako jsou thionylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný nebo také působením polyfosforečné kyseliny.

Další analogický postup spočívá v tom, že se nechá reagovat amid karboxylové kyseliny v kyselém prostředí se směsí anorganické kyseliny a methanolu, s výhodou se směsí kyseliny chlorovodíkové a methanolu nebo za bazických podmínek se směsí alkalického kovu a methanolu, s výhodou sodíku a methanolu a pak se sloučenina cyklizuje zahřátím.

Stupeň 7, postup B

Podle dalšího postupu je možno získat sloučeninu vzorce 9, v níž R znamená atom vodíku, z diaminu vzorce 7. Diamin vzorce 7 se míchá s ekvimolárním množstvím, s výhodou s přebytkem formamidu po dobu 0,5 až 3, s výhodou 1 až 2, zvláště výhodně 1,5 hodiny při teplotě 50 až 250, s výhodou 100 až 225 a zvláště 180 až 200 °C. Zbývající formamid se oddestiluje ve vakuu a zbytek se smísí s vodou. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a získaný produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografií, s výhodou chromatografii na sloupci.

• · ···· • · • · · · · «I · ·

- 72 Stupeň 7, postup C

Podle dalšího možného postupu je možno získat sloučeninu obecného, vzorce 9 z nitrososloučeniny obecného vzor2 8 9 8 ce 6 přímo v případě, že R znamená zbytek -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam.

K roztoku zvoleného N-formylaminu v diglyme se při teplotě 10 až 20, s výhodou -5 až +5 a zvláště výhodně 0 °C přidá oxychlorid fosforečný. Pak se směs míchá v ledové láz ni a současně se přidá nitrososloučenina vzorce 6. Pak se směs míchá po dobu 15 až 120 minut, s výhodou 30 až 80 a zvláště výhodně 40 až 60 minut při teplotě v rozmezí 30 až 120, s výhodou 50 až 100 a zvláště výhodně 70 až 80 °C, načež se směs vlije do směsi vody a ledu. Pevný produkt se od filtruje, promyje se a usuší. Pak se popřípadě produkt dále čistí překrystalováním nebo chromatografii, s výhodou chromatografií na sloupci.

V osmém stupni je možno ze sloučeniny obecného vzorce 9 způsobem podle schématu 8 získat sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib.

(Ib) ·· » 9 » 9

9 • ·

- 73 Výchozí látka se rozpustí v organickém rozpouštědle a nechá se reagovat s baží a zvoleným alkylačním činidlem. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. V případě potřeby je však možno postup provádět i při zvýšené tep lotě. Reakční doba může být podle okolností až týden. Po ukončení reakce se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve vodném alkalickém roztoku, přičemž jako baze se užije hydroxid lithný, sodný nebo draselný, s výhodou hydroxid sod ný a zvláště 2N hydroxid sodný. Pak se roztok promyje nepolárním organickým rozpouštědlem, jako benzenem, toluenem, xylenem, s výhodou toluenem a pH se upraví na hodnotu 6. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje a produkt se popřípadě čistí chromatografii, s výhodou chromatografii na sloupci. Tímto způsobem se získají jak dialkylační, tak monoalkylační produkty sloučenin vzorce Ia a Ib.

Z organických rozpouštědel padají pro alkylační reakci v úvahu inertní rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, alkylether, s výhodou diethylether, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen a zvláště dimethylformamid. Z baží je možno použít uhličitany, jako uhličitan lithný, sodný, draselný nebo vápenatý a také hydrogenuhličitany těchto kovů a kovů alkalických zemin a jejich hydroxidy a alkoxidy. Výhodné jsou zvláště methoxidy, isopropoxidy a terč.butoxidy uvedených alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zvláště výhodný je ethoxid sodný.

V případě uhličitanů, hydrogenuhličitanů, alkoxidů a hydroxidů může být výhodné užít jako rozpouštědlo alkohol nebo vodu. Jako další baze padají v úvahu pro alkylační reakci hydrid sodný, draselný, lithný nebo vápenatý ve svrchu uvedených inertních rozpouštědlech. Jako alkylační činidla jsou vhodné halogenované uhlovodíky, jako alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy a také alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty a alkylsulfáty, zvláště alkyljodidy.

9 0090

0 0

0 0 00

9 9 9

0 ·

0 00

99

9 9 9 9

- 74 Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obec ných vzorců Id a Ic.

Při použití sloučeniny vzorce 12 jako výchozí látky je možno způsobem, popsaným pro sloučeniny vzorce 5 a 6 ve schématu 4, stupeň 4, získat sloučeninu obecného vzorce 13 podle schématu 9.

Schéma 9 o

Sloučeninu vzorce 13 je možno způsobem podle stupně 5 schématu 5 převést na sloučeninu obecného vzorce 14, jak je zřejmé ze schématu 10.

•· 999· • · • 999 • · 9 9 9 9

9 9 999 • 9 9 · 9 9 · · ·· 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·9· 99 9 9 9 ·9 9 9

- 75 Schéma 10

(13)

(14) • Způsobem podle stupně 6 schématu 6, pro výrobu sloučenin vzorce 7 a 8 je možno připravit také sloučeniny vzorce 15 ze sloučenin vzorce 14 podle schématu 11.

Schéma 11

(14)

Podle svrchu uvedeného schématu 7 je pak možno třemi postupy uzavřít kruh a tak připravit sloučeniny obecného vzorce 16 podle schématu 12.

·· ···· « · · • · ··· • · ♦ • · · ·· ···

- 76 Schéma 12

O

·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · ·· ·· ··

Z uvedeného produktu je pak možno alkylačními reakcemi ze stupně 3 a 8 získat sloučeniny obecného vzorce Ic a Id, popřípadě při použití vhodných čisticích nebo izolačních postupů, například krystalizace nebo chromatografie na sloupci.

Postup je popsán ve schématu 13.

β 1 2 3

Zavedením vhodně substituoavaných zbytků R , R , R ,

R , R° nebo R° je pak možno ve výsledných látkách vzorce Ia, Ib, Ic a Id při použití známých postupů měnit významy substituentů. K tomuto účelu je popřípadě možno použít vhodné ochranné skupiny. V dále uvedeném schématu 14 jsou uvedeny příklady možných modifikací sloučeniny vzorce Ib na skupině, označené symbolem R .

Reakce, naznačená ve schématu 14 vedou ke vzniku reaktivních derivátů, které mohou být výchozími látkami pro další variace, například esterifikací, alkylací, substitucí a podobně. Tímto způsobem lze modifikovat všechny zbytky R^ až /2

R . Modifikace nejsou omezeny na sloučeniny Ib, nýbrž je možno je provést i ve sloučeninách Ia, Ic a Id. Jde pouze o příklady možných variací, na něž vynález nemá být omezen.

φ φ · φφφ • · · · • φ φ «· φφφ

Schéma 14

- 78 φ · φ φ φ φ « φ φφ

Φ· Φ Φ 4

Φ Φ «

ΦΦ Φ*

R

R⁶; MeO

λ //

CH,—O-CH^AIkyl-

Ν halogenace

HO-R'—

R’; -CH₂AlkylΝ ^R3 oxidace

R'

X-R’

•Roxidace

R'; -CH₂Alkyl X; Haloaen,

Ά

Vynález bude osvětlen následujícími příklady pro výrobu výsledných produktů, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

• · · · ·· ·· ·· • · · ♦ · « • · · · · · • · · ··· · <

• « · · <

Příklady provedení vynálezu

Stupeň 1: Syntéza 5-substituovaných 3-amino-l,2,4-triazolových derivátů vzorce 3

N.H

R' ^N NH, (3)

Nesubstituovaný 3-amino-l,2,4-triazol se běžně dodává, jeho 5-substituované deriváty je možno připravit postupy, známými z literatury, například z publikací J. Chem. Soc., 1929, 816, J. Org. Chem., 1926, 1729 nebo Org. Synthesis,

26, 11. Karboxylové kyseliny vzorce R -COOH a také nitrily g

vzorce R -CN se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, známými z literatury.

Tabulka 1

č.	R⁸	Výtěžek (%í	teplota tání °C
1.1.	-H	dodává se	-
1.2.	-Methvi	76	145-148
1.3	-Ethyl	75	152
1.4.	-n-Proovl	62	140-143
1.5.	-i-Proovl	67	103-104
1.6.	-n-Butyl	62	118
: 1.7.	-t-SutvI	TG	130-131
1.8.	Benzyl-	70	167-169
1.9.	Cyclopentyi-	64	163-172
1.10.	2-Puryl- (Semisulfat)	75	207-208
1.11.	Phenyl-	68	185-136
1,12.	Cyciohexylmethyl-	51	. 186-188
1.13.	2-Phenylethyl-	CT	139-140 ·

1.14. | (4-MeO-Ph)-O-CH2- I

4444

4«

4 4 • 4 4«

4

44·4 4

4 ·

4* 44

1.15.	(4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?-	54	153
1.16.	(4-Ph-CHoO-Ph)-CHp-	57	196-200
1.17.	4-Fluorbenzyi-	100	163-164
1.18.	3.4-Qiíiuorbenzyl-	81	135-137
1.1S.	3-Pyridytmethyl-	53	192-195

Stupeň 2: Syntéza 2-substituovaných 4H-5-amino-l,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-onů vzorce 4

O

(4)

Obecný pracovní postup:

2,3 g, 0,1 mol sodíku se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 14,7 g, 0,13 mol ethylesteru kyseliny kyanoctové. Směs se míchá 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se nechá reagovat s 0,1 mol požadovaného 5-substituovaného 3-aminotriazolu a pak se vaří 4 až 6 hodin pod zpětným chladičem. Ke zchlazené reakční směsi se přidá voda a směs se za míchání okyselí, vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje a usuší.

Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2. Zkratka R v tabulce 2 i v následujících tabulkách znamená rozklad sloučeniny.

0000 • 0 0 • · ··· · · *

0 ·

0··

- 81 Tabulka 2

·· , 0 0 · » 0 ··

000 0 «

0 «

0< 00

č.	R⁶	výtěžek (%)	teplota tání c
2.1.	-H I	73	>370
2.2.	-Methvl	76	>3CC
2.3.	-Eihvl	81	>300
2.4.	-n-ProDvl	80	290 (RJ
2.5.	-i-Proovl	81	294 (RJ
2.5.	-n-3utvl	77	256
2.7.	4-8utvi	78	>300
2.8.	Benzvl-	82	300 (R J
2.9.	Cvclcoentyl-	83	310 (Rj
2.10.	2-Furyl-	61	-
2.11.	Phenvl-	75	-
2.12.	Cvclohexvfmethví-	81	> 300
2.13.	2-Phenvlethvl-	83	295-296
2.14.	(4-Me0-Ph)-0-Cric-	63	302
2.15	(4-MeQ-Ph)-CHo-O-CH?-	89	245
2.16.	I M-PFCHcO-Ph)-CH?-	96	296-298
2.17.	4-Fluorbenzyi-	79	300-302
2.18.	3.4-Oifluorbenzvl-	62	290-292
2.19.	3-Pyridylmethvi-	82	>300

Stupeň 3: Syntéza alkylovaných triazolopyrimidinových derivátů vzorce 5 a 12

R (12)

- 82 Obecný pracovní postup mmol příslušného 5-amino-l,2,4-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4 se rozpustí v 10 až 20-násobném množství bezvodého dimethylformamidu a přidá se 76 mmol uhličitanu draselného a 76 mmol zvoleného alkyljodidu. Reakční směs se míchá 1 až 2 dny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se míchá s vodou a methylenchloridem. V řadě případů je po tomto zpracování možno výsledný produkt vzorce 5 odfiltrovat jako pevnou látku a tímto způsobem izolovat. Z filtrátu je pak možno získat isomer vzorce 12 dále popsaným způsobem.

V případě, že se při promíchání odparku s rozpouštědlem nevytvoří pevný podíl, oddělí se k izolaci isomeru vzorce 12 z filtrátu obě fáze filtrátu, vodná fáze se protřepe s methylenchloridem, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak odpaří do sucha. Odparek se pak chromatigra ficky čistí, čímž se izolují produkty vzorce 5 a 12. Potřeb4 5 ne alkylhalogenidy vzorce R -X, kde R znamena R , R se bez ně dodávají nebo je možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře.

Uvedeným postupem je možno získat například sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3.

• · ► · « • 4 4 4

- 83 Tabulka 3

č.	R6	R⁴	R⁵	výtěžek (%)	tepl.t. °C
3.1	-H	-Methyl	-	80	IsiofR. .)
3.2	-H	-n-Propyl	-	58	184 - 186
3.3	-H	-	-n-ProDvl	18	183
3.4	-Methyl	-n-Prooyl	-	61	228
3.5	-Ethyl	-n-ProDyl	-	65	194
3.6	-n-Propyl	-n-Prooyl	-	69	170
3.7	-i-Propyl	-n-ProDyl	-	50	138
3.8	-Butyl	-n-Propyl	-	62	167
3.9	-t-Butyl	-n-ProDyl	-	64	164 -165
3.10	2-Furyl-	-n-Propyl	-	45	260 - 262
3.11	Cyciopentyl-	-n-ProDyl	-	64	148 - 150
3.12	CyciODentyi-	-	-n-PrcDvl	22	173
3.13	Benzyl-	-n-Prooyl	-	60	208
3.14	Benzyl-	-Methyl	-	52	296
3.15	Benzyl-	-Ethyl	-	58	213
3.16	Benzyl	-i-Prooyl	-	29	232
3.17	Benzyl-	-n-Butyl	-	55	175
3.18	Benzyl-	-Pentyl		63	188
3.19	Benzyl-	Benzyl-	-	51	180 - 181
3.20	Phenyl-	-n-ProDyl	-	30	270 - 271
3.21	Cyclohexylmethyl-	-Ethyl		67	210-212
3.22	2-Phenylethyl-	-Ethyl	-	29	173-174
3.23	(4-MeO-Ph)-O-CH?-	-Ethyl		58	177-180
3.24	f4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?-	-Ethyl	-	100
3.25	(4-PhCH?-O-Ph)-CH?-	-Ethyl	-	63	240-242
3.26	4-Fluorbenzyl-	-Ethyl		53	-
3.27	3,4-Difluorbenzyl-	-Ethyl	-	61	228
3.28	3-Pyridylmethyl-	-Ethyl	-	94	186-188

x Následuje dělení isomerů.

· · · • · • · • · • ·

Stupeň 4: Syntéza nitrososloučenin vzorce 6 a 13

Obecný pracovní postup - varianta A mmol 5-amino-l,2,4-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4, 5 nebo 12 se rozpustí v 10 až 30 ml bezvodého dimethylf ormamidu nebo se uvede do suspenze v tomto rozpouštědle a vzniklá směs se zchladí na -5 °C. Přidá se 20 mmol isoamylnitritu tak, aby teplota nepřekročila 0 °C a při této teplotě se směs míchá 4 až 24 hodin a pak popřípadě dále až do ukončení reakce při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se promíchá s etherem, pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a usuší ve vakuu.

Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z následující tabulky 4a.

Tabulka 4a

c.	R⁶	P?	R⁵	výtěžek jtepl.tání
(%)	°C
4.1	-H	-H		85	>350
4.2	-H	-Methyl		79	248
4.3	-H	-n-Proovl	-	81	211(h. )
4.4	-Methvi	-n-Prcovl	-	88	225 CR . .
4.5	-Ethvi	-n-Proovl	-	94	190
4:s	-n-Prooyl	-n-Prooyl	-	95	206 ₍ (R.)
4.7	-i-Prooyl	> -n-Proovl	-	72	210 ír.)

4.8 1	-n-8utyl	-η-Propyl	\|	QC «»	195, (R. )
4.9 1	-t-Sutyf	-n-Prooyl	- 1		200 (R. )
4.10!	2-Furyl-	-n-Praoyl	-	85	251
4.11 \|	Cycíooentvl-	-n-Proovl	-	97	224 ( R .) ,
4.12	CvcioDentyl-	-H		89	225 (Λ·) ,
4.13 i	Benzyl-	-H	-	97	238 (r.)
4.14!	Benzvl-	-n-Proovl		95	208 f.R.)
4.15	Benzyl-	-Methvi		95	233 ,(R. )
4.16 i	Benzvl-	-Eihvl	-	97	225 ,(R...)
4.17	Benzvl	-i-ProDvl	-	88	„JSOyp.Y,
4.181	Benzyl-	-n-8utyl		93'	195
4.19!	Benzyl-	-n-Pentyl	-	74	‘SO ,(_R.),
4.20 i	Benzyl-	Benzvl-	-	96	236
4.21	Phenyl-	-n-Propyl	-	92	257 - 258 -(R.).
4.22¹	-H	-	-n-Proovl	63	205 (R) i
4.231	Cvclaoentvl-	-	-n-Proovl	74-	146
4.24!	Cyciahexvlmethvl-	-Eihvl	-	83	208-209
4.25!	2-Phenvlethvl-	-Ethyl		90	200-201
4.26	(4-MeO-Ph)-O-CHo-	-Eihvl	-	93	214-216
4.27 i	(4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?-	-Eihvl		55	155-158
4.28 i	(4-PhCHp-O-Ph)-CHo-	-Eihvl	-	97	201 fR.)
4.29 1	4-riuorbenzyl-	-Etnvl	-	39	241-242
4.30 i	3.4-Difluorbenzvl-	-Ethyl	-	97	234-236
4.31 ί	3-Pvridvlmethvi-	-Eihvl	-	44	229

Obecný pracovní postup - varianta B mmol 5-amino-l,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4, 5 nebo 12 se uvede do suspenze v 80 až 100 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřeje na 70 °C, přidá se roztok 20 mmol nitritu sodíku ve 2 až 4 ml vody a směs se míchá

0,5 až 2 hodiny při teplotě 70 °C a pak ještě 0,5 až.. 2 hodiny při teplotě 10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje a suší ve vakuu. Tímto způsobem je možno připravit například následující sloučeninu.

Tabulka 4a

• ·

č.	R⁶	R⁴	R=	výtěžek í%)	tepl.tání °C
4.32	Benzvl-	-H	-	65	236 ( R. .)

Stupeň 5: Syntéza diaminu vzorce 7 a 14

FT

NH,

c fr

NHL

NH„ (14) (’)

Obecný pracovní postup - varianta A

12,7 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo 13 se uvede za míchání do suspenze v 86 ml vody a přidá se 4,9 g,

2,9 mmol Na₂S₂0₄· Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu 80 °C a v průběhu 30 minut se k ní přidá 15 ml 50% kyseliny sírové. Pak se směs vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce. Po zchlazení směsi se ve většině případů produkt, vysráží ve formě semisulfátu. V případě, že se nevytvoří žádný pevný produkt, neutralizuje se směs 30% hydroxidem sodným a vysrážená volná baze se odfiltruje.

• ·

- 87 Obecný pracovní postup - varianta B

Ke směsi 175 ml 25% vodného amoniaku a 36 ml ethanolu se za míchání přidá 11,5 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo 13. Pak se směs míchá při teplotě 30 °C tak dlouho, až se nitrososloučenina úplně rozpustí, načež se po kapkách přidá roztok 6,1 g,34,7 mmol Na₂S₂0₄ v 57 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti ještě 1,5 až 3 hodiny. V případě, že směs ještě obsahuje výchozí látku, přidá se ještě 10 % svrchu uvedeného množství Na₂S₂0₄ a směs se míchá až do ukončení reakce. Pak se výsledný produkt oddělí filtrací.

Způsobem podle varianty A nebo B je možno připravit například sloučeniny, uvedené v tabulce 5.

- 88 φ φ · · · · • φ φ φ φφφφ φ φ · φ φ · φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ

5 ο •ρ ^u Η > a CD J->

>300

267 (R. .)

185-188

174

170-172

148-150

193

140-142

168

224

195-197

204-205

223

217

248

—< ro

ra

ro

ra

U—

iv.

u—

iv—

**—

3

□

3

ι—1

<η

1

J

t

1

I

(Λ

ω

t

ω

,^ω

1

[β

Ε

E

(D

CD

ω

CO

Ο <3 >Ν θ'

ω

ΙΟ

o

co

OJ

T“

o

T

oo

iO

co

OJ

tě V

ο-

CO

(0

r-

í'-

QO

io

o-

OT

r-.

v

t'-

CO

cn

·>>

>

-μ

C

cd

<

CO

<

CO

<

co

Ρ

cd

>

m

ΩΖ

>

>s

>4

>N

>

>N

a

CL

Cl

a

OJ

n

o

O

o

—

o

•γη

α:

L .

-Mel

u.

v-

u.

U-

u.

i—

CD >

1

Cl

0_

. 0-

o_

c_

o_

Q_

l

CL

G_

a

£

c

<2 I

c

c t

c 1

c

r;

C

l

c

1

1 >>

1

C0 a

X 1

1

l

~>s £ to

Ethyl

Propy

Propyl

i-Butyl

-Butyl

lopent

Furyl-

>> N C <D

enzyl-

1 N C to

¹

c

I

c

1

o

0J

CO

co

CQ

o

•

τ~

OJ

CO

'T

lO

CQ

co

CD

o

t-

CN

CO T~*

lO

>ο

ιη

ιό

ib

uS

ib

·· ···· • · • ···

·· ·· • · · • · · • · · · · • · · ·· ··

'•Η £ ο 'rt ο Η > a tU -Ρ	ιΩ b-	203-205	co 'T	218-220	273	260	222-224	175	158-160	204-205	154-156	133-139	tn co IT*	202-205	209-212	179-180
ι—ι »3 W	ί	Semisulfát	i	Semisulfát	1	Semisulfát	1	1	1	1	1	i	1	1	(	1
výtěžek ^ν %	m σ>	oo -τ	CN on	ř-	80	79 ’	v— co	86	sr CD	T σ>	86	88	T co	88	95	• 82
varianta	ω	<	m	<	cq	<	<	<	CQ	QQ	03	CQ	CQ	03	C3	03
ιη Ζ	I	1	1	t	1	1	-n-Propyl	1 -n-Propyl	1	1	1	1		1	t	1
rz·	-Ethyl	-n-Butyl	-n-Pentyl	₌	N c (U CQ	-n-Propyl	1	1	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	5	-Ethyl	r~ 5 l	-Ethyl
ω	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Phenyl-	z l	Cyclopentyl-	Cyclohexylmethyl-	2-Phenylelhyl-	c\ Z O ó 1 -C 0t o (D 1 TT	1 ' c\ T O 1 O c\ Z o 1 Έ. CL Ó tu 2 1	1 o. g CL Ó _c\ O r— Ol 1 v	1 N C (U o ÍZ »	3,4-Difluorbenzyl-	3-Pyridylmethyl-
>ο	5.16	5.17	¹ 5.18	5.19	5.20	5.21	5.22	5.23	5.24	5.25	5.26	5.27	5.28	5.29	5.30	5.30

Stupeň 6: Syntéza amidu vzorce nebo 15

NHL

NHCOR“

Obecný pracovní postup - varianta A mmol diaminosloučeniny vzorce 7 nebo 14 se uvede do suspenze ve 165 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 45 mmol (v případě semisulfátu 78 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se zchladí na 5 až 10 °C a přidá se roztok 39 mmol zvoleného chloridu karboxylové kyseliny v 16 ml bezvodého dimethyl formamidu. Pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s vodou, pevný podíl se odfiltruje, promyje a čistí překrystalováním nebo chromatograf ií. Chloridy karboxylových kyselin se dodávají nebo se připraví postupy, známými z literatury. Tímto způsobem je možno získat například sloučeniny vzorce 8 a 15, uvedené v tabulce 6a.

• · φ φ · · · · • · • φφφ • · ·· ··· φφ ·· • φ φ · φ φ ·· ·· · · * • φ φ φφ φφ

'•Η $ ο • ιΉ a tu μ	284 (.R. )	306	178	192	208	209	1	210	205	200	oo T t—	I 173	100	205	243	160	t	1	254-257	l 1 1	227	237
výtěžek %	86	35	65	95		72	77	06	89	T oo	N.	99	09	76	70	76	74	73		06	09	65
	Cyclopentyl-	I Τ' Ν C ω ω	Benzyl-	I > C Ο) ČJ ο §, ο	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	-Ethyl	Cyclopentyl-	1 c <D i— Q.	4-Fluorbenzyl-	1 C Φ al o o > O	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	T £ LU i	t— ω l	Benzyl-	Cyclopentyl-	> LU 1	T. δ o o o	Cyclopentyl-	3-T etrahydrofuranyl-	4-Tetrahydropyranyl-
m tr	I	1	I	1	1	1	1	1		I	1	l	<	1	I	t	1	1	1	1	1	1
τ cr	1	-Methyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	>s n O θά »	-n-Propyl 1	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl \|	-n-Propyl	>4 a o i_ a i c	¹	N q (U ω	r“ LtJ 1	-Ethyl
9^	Ί~	I	I I	τ.	-Methyl	-Ethyl	-Ethyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-i-Propyl	-n-Butyl	3 CO l	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	2-Furyl-	I > L— 3 X (N	Benzyl-	i Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-
>ο	Τ“\ CO	C4 ιό	6.3	6.4	6.5	9 9	6.7	8 9	6.9	6 10	6.1 1	6.12	6.13	6.14	6.15	6.16	6.17	6 18	619	6.20	6.21	6.22 ¹

·0

0 0 0 0 • 0 0 00

0000 0

0 0 0

00 00

0000 • 0 0 • · 0··

0 ·

0 0 0 0

tepl.tání °C	223		183	166	205-208	188-189	170	163	162	165-166	>300	248	223	1	to o OJ	186-187	231-232	276-279	305-307	163-165	186-187	228
výtěžek %	63	55	co	62	88	06	77	60	67	Γ-. V	68	69	o v	55	88	86	84	72	69 1	73	o-	x— CO
	2-Pyridyl-	4-Pyridyl-	32 .c UJ 1	-n-Propyl	Cyclopenlyl-	Cyclopenlyl-	Cyclopenlyl-	t >. c φ CL O O o	Cyclopenlyl-	£ UJ l	Cyclopenlyl-	1 Cyclopenlyl-	2-Pyridyl-	4-Pyridyl-	3-Pyridyl-	Cyclohexyl- \|	22	l Phenyl-	1 >> u. □ Οι CN	1 >> s CLI O O o	-Ethyl	2-Furyl-
m cr	l	1	1	1	1	1		1		t	1	-n-Propyl	1	1	1	1	1	l	1	1		1
’Τ (Z	-Ethyl	-Ethyl	32 CJ o oZ c	32 CJ o cl 1 c 1	t— q5 Σ (	>. r· UJ	O θά (	32 Zj co c 1	Το <D CL 1 c <	-n-Propyl	32 CU o oZ c i	1	-Ethyl	-Ethyl	72 w 1	r— LLJ 1	n-Butyl-	X	27	-Ethyl	-Ethyl	-n-Propyl
to cr	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	1 Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Phenyl-	Phenyl-	X l	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	5* <— Φ 5 32 Ό u. >. 0. 1 co	3-Pyridylmelhyl-	2-Furyl-
• >o	6.23	6.24	6.25	6.26	6.27	6 28	6.29	6 30	6.31	6.32	6.33	6.34	6.35	ω n tb	6.37	6.38	6 39	o v <O	v tb	OJ to	6.43	V v tb

9*99 • 9 • · ··

99« 9 « • 9 «

99

6.63 .	6.62	6.61	09 9	6.59	6.58	6.57	6.56	6.55	σ> ίη Ji.	6.53	6.52	6.51	6.50	6.49	6.48	6.47	σ> L. σ>	6.45	o< •
3-Pyridylmethyl-	I Benzyl-	3,4-Difluorbenzyl-	3,4-Difluorbenzyl-	ji. ΙΟ Er 2 N 1	4-Fluorbenzyl-	4-Fluorbenzyl-	1 [ 4-Fluorbenzyl-	Cyclohexylmethyl-	j£ 1 0 zr O n; \j O 1 3 1 o •ŠT 1	ji. 1 2 CD O O ΖΓ ó <3* 1 o ό z \3 1	(4-MeO-Ph)- OCI-I?-	t 7 CD O 1 D 1 o o <r t	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	2-Phenylethyl-	2-Phenylethyl-	Cyclohexylmethyl-	Cyclohexylmethyl-	9^
-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	ΓΠ ΖΓ	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-n-Propyl	-n-Propyl	-Ethyl	_-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	Z Ji.
	»	1	1	1	1	1		•	1	1		1	1	1	1	<	1	t	73 cn
	&	&	Cyclopentyl-	&		tert.-Butyl-	Cyclopentyl-	é	o 2. o Ό CD □ -<? 1	o ·< o o ro CD 2. 'S 1	Cyclopentyl-	-Ethyl_i	Cyclopentyl-	3-Tetrahydrofuranyl-	Cyclopentyl-	-Ethyl	Cyclopentyl-	-Ethyl	2^
79	03	100	100	CD	75	53	62 í	98	86	CD	76	93	ji.	65	03	95	70	00	výtěžek %
134-137	1	1	222-224	1	1	i	206-208	1	190	133-136	176-178	160-164	306-308	179-180	155-156	182-183	196-198	204-207	rt· CD Ό K O rt o £'

£6 ·· ···♦ • · · • · ··· • · · • · · t· ··· ·· • · · · • · · • · · · • · >

··· ·· ·« ·· • · · ·

9 99

909 9 9

9 9

99

- 94 Obecný pracovní postup - varianta B

6,6 mmol diaminu vzorce 7 nebo 14 se spolu s 7,3 mmol příslušné karboxylové kyseliny uvede do suspenze v 15 až 25 ml acetonitrilu. Pak se za míchání pomalu přidá 7,3 mmol N-methylmorfolinu. Pak se v průběhu 10 až 20 minut po kapkách přidá ještě roztok 7,3 mmol isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 6 až 7 litrech acetonitrilu při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se míchá ještě 4 až 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a promyje acetonitrilem. Získaný filtrát se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu.

Uvedeným způsobem je niny vzorce 8 a 15, uvedené možno připravit například slouče v tabulce 6b

Tabulka 6b

č .	R⁶	r4	R⁵	R²	výtěžek %
6.64	4-Fiuoróenzyi-	Ethyl-	-		26

• · • · »

- 95 Stupeň 7: Reakce, vedoucí k uzávěru kruhu a k získání triazolopurinů vzorce 9 a 16

R^S-<

N./

N'

-N 'Y-RN (16)

Obecný pracovní postup - postup A, varianta A

14,4 mmol sloučeniny 8 nebo 15 se uvede do suspenze ve směsi 75,5 ml vody a 37,8 ml ethanolu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin spolu se 17,4 ml 50% hydroxidu sodného a 4,82 g, 65 mmol hydroxidu vápenatého. Pak se směs nechá zchladnout, okyselí se, pevný podíl se odfiltruje a usuší. Získaný produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografii.

Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny obecného vzorce 9 a 16, uvedené v následující tabulce 7a.

·· ··

I · · ¹ • · • · ·· • · ·

'•Η c ω '(ti ο •Ρ r—ί a o -μ

>360

306

222-223

250

262-264

253

229

256

300(R. )

T“ CN CN

260-261

co T CN

310

245-248

248-250

233

o o co Λ

K o o CO Λ

• (K o r>. CN

--- - Ί , __ 270

227

výtěžek %

08

35

68

59

62

58

68

75

cn T

65 ’

62

72

64

CO CO

co CO

o

5

V N-

O •q·

co

60

Cyclopentyl-

Benzyl-

Cyclopentyl-

>. z Ul l

Cyclopentyl-

Phenyl-

4-Fluorbenzyl-

Cyclopentyl-

-Ethyl

rO Σ

Benzyl-

Cyclopentyl-

r: UJ t

Cyclopentyl-

3-T etrahydrofuranyl-

ιο CO

1

t

1

t

1

-

1

l

t

I

1

’Τ cr

Τ

-Methyl

>4 CL O C— CL i C 1

-n-Propyl

>4 CL O 0. 1 c ¹

-n-Propyl

-n-Propyl |

-n-Propyl

ί -n-Propyl |

-n-Propyl

-n-Propyl |

-n-Propyl

__-n-Propy 1_

CJ 0 r* £

-n-Propyl

>N CJ o θά

-n-Propyl

1 i**' N C ω ω

-Ethyl

₉d

τ ι

JL I

ΖΓ 1

1

-Methyl

>> UJ 1

-Ethyl

-n-Propyl

1 -n-Propyl

| -n-Propyl

-i-Propyl

-n-Butyl

-t-Butyl

Cyclopentyl-

-> & CJ o o >. O

Cyclopentyl-

t u. □ Ul 1 04

1 v. □ u_ 04

Benzyl-

ι Benzyl-

Benzyl-

>υ

ί<

CN (<

7.3

v r-

7.5

7.6

7.7

7.8

7.9

7.10

7.11

7.12

7.13

7.14

7 15

7.16

7.17

7.18

7.19

o CN (C

7.21

• · · ·

·· «··

'Ή 2 ° '3 ο -μ 1—t a <u -μ	237	287	346	223	202	265-267	242	234-235	238-240	231-236	ffi o o cn Λ	K o o cn Λ	217-220	260	331-332	260-262	261-263	225-227	385-387	352-354	230-232	273-274
výtěžek %	64	CN	co	57	53	CO	56	67	53	56	97	78	36	CN	T*“	xr	60	62	σι	T	73	62
	4-T etrahydropyranyl-	2-Pyridyl-	4-Pyridyl-	>> £ UJ 1	-n-Propyl	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	1 _> c <D CJ O O O	1 >. c o OJ O o >J O	-Ethyl	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	1 C <D cd _o o O	1 >CL cn	Cyclohexyl-	Cyclopentyl-	1 >> £ UJ 1	1 -i LL 1 OJ	2-Furyl-	zz LLJ l	Cyclopentyl-
if) cr			1	1	1	t	1	t	1		1	1	-n-Propyl	-Ethyl	1	1	1	1	1	1	1	1
cr	-Ethyl	-Ethyl	LLJ 1	-n-Propyl	> CJ 0 ΙΟ. £	-Methyl	-Ethyl	-n-Propyl \|	SCD C 1	-n-Penlyl	LL a o 1_ θά 1	a O a c	1	1	-Ethyl	r~ ώ t	-Ethyl	-Ethyl	a o i_ r> C	ZE	i UJ	-Ethyl
CD cr	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	Benzyl-	t >v N C 0) CD	Benzyl-	Benzyl-	1 >-. N C O CD	Phenyl-	1 c OJ XC CL	X 1		Benzyl-	Benzyl-	3-Pyridylmethyl-	r~ Φ (— >N p >> CL CO	1 >s LL OJ	Benzyl-	Cyclohexylmethyl-	Cyclohexylmethyl-
v	CN CN	cn CN r-	T CN l>	7.25	7.26	7.27	7.28	7.29	7.30	7.31	7.32	7.33	7.34	7.35	7.36	7.37	7.38	cn cn	o ’Γ*· r-	7.41	7.42	cn 'T

o -P O i—t α o 4->	282-283	292-294	289-290	306-308	225	234-236	182	251	252-254	262-264	337-339	325-327	264-266	315-317	320-322	330-332
výtěžek %	co	53	56	τ— T		20	70	70	T“· r-.	73	53	45	09	58	67	57
	£ ω	Cyclopentyl-	3-T elrahydrofuranyl-	1 > c CD Cd O o O	š	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	-tert -Butyl	3		Cyclopentyl-			d \
LC Z	1	1	1	1	1	1	1	1	1	i	•	t	1	»		I
V Z	-Ethyl	-Ethyl	n-Propyl	n-Propyl	LU 1	-Ethyl	-Ethyl	LU 1	-Ethyl	LLÍ t	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	-Ethyl	Ss rLU
9^	2-Phenylethyl-	2-Phenylethyl-	Cyclopentyl-	Cyclopentyl-	1 C\ 22 O O Έ Cl 1 o ω » v	1 <\ z o o 1 {— CL 1 o o Σ v	1 C\ Z O 1 o l c\ L_ O 1 xz o. 1 O ω 2 4	1 c\ z o JZ CL ó _C\ O r~ CL 1 ΤΓ	4-Fluorbenzyl-	4-Fluorbenzyl-	4-Fluorbenzyl-	1 >·. N C <D JO O O LL. V	3,4-Diíluorbenzyl-	3,4-Diíluorbenzyl-	Benzyl-	1 Ίχ ω i— Ίχ CL CO
>o	T y rš	7.45	co ΤΓ l<	7.47	7.48	7.49	7.50	7.51	7.52	7.53	7.54	7.55	7.56	7.57	7.58	7 59

- 99φ φφφφ φ · · φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φ ·

Obecný pracovní postup - postup A, varianta B mmol amidu vzorce 8 nebo 15 se míchá 14 dnů při teplotě 45 až 65 °C ve směsi 10 až 15 ml tetrahydrofuranu a 25 až 35 ml vody v přítomnosti 46 mmol monohydrátu hydroxidu lithného. Pak se směs okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje za odsávání. Surový produkt se nechá překrystalovat z methanolu. Takto získaný produkt se pak dělí chromatografií na sloupci silikagelu.

Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9, uvedené v tabulce 7b.

Tabulka 7b

Č ·	R°	R⁴	R²	výtěžek (%)	tepl.tání . °£„.. ......
-7 /-> / .oz	Cyclonexylmethyl-	Ethyl-		10	245-243
7.53	Cyclonexylmethyl-	Ethyl-		T w	253-250.( _Rt )

Obecný pracovní postup - postup B

10,1 mmol sloučeniny vzorce 7 nebo 14 se míchá 1,5 hodin ve 34 ml formamidu při teplotě 200 °C. Zbývající formamid se oddestiluje ve vakuu a odparek se mící s vodou. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se vodou a čistí překrystalováním nebo chromatografií.

Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9 a 16, uvedené v tabulce 7c.

• · • · · · • ·· • · » · <

··· 9

9

1« <

- 100 Tabulka 7c

č .	R⁶	R⁴	R⁵	R²	výtěžek (%)	tepl ..tání °C
7.64	-Ethyl	-n-Propyi		-H	34	>300
7.65	CycIoDentyl-	-H	I - I	-H	53	215
7.66	Cyclooentyl-	-Methyl		-H	l	>300
7.67	3-Pyridylmethyl-	-Ethyl	-	-H	53	323-330
7.63	Cyclooentyl-	-n-Propyl		-H	53-	267 í. R · )
7.69	2-Furyl-	-n-Propyl	-	-H	74	>300^. ^R· .)
7.70	Benzyl-	-Meihvl	-	-H	1 ^G	>300
7.71	Benzvl-	-n-Proovl	i -	-H	75	>300
7.72	Benzvl-	-i-Proovl	i j	-H	j so	>300
7.73	Benzvl-	-n-8utvl	í	-H	1 75	>300
7.74	Benzyl-	-H	l	-H	i 63	>300
7.75	Phenyi-	-n-Propyl	-	-H	75	295-296 (R.
7.76	CycíoDentvI-	-	i -n-Proovl	-H	35	202-203
7.77	3-Pyridylmethvl-	-Ethvl	i	ί -H	..55	323-320
7.78	Cvciohexylmethyl-	-Ethyl	I	! -H	37	223-330
7.79	2-Phenvlethvl-	-Ethvl	I	ί -H	34	272

Obecný pracovní postup - postup C

K roztoku 6,8 mmol zvoleného N-formylaminu v 6 ml diglyme se přidá při teplotě 0 °C celkem 0,66 ml, 7,2 mmol oxychloridu fosforečného. Směs se míchá 30 minut v ledové lázni a pak se přidá 4,8 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo

13. Směs se míchá 30 až 60 minut při teplotě 80 °C a pak se uloží do směsi vody a ledu, pevný produkt se odfiltruje, promyje a usuší. Produkt je možno čistit krystalizací nebo také chromatograficky.

• · ·· · · • ·

- 101 Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9, uvedené v tabulce 7d.

Tabulka 7d

č..	R⁶	R⁴	R²	výtěžek (%)	teol.tání °C
7.80	Benzyl-	-n-Praovi	N-Moronolinyl-	21	298
7.81	Benzyl-	-n-Prooyl	4-5enzyl-1 -pioerazinyl-	21	2S6-263
7.82	Benzyl-	-η-Propyl	Dimethylamino-	Q	272-274
7.83	Benzyl-	-n-Proovl	N-Pioeridinyl-	22	294-297

Potřebné formylaminy je možno připravit postupy, známými z literatury reakcí příslušného aminu s 88% kyselinou mravenčí a anhydridem kyseliny octové.

Stupeň 8: Alkylační reakce

Obecný pracovní postup - varianta A mmol 1,2,4-triazolo/l,5-a/purin-9-onu, substituova4 ného v poloze 4 a 5 (sloučeniny vzorce 9: R = H a vzorce 16:

c

R = H) se rozpustí ve 26 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se roztok 0,1 g, 4,2 mmol sodíku ve 4 ml bezvodého ethanolu a pak ještě 4,2 mmol příslušného alkyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve 2N NaOH, roztok se promyje toluenem a pH se upraví na hodnotu 6. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a chromatografícký čistí. Tímto způsobem je možno také izolovat dialkylační produkty obecného vzorce Ia a Ib.

• · · • · · · · • · · ·· ·# • · · · • · · • · · · * • · · • 9 · ·· ···

- 102 Uvedeným postupem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9 z tabulky 8a.

Tabulka 8a

č.	R⁶	R⁴	R⁵	R2	výtěžek (%)	teol.t. ' °c
8.1	Benzyl-	-Methyl		-H	g	>200
8.2	Cvciooentvl-	-Meíhvl		-H	7	>300
8.3	-H	-Meíhvl		Cvcíooentvl-	44'	235
8.4	-H	-Etnvl	-	CvcioDentvI-	57	249-253
8.5	-H	-n-Proovl	-	Cvdooentvi-	52	255
8.6	-H	-n-3utvl	-	Cvcíooentvl-	45	243
8.7	-H	-‘-Butvi	-	Cvcíooentvl-	10	190-191
8.3	Benzyl-	-Etnvl		-i-Butvl	24	2^3-244
8.9	Benzyl-	-Eihvl	-	Phenyí-	24	243-345
8.10	-H	-n-3utvl		CvcioDentvI-	45	243
8.11	-H	-	-i-ButvI	Cvdooentvi-	4	142-150

Mimoto je uvedeným způsobem možno získat sloučeniny vzorce la a Ib z tabulky 8b

(Ib)

Tabulka 8b

- 103 -

č.	R°	R⁴	R1 nebe R3	R2	výtěžek (%)	t. tání. °C
8.12	Benzyl-	-Ethyl	-Ethyl	-H	4	>300
8.13	-H	-Methvi	-Methvi	Cyciooentvi-	4	206
8.14	CycIoDentvI-	-n-Prooyl	-n-Prooyl	-H	10	146
8.15	CycioDentvI-	-n-Propyl	-n-Proovl	-H	5	151
8.16	Benzvl-	-Ethyl	-Ethyl	2-Furyl-	16	1S7-18S

Obecný postup - varianta B

20,4 mmol 1,2,4-triazolo/l,5-a/purin-9-onu, substituovaného v poloze 4 a 5 (vzorec 9: R = H, vzorec 16: R = H), se spolu s 40,8 mmol uhličitanu draselného a 40,8 mmol terč.butylbromidu míchá 7 dnů ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu při teplotě 70 °C. Pak se směs odpaří do sucha, k odparku se přidá 100 ml 2N NaOH, vodná fáze se důkladně promyje toluenem a neutralizuje. Sraženina se odfiltruje, extrahuje směsí methylenchloridu a methanolu 9:1a extrakt se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu 95 : 5 k izolaci isomerních alkylačních produktů vzorce 9 a 16, uvedených v tabulce 8c. Tímto způsobem je možno připravit například následující látky.

Tabulka 8c

č.	R^s	R⁴	R⁵	R2	výtěžek í%)	t. taní °C
8.17	-H	-t-SutvI	-	Cyclooentyl-	io	150-191
8.18	-H	-	-t-ButvI	Cyciooentyl-	5	149-150

/'· « · ··· · · · · · ·· • · ·« « · · 4 ··· · · • · · · · · ·♦· • · ·· · ··« 0* ·♦ ··

- 104 Obecný postup - varianta C

0,05 mol výchozí látky vzorce 9 se rozpustí v 500 ml absolutního dimethylformamidu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti spolu s 0,055 mol uhličitanu draselného a 0,055 mol benzylbromidu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, jedenkrát se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z etheru. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce Ia a Ib, uvedené v tabulce 8d.

Tabulka 8d

- 1 c .	R⁵	R⁴	Ri nebe R³	’ R²	výtěžekj t.tání (%) ! °^c
8.1S 1	í4-MeO-Ph)-CHc-O-CHp-	Ethyl-	Benzyl-	Cvciooentvl-	S5 \| 127-128
8.20!	(4-PhCHoO-Ph)-CHp-	Ethvl-	8enzvl-	Cvclooentyl-	68 \| 138-140

IX. Vazby funkčních skupin na triazolopuriny vzorce I

IXa: Odstranění ochranné skupiny na hydroxylové funkci ve sloučeninách vzorce Ia a Ib

II

DDQ: 2,3-dichlor-5,5-dikyanobenzochinon ·· > « • · ··· · • · ·« «

Uvedená reakce k odštěpení ochranné skupiny se provádí způsobem podle publikace Tetrahedron, 1986, 42, 3021.

Tímto způsobem je možno připravit například následující sloučeninu z tabulky 9.

Tabulka 9 • · · « · · » · ·

I « · · · k · · «

105

č.	R⁵	R⁴	R¹ nebe R³	> R²	výtěžekí t. tání
(%} I	°C
9.1	HO-CHc-	Ethyl-	Benzvl-	Cvciooe.ntvl-	97 i	204-207

IXb: Odstranění ochranných skupin na aminoskupině v postranním řetězci ve sloučeninách vzorce la a lb.

Dále je uvedeno obecné schéma na příkladu sloučeniny obecného vzorce lb

N \

N

0,83 mmol 2-(4-N-benzyl-l-piperazinyl)-1,2,4-triazolo/1,5-a/purin-9-onu se rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové a hydrogenuje se 6 hodin při teplotě 60 °C a tlaku 0,5 MPa v přítomnosti 0,1 g 10% Pd na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, pevný podíl se odpaří do sucha a rozpustí v methanolu, pevný podíl se odfiltruje, promyje a usuší. Tímto způsobem je možno získat například sloučeninu z tabulky 10.

• « » · • * · · · • ·· ·· ·· • fl · · · · · · • · · · · ·· • fl · · ··· · ♦ • flfl flfl · ··· ·· · · ··

- 106 Tabulka 10

č.	R⁶	R⁴	R1nebo R³	R²	výtěžek (%)	sůl	t.tání °C
10.1	Benzvl-	n-Proovl-	H-	1-PtDerazinyl-		Acstaí	2S0

IXc: Odštěpení ochranné skupiny na aminoskupině ve struktuře triazolopurinového jádra

Obecné schéma syntézy obecného vzorce Ib je znázorněno na sloučenině

3-N-benzylovaný triazolopurin obecného vzorce I se rozpustí v methanolu nebo absolutní ledové kyselině octové a pak se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa při teplotě 25 až 80 °C při použití katalyzátoru na bázi paladia, například Pd/C po dobu 2,5 až 40 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje za odsávání, roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu. Čištěný produkt se z eluátu nechá krystalizovat, s výhodou při použití etheru a pak se v případě možnosti nechá krystalizovat ve formě soli, s výhodou ve formě methansulfonátu. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny, uvedené v tabulce 11.

• 4 ·· · 4 4 4 • · 4 4 · · ··» 9 ·

4 4 4

44' • ··

- 107 Tabulka 11

č.	R6	r₄	r₂	sůl	výtěž %	. t.táni °C.
11.1	Methoxymethvl-	Ethyl-	CyciODentyi-	-	27	2^d6-248
11.2	Ethoxvmethyl-	Ethyl-	Cvciooentyl-		45	224-225
11.3	Hvdroxymethvi-	Ethyl-	Cyciooentyl-		37	205-307
11.4	Benzovioxvmethvl-	Ethyl-	Cyciooentyl-	-	54	238-239
11.5	Dimethylaminomeíhvi-	Ethvl-	Cvciooentvl-	Methansuifonat	29	224-225
11.6	N-MoronolinvI-meíhvI-	i Ethvl-	Cvciooentyl-	Meíhansuífonat	47	184
117	Phenoxymethvl-	Ethvl-	Cvciooenívl-		40	229

IXd: Alkylace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou

Obecné schéma je uvedeno v příkladu sloučeniny obecného vzorce Ib

HO

NaH alkylhalogenid

mmol triazolopurinu, substituovaného hydroxyalkylovou nebo hydroxyarylovou skupinou, obecného vzorce la, Ib,

Ic nebo Id se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá se 3,6 mmol hydridu sodíku ve formě 60% suspenze v minerálním oleji, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 3,6 mmol alkyljodidu a směs e míchá ještě 1 až 2 dny při teplotě 25 až 60 °C. K ukončení přeměny se přidá ještě 50 % svrchu uvedeného množství hydridu sodíku a alkylhalogenidu. Pak se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody, směs se

108 okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se ještě jednou extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu a produkt v eluátu se nechá krystalizovat z etheru.

Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 12.

Tabulka 12

č.	R⁶	R⁴	nebe R²	R²	výtěžek (%)	t.tání °C
12.1	Methoxymethvi-	Ethvi-	8enzvl-	Cyciooentvl-	37	116-118
12.2	Ethoxymethvl-	Ethvi-	Benzvl-	Cvclooentvl-	35	120-123

IXe: Acylace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou

Obecné schemasyntézy je znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce Ib

HO

N ý

N

Pyridin

R² -► chlorid . karboxylové kyseliny

Hydroxylovaná sloučenina se rozpustí v pyridinu a za chlazení ledem se přidá stechiometrické množství chloridu kyseliny. Po ukončení reakce se směs vlije do směsi vody a ledu a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná

I 0 00 0

0·· • ·0 00 *0 00 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 00

0 0 0 000 0 ·

0 0 0 0 0

000 00 00 ··

109 fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu a produkt z eluátu se nechá krystalizovat z etheru. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 13.

Tabulka 13

č.	R°	R⁴	r1 nebo R³	R²..	vý-céček (%)
12.1		Ethyl-	Benzyl-	Cyciopentyl-	__ i J
12.2	N—' C-CHz—	Ethyl-	Benzyl-	Cyciopentyl-	93

IXf: Halogenace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou

Obecné čeniny vzorce schéma syntézy je znázorněno na příkladu slouIb

Hydroxylované triazolopuriny se převedou na odpovídající halogenidy běžným způsobem působením halogenačních činidel, jako SOClg, SOBr₂, BOClg a podobně v inertním rozpouštědle v přítomnosti baze, například NEtg.

110 φ φ ΦΦΦΦ • φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φφ ··· φ φ φ φφ φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φφ φ φ φφ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ

Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 14.

Tabulka 14

c .	R^e	R⁴	R¹ nebe R³	> R²	výtěžek (%)	t.tání °C
14.1	Br-CHo-	Ethyl-	Benzyl-	Cycíopentví-	66	186-189

IXg: Nukleofilní substituce triazolopurinů, substituovaných halogeny

Obecné schéma syntézy je znázorněno na příkladu sloučenin vzorce Ib.

X: atom chloru, bromu, jodu

Při použití obecně známých postupů je možno převést triazolopurinové deriváty, substituované halogeny reakcí s nukleofilními látkami, například alkoholy nebo aminy v přítomnosti baze na odpovídající aminy nebo alkyloxy- nebo aryloxyderiváty. Při výrobě aminů je možno použít postup, uvedený svrchu ve stupni 8. Při výrobě alkyloxy- nebo aryloxysloučenin je možno postupovat podle stupně IXd. Uvedenými způsoby je možno připravit například sloučeniny z tabulky 15.

/ '5 • · ·· ·· • · 9 9··

9 9 99

99 9999 9

9 9 9 9

99 ·9 «· ···· • · • · ·· • · • ·

- 111 Tabulka 15

č.	R⁶	R⁴	nebo R³	R2	výtěžek (%)	t ..tání °C
15.1	(CHo)pN-CHo-	Ethyl-	Benzvl-	CycioDentyl-	100
15.2	N-Morpholinomethyl-	Ethyl-	Benzyl-	Cycicoentvl-	96	-
15.3	PhenyloxymethyÍ-	Ethyl-	Benzyl-	Cvcíooentvl-	86	155

IXh: Oxidace

Obecné ceniny vzorce hydroxysubstituováných triazolopurinů schéma syntézy je znázorněno na příkladu slouIb.

Při použití obecně známých standardních postupů, uvedených například v Tetrahedron Letters, 1979, 5, 399 až 402 je možno hydroxysubstituované triazolopurinové deriváty převést na triazolopuriny s funkčními skupinami vyššího oxidačního stupně, například na aldehydy nebo karboxylové kyseliny. Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 16.

Tabulka 16

č .	R³	R⁴	Rf nebe R³	> R2	výtěžek ít. tání (%) ; ^c
16.1	-CHO	Ethyl-	Benzyl-	Cycíooentyl-	48 í 153-154
16.2	-COOH	Ethyl-	Benzyl-	Cycíooentvl-	38 I 157-158

• 444

4 4 44

4 444 4

4 4 4 4

4 4 4

444 444 • · 4 4 4

44 44

- 112 IXi: Tvorba derivátů karboxylových kyselin, odvozených od výsledných produktů

Obecné schéma syntézy je znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce lb

!1

Při použití postupů, známých z literatury je možno převést karboxylové kyseliny, odvozené od výsledných produktů na velký počet derivátů karboxylových kyselin, například na halogenidy, anhydridy, amidy, estery a podobně. Methylester karboxylové kyseliny, odvozené od triazolopurinu je například možno připravit následujícím způsobem:

0,003 mol triazolopurinkarboxylové kyseliny se uvede do suspenze v ÍM roztoku SOClg (1,5 ekvivalentu) v methanolu. Vzniklý čirý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vzniklý odparek se čistí chromatografii na silikagelu. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeninu z tabulky 17.

Tabulka 17

č .	R⁶	R⁴	r1 nebe R³	R²	výtěžek (%) I	t.tání °C
17.1	-COOCH3	Ethyl-	Benzyl-	Cyclooentvl-	71 í	155-157

• flfl • fl flfl· •« flfl » flfl · » · flfl • flfl · · • · · • fl flfl

- 113 IXk: Reduktivní aminace triazolopurinaldehydů

Obecné schéma syntézy je dále znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce Ib

N

R

N

N * Π

R

Při použití obecně známých běžných postupů je možno převést triazolopurinaldehydy reakcí s primárními nebo sekundárními aminy a následnou redukcí nebo hydrogenací Schiffovy baze, vznikající jako meziprodukt, na odpovídající aminy. Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeninu z tabulky 18.

Tabulka 18

č .	R⁸	R⁴	R¹ neb< R²	> R²	výtěžek (%)	t.tání °c
18.1	cVíMH-CH.N=/ -	Ethyl-	Benzyl-	Cyclopentyi-	-	-

V následující tabulce 19 jsou shrnuty sloučeniny obecného vzorce I, připravené analogicky se svrchu uvedenými postupy.

»·

0 0 ·

0 ··

0 0 0 ·

0 *

0« 00 • 0 0 0 0*

- 114

0 0

0 0 0 0

0 0

0 ·

0 0 0

00

0 0 · • 0 00

0*0 0 0

0 0

00

- 115 *· 00 0 0 • 0 0 • · 000 • · · • 0 0 ·· · · · • ··

0 0

0 · • 0 0 0 • 0 0

000 ·0

·· ·· • · · · • * ·· • *··· <

«♦ · •φ *· ·· ··««

- 116 • · * • · ··· • · * • · · «· «♦ · • ·*>

·· · · • · · • · · • » · ··· ··

- 117 ···· • · ·

·· ·· • · · • · · • · · · · • · · ·· ··

• ·

- 118 • · · • · ··· • · • · • · · · · ·· · · · · · · • · · · · ·· • · ·· ···· · ♦ · · · ·-.· ··· ·· ·· ··

- 119 ·♦··

» φ φ · · • · • · · · • · *

- 120 φ φ ·« φ ΦΦΦΦ

• ·

- 121 • · ·

> · · · » · ·· ·· · · · • · · ·· ··

SlEBÍ!

• · • ft ·

- 122

• 0 0 · 0 ·

- '123

• · • ·

- 124

·· ·· ·· • * · · · · • · · · ·· • ·· · · · · ♦ • · · · · ·· ·· ··

- 125 • · · · · • · · • · · ·· ···

• · φφφ* • · · φφ

- 126 • φ · · • φ φφ

ΦΦΦΦ φ φ · · φ· φφ

a): Melhansulřonal • 0

0 00 • 4

4 » · · ·

- 127 -

I » · 0 0 0··0 <

• · <

*· 00

Struktura sloučenin z předchozích příkladů byla ověřena NMR-spektroskopií.

NMR-spektroskopické údaje sloučenin z jednotlivých příkladů budou dále uvedeny.

Příklad 3

H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.10 (1H, s, br NH); 8.24 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H. m, Aryl-H); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz; N-CH7CH7CH3); 4.09 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 1.73 (2H, m, N-CH2CH9CH3); 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 4 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.28 (1H, s, br i, NH); 8.24 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₂CH3); 1.68 (2H, m, NCH₂CH₂CH₂CH₃); 1.32 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₂CH₃); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH.3).

Příklad 5

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.22 (1H, s, br, NH); 8.25 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H);5.33 (1H, m, CH-lsopropyl); 4.09 (2H, s, -CHp-Phenyl);

1.55 (6H, d, J = 7.0 Hz, (CH3)₂-lsopropyl).

Příklad 6 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.66 (1H, s, br i, NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 4.07 (2H, s, -CH₂-Phenyl);

2.79 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₃); 1.71 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃);

1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH9-CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

00

0 0

0 • 0 0 • 0 · · 0 · 0 · • · · • 0 ···

128

Příklad 7 ¹ H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.70 (1H, s, br NH); 7.43-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.09 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.07 (2H, s, -CH₂-Phenyl);

2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₂CH3); 1.74 (4H, m, N-CH2CH2CH3; CH₂CH2^ch3); O·⁹² (^6H. ^m- N-CH₂CH₂CH₃; -CH2CH2CH3).

Příklad 8 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.34-7.12 (5H, m, Aryl-H); 4.07 (2H, s, CH₂-Phenyl); 3.55 (3H, s, N-CH3); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (8H, m, CH₂Cyciopentyl).

Příklad 9

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.68 (1H, s, broad, NH); 7.40-7.14 (5H, m, Aryl-H);

4.19 (2H, qu, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₃); 4.09 (2H, s, CH₂-Aryl); 3.24 (1H, m, CHCyclopentyl); 2.26-1.50 (8H, m, CH2-Cyclopentyí); 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₃).

Příklad 10 ¹H-NMR (DMSO-d6); δ = 13.65 (1H, s, br NH); 7.38-7.14 (5H, m, Aryl-H);

4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH?CH?CH₃); 4.08 (2H, s, Phenyl-CH2-); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.49 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2CH2^CH3)'- °·⁸⁹ (^3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).

Příklad 11 ¹H-NMR(DMSO-d6):ó= 13.85 (1H, s, br NH); 7.62-7.33 (5H, m, Aryl-H);

4.34 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂); 4.28 (2H, s, CH₂-Phenyl); 3.43 (1H, m, CHCyclopentyl); 2.33-1.38 (12H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CHp-CHpCHp-CHJ;

1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-(CH2)₃-CH₃).

- 129

Příklad 12

1H-NMR (DMS0-d6): δ = 12.58 (1H, s, br , NH); 7.52-7.14 (10 H, m, Aryi-H);

5.52 (2H, s, N-CH₂-Aryl); 4.18 (2H, s, -CH₂-Aryl); 3.31 (1H, m, CH-Cyclopentyl);

2.21-1.50 (8H, m, CH₂-Cyc!opentyl).

9999 fe 9 9

9 9 99

9 ·

999

Příklad 13 ¹ H-NMR (DMSO-d6); 5= 12.38 (1H, s, br _ NH); 7.34-7.14 (5H, m, An/I-H); 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 4.6 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.69; 3.59 (8H, m, morpholin-H); 1.70 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₂CH₃).

Příklad 14

H-NMR (DMSO-d6): ó = 12.26 (1H, s, br NH); 7.38-7.14 (10 H, m, Aryl-H); 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH9CH3); 4.06 (2H, s, CH₂-Phenyl); 3.57; 2.46 (8H, m, -CH₂-Piperaz.); 3.52 (2H, s, N-CH₂-Phenyl); 1.70 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 15 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.40-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.76 (3H, s, br , NH, NH₂); 4.08 (2H,-.t, J = 7.5 Hz; N-CH7CH7-CH3); 4.06 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.48; 2.79 (8H, 2m, CH₂-Piper.); 1.90 (3H, s, CH3COOH); 1.70 (2H, m, N-CH₂CH2-CH₃); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂-CH₃).

Příklad 16 ¹ H-NMR (DMSO-Ó6): δ = 13.82 (1H, s, br \ NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H);

4.19 (2H, qu, J = 7.0 Hz, N-CH₂CH₃); 4.08 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.93; 3.43 (4H,

2m, 2 CH₂-0); 3.09 (1H, m, -CH-THP); 2.00-1.68 (4H, m, 2-CH₂-THP); 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz, N-CH7CH3)·

9999

9 9

9 999

9 9

999 • 9

Příklad 17 ¹H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.84 (1H, s, br , NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H);

4.18 (2H, qu, J = 7.0 Hz, N-CH₂CH₃); 4.08 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 4.08-3.74 (4H, m,

CH₂-O-3THF); 3.62 (1H, m, CH- 3 THF); 2.29 (2H, m, CH₂- 3 THF); 1.25 (3H, t, J

.. = 7.0 Hz, N CH9CH3).

99

9 9

99

999 9 9

9 9

99

- 130 Příklad 18 ¹H-NMR (DMSO-Ó6): δ = 13.64; 12.76 (2H, 2s, br .i, 2NH); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl H); 4.02 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.50 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl).

Příklad 19 lH-NMR(DMSO-d6):5= 13.42; 13.20 (2H, 2s, br , 2 NH); 8.24 (1H, s, H2);

3,20 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.17-1.50 (1H, m, CH₂-Cyclopentyl).

Příklad 20 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.86 (1H. s, br NH); 8.22 (1H, s, H2); 3.53 (3H, s, N CH₃); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (8H, m, CH₂-cylcopentyl).

Příklad 21

H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.04 (1H, s, br< NH); 8.24 (1H, s, H2); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 3.21 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (10 H, m, CH₂Cyciopentyl; N-CH₂CH₂CH₃); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH9CH3).

Příklad 22 ¹ H-NMR (DMS0-d6): δ= 13.68 (1H, s, br, . NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃);3.20 (1H, m, CH-Cyclopropyl); 2.45 (3H, s, -CH3); 2.12-1.52 (10 H, m, CH₂-Cyc!opentyl); 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂-CH₂CH₃).

«· ····

Příklad 23

1H-NMR (DMSO-dG): δ = 13.64 (1H, s, br , NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH2CH3);3.20 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.80 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH9-CH3);

2.13-1.52 (10 H, m, CH₂-Cyciopentyl; N-CH₂-CH₂CH3); 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH₂-CH₃); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, -N-CHo-CHgCH?).

• · ··· • * * • · · • Φ φ··

- 131 Příklad 24

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.88 (1H, s, br NH); 7.35-7.14 (5H, m, Aryi-H); 4.13 (2H, s, -CHg-Phenyl); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3); 3.19 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.09-1.52 (1=H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH₂CH₂CH3);

0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3).

Příklad 25

1H-NMR (ĎMSO-d6): δ = 13.60 (1H, s, br , NH); 7.43-7.14 (5H, m, Aryi-H);

4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂(CH₂)₃-CH3); 4.19 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.40 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.31-1.24 (14H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH₂(CH₂)3-CH3);

0.89 (3H, m, N-(CH₂)4-CH₃).

Příklad 25 ¹H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.85 (1H, s, br , NH); 8.16 (1H, s, H6); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.15 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 3.59 (3H, s, N-CH3).

Příklad 27 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.02 (1H, s, br , NH); 8.19 (1H, s, H6); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.18 (2H, s, -CH₂-Phenyl); 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 1.75 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3).

( • ·

- 132 Příklad. 28

H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.50, 12.92 (2H, 2s, br< ., 2NH); 8.10 (1H, s. H6);

3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.17-1.52 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl).

Příklad 29

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, br , NH); 8.18 (1H, s, H6); 3.5S (3H, s, C CH₃); 3.25 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.15-1.52 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl).

Příklad 30 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, br „ NH); 8.20 (1H, s, H6); 4.25 (2H, qu, = 7.0 Hz, N-CH9-CH3); 3.27 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.21-1.52 (8H, m, CH₂Cyclopentyl); 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, N-CH9-CH3).

Příklad 31

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.74 (1H, s, br. NH); 8.18 (1H, s, H6); 4.14 (2H, t, J 7.5 Hz, N-CH₂-CH₂CH₃); 3.25 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.15-1.54 (10 H, m, CH₂Cyclopentyl; N-CH₂-CH₂CH₃); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂-CH₂CH₃).

Příklad 33

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.62 (1H, s, br , NH); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₂CH₃); 3.23 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.37 (3H, s, -CH₃); 2.14-1.50 (10 H, m, CH₂-Cyclopentyl, N-CH₂CH₂CH₃); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 34

H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.22 (1H, s, Hz); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃)

2.75 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₃); 1.74 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 1.29 (3H, t, J =

7.5 Hz, CH9-CH3); 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

• 4 44

4 4 4

4 ·4

444 4 4

4 4

4 4 4 ·

444 44

- 133 44 ·4·

4 4

4 4 4 *

4

444

Příklad 35 ¹H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.62 (1H, s, br NH); 4.12 (2H. t, J = 7.5 Hz. NCH₂CH₂CH₃); 3.25 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.74 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₃); 2.17-1.51 (10 H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH7CH7CH3); 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 36 ¹ H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.58 (1H, s, br . NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₂CH₃); 3.24 (1H, m, CH-Cyciopentyl);2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₂CH₃); 2.15-1.50 (12H, m, CH₂-Cyclopentyl; (CH₂CH₂CH3)₂); 0.95; 0.90 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (CH₂CH₂CH₃)₂).

Příklad 37 ¹H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.62 (1H, s, br· , NH); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH₂CH₂CH₃); 3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 3.05 (1H, m, CH-isoprop.); 2.14-1.50 (10 H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH₂CH₂CH₃); 1.32 (6H, d, J = 7.5 Hz, CH₃-lsoprop.); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CH₂CH₃)·

Příklad 38

H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.62 (1H, s, br NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, Cyclopentyl-H); 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CH2CH2CH3); 2.15-1.26 (14H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH7CH2-CH3, CH₂CH₂CH₂CH₃); 0.90 (6H, m, N-CH₂CH₂CH₃); (-CH₂)₃-CH₃).

Příklad 39

1H-NMR (CDCI3): δ = 4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 3.40 (1H, m, CH

-Cyclopentyl); 2.32-1.63 (10 H, m, CH₂-Cyciopentyl; N-CH₂CH₂CH3); 1.46 (9H, s,

C(CH₃)₃; 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3).

134

Příklad 40

H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.28 (1H, s, br , NH); 8.26-7.45 (5H, m, Aryl-H); 4.14 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH7CH2CH3); 1.76 (4H, m, (-CHpCHgCH^)?); 0.98; 0.93 (6H, 2t, f-CHgCHgCHg)?).

Příklad 41 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.44-7.05 (4H, m, Aryl-H); 4.13 <2H, s, CH₂-Phenyf); 4.11 (2H, I, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂-CH₃); 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₂-CH₃) U4 (4H, m, (-CH₂CH₂-CH₃)₂); 0.95; 0.89 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, TCH2CH₂-CH₃)₂)

Příklad 42

H-NMR (DMSO-Č6): δ = 13.64 (1H, s, br , NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz; NCH₂CH₂CH₃); 2.76 (4H, m, (CH₂CH₃)₂); 1.73 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃));

2.29 (6H, m, (CH₂-CH_?)₂): 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3).

Příklad 43

H-NMR (DMSO-Č6): δ = 14.19 (1H, s, br NH); 8.31 (1H, s, H2); 8.16-7.38 (5H, m, Aryl-H); 4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz. N-CH?CH₂CH₃);

1.83 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 44 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.78 (1H, s, br „ NH); 8.19-7.43 (5H, m, Aryl-H);

4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 2.83 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₃); 1.81 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 1.33 (3H, t, j = 7.5 Hz, -CH₂CH₃);

0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz, -N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 45 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, bn , NH); 8.19-7.38 (5H, m, Aryl-H);

4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 3.28 (1H, m, CH-Cyclopentyl);

2.19-1.50 (10 H, m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH₂CH₂CH₃); 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH9CH7CH3).

• φ • · ··· • φ φ φ φ φ • φ φφφ

- 135 Příklad 46 ¹ H-NMR (DMS0-Ó6): δ = 8.26 (1Η, s, Hz); 7.84; 7.10; 6.69 (3Η, 3m, Furyl-H);

4.10 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3); 1.81 (2H, m, N-CH₂CH₂CH3);

0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3).

Příklad 47 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.56 (1H, s, br NH); 7.70; 6.91; 6.50 (3H, 3m, Furyl H); 4.00 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 2.66 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH₂CH₃); 1.61 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃);

0.77 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH7CH3).

Příklad 48 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.84 (1H, s, bri , NH); 8.00; 7.18; 6.78 (3H, 3m, Furan H); 4.26 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 3.37 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.28-1.62 (10 H, m, CH₂-Cyclopentyi; N-CH₂CH₂CH₃);

1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz; N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 49

1H-NMR (DMSO-Ú6): δ = 12.84 (1H, s, br· , NH); 8.26 (1H, s, H2); 4.32 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃); 3.18 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.09-1.52 (10 H,m, CH₂-Cyclopentyl; N-CH7CH7CH3);

0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3).

Příklad 50 ¹ H-NMR (DMSO-Č6): δ = 8.28 (1H, s, H6); 8.15 (1H, s, H2);

13.35 (2H, s, br,)..

Příklad 51 ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.74 (1H, s, br ' NH); 8.34 (1H, s, H6);

4.63 (2H, qu, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₃); 3.33 (1H, m, CH-Cyclopentyl);

2.24-1.57 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl); 1.47 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH3).

* • · • ·

- 136 Příklad 52 ¹ H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.72 (1H, s, br , NH); 8.34 (1H, s, H6); 4.53 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3); 3.34 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.20-1.57 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl); 1.87 (2H, m, N-CH₂CH₂CH3); 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CHgCHpCHg).

Příklad 53 ¹H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.19 (1H, s, H6); 4.00 (3H, s, N-CH3);

3.58 (3H, s, N-CH3); 3.42 (1H, m, CH-Cycíopentyl); 2.18-1.57 (8H, m, CH₂Cyclopentyi).

Příklad 54

H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.12 (1H, s, br , NH); 8.44 (1H, s, Hz);

4.53 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH9CH7CH3); 3.28 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.17-1.55 (8H, m, CH₂-Cyclopentyl); 1.87 (2H, m, N-CH9CH2CH3);

1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Příklad 55 ¹ H-NMR (DMSO-d6); δ = 8.28 (1H, s, H2); 4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH₂CH₂CH3); 3.21 (1H, m, CH-Cyciopentyl).

2.12-1.57 (12H, m, CH₂-Cyclopentyl; (N-CH₂CH2CH₃)2);

0.92; 0.87 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (N-CHpCHpCH^)?).

Příklad 56 ¹ H-NMR (DMS0-d6): δ = 8.02 (1H, s, H2); 4.45 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3);

4.14 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl);

2.14-1.57 (12H, m, CH₂-Cyclopentyi; (N-CHoCHpCH^b;

0.93; 0.89 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (N-CHpCHpCH,?)?;

• · • · · · • · · ·

- 137 -

V tabulce 20 jsou uvedeny hodnoty vazby na receptory, KiA-j. u člověka a KiA₂ u krysy.

Tabulka 20

příkl.č.	KjAj fnM]	KjA₂ [nM]
1	8,1	158
8	1,9	363
9	1.4	422
10	1,7	730
11	8,3	345
13	5,2	82
25	10,3	1231
30	81,5	3292
36	5,8	731
37	6,4	307
38	6,4	532
39	6,0	539
48	11,4	4455

V tabulce 21 jsou uvedeny hodnoty KiAg pro vazbu na receptory u člověka

Tabulka 21

příkl. č.	fnM]
3	4,7
4	2.3
6	2
12	20
19	3,8
23	2
25	26
38	22
65	3
68	30
78	5,3
82	25

• · · · · 4 ·· · · <

• · <

• · · ·

- 138 Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako takové nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami podle vynálezu i v kombinaci se známými farmakologicky účinnými látkami. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, sirupy nebo dispergovatelné prášky. Například tablety je možno vyrobit smísením účinných látek se známými pomocnými látkami, jako inertními ředidly, například uhličitanem nebo fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, s případným použitím dalších pomocných látek, jako je kukuřičný škrob, kyselina alginová, pojivá, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo látky pro docílení depotního účinku, jako jsou karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být také složeny z většího počtu vrstev.

Dražé je možno vyrobit tak, že se tablety opatří povlakem, běžně používaným při výrobě dražé, například kolidonem, šelakem, arabskou gumou, mastkem, oxidem titaničitým, cukrem nebo směsí těchto látek. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro dražé tvořeno několika vrstvami. Také povlak může být k dosažení depotního účinku vytvořen jako větší počet vrstev za použití svrchu uvedených pomocných látek.

Sirupy mohou kromě účinných látek nebo kombinace účinných látek obsahovat sladidla, například sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky pro úpravu chuti, jako aromatické látky, například vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat suspenzní činidla nebo zahuštovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulosy, zesítující činidla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.

Injekční roztoky je rovněž možno připravit běžným způsobem, například s přísadou konzervačních činidel, jako • · · ·

- 139 p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátorů, jako solí kyseliny ethylendiamintetraoctové s alkalickými kovy, připravené roztoky se plní do lahviček nebo ampulí.

Kapsle, obsahující jednu nebo větší počet účinných látek nebo kombinací účinných látek, je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, jako mléčným cukrem nebo sorbitem a směs se plní do želatinových kapslí.

Čípky je možno připravit rovněž smísením účinné látky s příslušným nosičem, například neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jeho deriváty.

Účinná denní dávka u dospělých se pohybuje v rozmezí 1 až 800, s výhodou 10 až 300 mg.

Dále budou uvedeny příklady složení některých lékových forem.

A) Tablety složka mg/tableta

účinná látka	100
mléčný cukr	140
kukuřičný škrob	240
polyvinylpyrrolidon	15
stearan hořečnatý	5

500

Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se smísí. Směs se nechá projít sítem a pak se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, za vlhka granuluje a suší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se nechají projít sítem a promísí. Pak se směs lisuje na tablety vhodné formy a velikosti.

- 140 B) Tablety

složka	mg/tablet
účinná látka	80
kukuřičný škrob	190
mléčný cukr	55
rnikrokrystalicky cukr	35
polyvinylpyrrolidon	15
sodná sůl karboxymethyl škrobu	23
stearan hořečnatý	2 400

Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčného cukru, mikrokrystalické celulosy a polyvinylpyrrolidonu se promísí, směs se nechá projít sítem a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se usuší a protlačí sítem. Pak se přidá sodná sůl karboxymethyl škrobu a stearan hořečnatý, směs se promísí a pak lisuje na tablety vhodné velikosti.

C) Dražé složka mg/dražé účinná látka 5 kukuřičný škrob 41,5 mléčný cukr 30 polyvinylpyrrolidon 3 stearan hořečnatý 0,5

80,0

Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinyl pyrrolidon se důkladně promísí a směs se zvlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem s průměrem ok 1 mm, usuší při teplot • · · ♦ • · • · ··

- 141 45 °C a pak se granulát protlačí tímtéž sítem. Přidá se stearan hořečnatý a pak se na tabletovacím stroji lisují vypouklá jádra dražé s průměrem 6 mm. Tato jádra se pak známým způsobem povlékají povlakem, tvořeným v podstatě cukrem a mastkem. Hotové dražé se pak leští voskem.

D'

Kapsle složka mg/kapsle účinná látka kukuřičný škrob stearan hořečnatý

268,5

1,5

320,0

Účinná látka a kukuřičný škrob se promísí a zvlhčí vo dou. Vlhká hmota se protlačí sítem a usuší. Suchý granulát se protlačí sítem, smísí se stearanem hořečnatým a výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.

E)

Injekční roztok složka množství účinná látka chlorid sodný voda pro injekční podání mg 50 mg ml

Účinná látka se rozpustí ve vodě, pH se popřípadě upraví na 5,5 a 6,5 a přidá se chlorid sodný k dosažení isotonicity. Roztok se zfiltruje přes bakteriologický filtr a filtrát se za aseptických podmínek plní do ampulí, které se pak sterilizují a zataví. Ampule mohou obsahovat 5, 25 nebo 50 mg účinné látky.

φ φ • φ·· φφφφ φ φ • · «

- 142 F) Čípky složka mg/čípek účinná látka 50 adeps solidus 1650

1700

Tuhý tuk se roztaví. Při teplotě 40 °C se v něm homogenně disperguje jemně mletá účinná látka. Pak se směs žehla dí na 38 °C a vlije do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.

G) Suspenze pro perorální podání složka množství

účinná látka	50 mg
hydroxyethylcelulosa	50 mg
kyselina sorbová	5 mg
sorbit 70%	600 mg
glycerol	200 mg
aromatické látky	15 mg
voda do	5 ml

Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Pak se v ní za míchání rozpustí hydroxyethylcelulosa. Po přidání roztoku sorbitu a glycerolu se směs zchladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se přidá kyselina sorbová, aromatické látky a účinná složka. K odstranění plynů se suspenze míchá ve vakuu.

Zastupuje:

- 143 1.

PATENTOVÉ

Triazolové

Claims

NÁROKY deriváty obecného

N’N 'N'

R⁴ (I) vzorce I

Ý>—R^z •Ň

R· kde

3

R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku,

3

R nebo R znamena popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatomy nejméně

144 jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

3

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl· vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové částí, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, který jako heteroatom obsahuje nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž kruh A je vázán přes atom uhlíku v kruhu,

3

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-SO^-, kde A má svrchu uvedený význam a zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

- 145 99 9999 • · 9 • · ··· • · 9

9··

999

9 · · • #9··

9 · ··

9 999 9 9

9 9 9 » 99 99

3

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,

3

R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce

R 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou,

R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný • · · • · ·· ·· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ·*

- 146 cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, ,

R znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, ,

R znamena popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 az atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, • · ··· · • · · • · *·* • · · • · · ·· ···

- 147 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • ·· ··· · ·

R znamená alkyIsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyIsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryIsulfonyloxyskupinu,

R znamena popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyIsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylamino49 9999

9 9 999

99

9 9 9 9 9

9 9 99

99 9999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 94 99 49

- 148 karbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbony1,

R znamena popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu, .

R znamena popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou

149 ·· »««« • · · • « ··· • · · · • · · ·· ··· • · · · • · · • · * · • 9 · »·· ·· «» ·· • 9 9 · • ♦ *· ··« · · • · » *· skupinu vždy o 2 ' až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu, .

R znamena popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryIoxyskupinu,

R znamena popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroary loxykarbonyl ,

R znamena popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 ·· • ·· · • ··

- 150 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu, ,

R znamena popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R ,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

-Y·, h

- 151 - kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

C,-C_s-Alkyl C.-C .-Alkyl kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,

5 z , „„

R nebo R znamena atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo

9 · · « ·

9

- 152 popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,

5

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně 1 atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,

R⁴ nebo R⁵ znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části,

R⁴ nebo R⁵ znamená skupinu A-O-CO-, kde A znamená popřípadě substituovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující jako heteroatom alespoň jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra,

153

5

R nebo R· znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech nebo zbytek A-SO₂~, kde A má svrchu uvedený význam, přičemž zbytek je vázán přes atom uhlíku v kruhu,

5

R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,

5

R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce

R 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl., popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou, • · · · · · • · · · • · · · ·· ·· ··

- 154 z*

R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CHO, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,

R znamena popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,

R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituova• 0

- 155 ný cykloalkylsuífonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfony loxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu, g

R znamená popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové částí, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu, g

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech' uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech ···· • · ·· ··

- 156 uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylaminokarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlí ku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl, g

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části alkenylaminokarbonylaminoskupinu nebo alkinylaminokarbonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylovém a o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou hetero arylaminokarbonylaminoskupinu,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylamino skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlí ku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyl

- 157 oxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu, o

R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl aminokarbony loxy skup inu,

R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou skupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu, g

R znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupi•· ·♦··

- 158 nu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, g

R popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, nebo alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části nebo popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, g

R znamená zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam, , „ ,

R znamena popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl, g

R znamená popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 ·· · ·· · » · ·

I · · ··

- 159 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,

R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu, _z

R znamena popřípadě substituovaný alkylkarbonyloxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v první a 1 až 6 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, alkenylkarbonyloxyalkyl nebo alkinylkarbonyloxyalkyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyloxyalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyloxyalkyl nebo arylalkylkarbonyloxyalkyl vždy o 6 až atomech uhlíku v arylové Části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo heteroarylkarbonyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R° znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

R^{6 * * * 10} - 0 - B - (CH₂)_n kde η = 1, 2, 3 .nebo 4 a Β znamená aryl ο 6 až 10 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu, φφ φφφφ • φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ • φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ

- 160 6

R znamená popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R , c

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku, g

R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

- 161 - (CH₂)_Q1 2 kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový řetězec o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CH₂)_m~NHCOOR¹⁰, kde m = 1, 2, 3 nebo 4, g

R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR^^, -CN, -N0₂, -NH₂, -OH, =0, -COOH, -SO^H, -COOR^^, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, • · · · · ·

- 162 g

R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR¹⁰, -CN, -N0₉, -NH₉, -OH, =0, -COOH, ^{ά á}

-SOgH nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,

Q z < » z s,

R znamena atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CHg)_m~NHC00R¹⁰, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,

R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát,'s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR¹⁰, -CN, -N0„, *

-NHg, -OH, =0, -COOH, -SOgH, -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, • · · ·· φ · φφφφ φ φ φφφ φφ φφ • φφ φφ φφφφ • φ φ • φφφφ • · · φ

- 163 9

R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -0R¹⁰, -CN, -N0_?, -NH_, -OH, =0, -COOH, ~ ~ o ^d

-SOgH nebo -COOR , pricemz heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, nebo

39,,,

R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený, 5- nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocyklický zbytek může být dále substituován alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo může nést jeden z následujících zbytků

-(CH₂)_n~fenyl,

-(0Η₂)_η ^_ΝΗ2’ ⁼⁰’ ketal, s výhodou -O-CH₂-CH₂~O-, -(CH₂)nNH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-(OH,)_n~N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)_2>-(CH₂)_n-NHCOOR¹⁰, kde n = 2, 3, 4, atom halogenu, -0R¹⁰, -CN, -N0'₂, -NH₂, -CH₂NR⁸R⁹,

-OH, -COOH, -SO₃H, -COOR¹⁰, -CONR⁸R⁹, -SO₂-R¹⁰,

R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, ·· ····

- 164 • · · • · · · · • · • · ·· ··· > · ·· ··· · · benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát sub stituovaný skupinou OCH,,

O popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia až Id

NR⁶-<

R¹

R'

N »· (la) (lb) (Ic) . (Id)
3

R nebo R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl, č znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituované skupinami -CN, -C^NR R , hydroxyskupinou (je možná i vícenásobná substituce), -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONRSrS -NHCOOR¹⁰, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl; -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰, -SO2R⁷, • fl

- 165 flfl flfl·· • · · fl · flfl· flfl flfl • · · flfl flfl· « fl • · • fl • · flfl • fl • fl fl flfl · fl · ·· • fl · · « • · · «· we

-S-R⁷, -NHCONHfenyl., -OCH2-CONRSR⁹,-OCH2CH₂OH, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR¹⁰, -OCH2-CH2-NR⁸R⁹, -SO2-CH₂-CH₂-OH, -conhso₂r¹°, -ch2conhso2r¹⁰, -qch2ch₂or¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰,-CQNR⁸R⁹, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SOgH, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, =0, -COR¹¹, -CH(OH)R¹-CH(OR¹⁰)2, -CH=CH-R¹², OCQNR⁸R⁹a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovou skupinou, ,

R znamena fenylalkyl o 1 az 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou nebo větším počtem, s 'výhodou jednou ze skupin alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

9 kyanoskupina, NR R , nitroskupina, hydroxyskupina,

-OR¹⁰, -CH2-NH-SO2-R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -NHCONR⁸R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -QCK₂COOR¹⁰, -CHpOCOR¹⁰-SO2R⁷, -OCH2-CONR⁸R⁹, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR⁸R^S, -conhso2r¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -cr3, cyklopropyl, -CONR⁸R⁹, -CH2OH, -CH2ORⁱ⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SCR'°, -SO2R^1q, -SO3H, -SO2NR⁸R⁹, -OCH2-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰}2. -NHCOOR¹⁰, -CH2CONHSO₂R¹⁰, -CH=CH-R '2, -OCONR⁸R^s, -CH₂-O-CONR⁸R⁹,

-CH₂-CH₂-O-CONR³R⁹, a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

R⁹ znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 • · φ • · φ φ φ φ φ φ ···· · ·· · Φ Φ · · · · «· ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ· ··

- 166 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním ’ ' 8 ^α zbytkem ze skupiny kyanoskupina, skupina NR R, =0,

ID a q i π hydroxylová skupina, -OR , -NR R , -NHCOR ,

-NHCONR3r9, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpvridyí, -OCH₂COOH,

-OCH₂COOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -SO2R, -OCH₂-CONR3rS,

-OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR3r9, -OCH₂CH₂ORⁱ⁰, -COOH,

-COOR¹⁰, -CONR^aR⁹, -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰,

-so₂r¹⁰, -so₂h, -so₂nr3r° -och₂-ch₂ocor¹⁰, -ch=noh,

-CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CHíOKjR¹¹, -CONHSOtR¹⁰, -CH(OR¹⁰)2·

-NHCOOR¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONR^aR⁹, -CH₂-O-CONR^aR⁹,

9

-CH₂-CH₂-O-CONR R , 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, substituované methylovou skupinou,

R znamena zbytek ze skupiny A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku , A-alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-, přičemž A znamená heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech kruhu, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytekm, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, skupinami -OR¹⁰, -ON, -N0-, -NH-, -CH-NR⁸R⁹, έ έ ₁₀

-OH, =0, ketalem, ethylenketalem, -COOH, -SO^H, -COOR -C0NR^SR⁹, -COR¹¹, -SO₂-R¹⁰ nebo -C0NR⁸R⁹, ·· ·♦·· • ··

- 167 -

R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR¹⁰, -OCOR¹⁰ nebo -OCO-pyridyl,

R” znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR¹⁰, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou některou ze skupin -OHg,

-NH , -COOH, -S0 H, -COOR¹⁰, -OCH_COOR¹⁰, -CN nebo g q ^J-och₂conr°r³,

R“ znamena norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, s výhodou dicyklbpropylmethylový zbytek, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,

R znamena -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh je jednou nebo vícekrát substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu,

R znamená /3,3,0/-bicyklQQktanovy zbytek, s výhodou /3,3,0/-bicyklookta-2-yl, , ,

R znamena piperidinovy nebo furanovy zbytek, vázány přes atom uhlíku,

8 9

R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,

5

R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě rozvětveny alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 8 9 až 8 atomech uhlíku, substituovaný -CN, -CH₂NR R , hydroxyskupinou (možná je i vícenásobná substituce), .qrIQ, -NR3r9, -NHCOR¹⁰, -NHCONR^aR⁹, halogen, -OCOR¹⁰,

-OCO,pyridyl, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR¹⁰, -SO2R⁷, -S-RO -NHCONHi fenyl, -OCH2-CONR^aR⁹,-OCH₂CH₂OH, » 0 0 0 0 • 0 • ··· « 0 000 0 · ·

0«4

- 168 -SO2-CH2-CH2-O-COR¹⁰, -0CH2-CH2-NR³R⁹, -SO2-CH2-CH2-°^H’ -CONHSOcR¹⁰, -CH2CONHSO2R¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CONR⁸R⁹, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SG3K, -SO2NR³R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, =0, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -CH=CH-R¹², OCONR³R⁹popřípadě jednou nebo vícenásobně, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

5, ,

R nebo R znamena fenylalkyl o 1 az 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o i až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 8 9 kyanoskupina, -NR R , nitroskupina, hydroxy skup ina,

-OR¹⁰, -CH2-NH-SO2-R¹⁰. -NHCOR¹⁰, -NHCONR³R⁹, hiaiCGen,

-OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH₂COOH, -OCH2COOR¹⁰, -CHcCCOR¹⁰

-SO₂R, -OCH₂-CONR³R⁹ -OCH2CH2OH, -OCH2-CH₂-NR⁵H⁹

-CONHSO₂R¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -Cr₃, c yklcpropvi, -CONR3r9, -CH₂OH, -CH2OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰. -SOR¹⁰.

-SO₂R¹⁰, -SO3H, -SO2NR3RS, -OCK2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NCH.

-CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)₂, -NHCOOR¹⁰.

-CH2CONKSO2R¹⁰ -CH=CH-R¹², -OCONR^aR⁹,-CH2-O-CCNR²R⁹.

9

-CH₂-CH₂-O-CONR R a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

R⁴ nebo R⁸ znamenají popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku, • ·

9 9

9 9

9 9 9 9

9 9 • 9 99

- 169 4 5

R nebo R znamenají cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován

Q Q IQ skupinou -CN, -NR R , =0, -OH, -OR , -NHCOR ,

-NHCONR³R⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH₂COOH,

-OCH₂COOR¹⁰, -CHoOCOR¹⁰, -SO2R^?, -OCH2-CONR⁸R~,

-OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CK2-NR5r3 -OCH₂CH₂OR¹⁰, -COOH,

-COOR¹⁰, -CONR8r9 -CH₂OH, -CH₂OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰,

-SO₂R¹⁰, -SO3K, -SO₂NR8r9, -och₂-ch₂ocor¹°, -CH=NOH,

-CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CONKSO2R¹⁰ -CH(OR¹⁰)2,

-NHCOOR¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONR^R⁹, -CH₂-O-CONR³R⁹,

9

-CH₂-CH₂-0-C0NR R , popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou 1,3-dioxolanovým nebo

1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,

45,

R nebo R znamenají zbytek vzorce A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž A znamená heterocyklický zbytek, vázaný atomem uhlíku nebo dusíku a obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -NO,, -NH,, -CH,NR³R⁹, ^{ά ά} 10 -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -30-H, -COOR , o q li ] rj fl Cí

-C0NR°R , -COR , -SO₂-R nebo -CONR R , • · · · • ·

- 170 g

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípa „ 8 9 de substituovaný některou ze skupin -CN, -CI^NR R , . hydroxyskupina (možná je i vícenásobná substituce), -OR¹⁰, -NR³R⁹, -NHCOR¹⁰, -NHCONR³R⁹, -NHCOOR¹⁰,bidogen. -OCOR¹⁰, -OCOďyridyi, -OCK₂COOH, -OCHcCOOR¹⁰, -SOcR⁷,

-S-R⁷, -NKCONK.f .enyl, -OCH2-CONR³R⁹,-QC^CI^OK, -SO2-CH2-CH2-O-COR¹⁰, -OCK2-CH2-NR³R⁹, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R¹⁰, -CH2CONHSO2R¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰-CONR³R⁹, -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3K. -SO₂NR³R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NOH, -CH=NOR¹⁰,

-COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)₂, -CH=CH-R¹2, OCONR³R⁹popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, g

R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl· vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkyienový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem zbytků ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupinou, -NR⁸R⁹, -N02, -OH, -OR¹⁰, -CH2-NH-SO₂-R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -NKCONR^SR⁹, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOp-yriayi. -OCH2COOH, -OCH2COOR¹⁰ -CH2OCOR¹⁰, -SO2R⁷

-OCH2-CONR³r5, -ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, -OCH2-CH2-NR³R⁹-CONHSO2R¹⁰, -OCH2CH2OR¹⁰, -COOH, -COOR¹⁰, -CR3, cyWcpropyl, -CONR³R⁹, -CK2OK, -CH₂OR¹⁰ -CHO, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO3H, -SO2NR³R⁹, -OCH2-CH2OCOR¹⁰, -CH=NCK, -CH=NOR¹⁰, -COR¹¹, -CH(OH)R¹¹, -CH(OR¹⁰)2, -NHCOOR¹⁰, -CH2CONHSO2R¹⁰, -CH=CH-R¹2, -OCONR³R⁹, -CH2-O-C0NR³R⁹, -CH2-CH₂-O-C0NR⁸R⁹, -CO-R¹⁰, -CO-alkyi-NR⁸R⁹ s alky·..* ...* «··*··* ·« *··*

- 171 lovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-di'oxolanem nebo 1,3-dioxanem, popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaným methylovou skupinou,

R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové časti, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním

9 zbytkem ze skupiny kyanoskupina, -NR R , =0, hydroxylová skupina .nebo skupina -OR¹⁰, -NR⁸R⁹, -NKCOR¹⁰,

-NHCONR³R³, halogen, -OCOR¹⁰, -OCOpyridyl, -OCH₂COOH. -OCHpCOOR¹⁰, -CH2OCOR¹⁰, -SO2R⁷, -qch₂-cqnr³r³, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR³R⁵, -OCH2CH₂OR¹⁰ -COOH. -COOR¹⁰, -CONR³R~, -CH2OH, -CH2OR¹⁰, -CHO, -SR¹⁰, -SCR¹⁰, -SO2R¹⁰ -SOcH, -SO2NR³R^s, -CCH2-CH₂OCOR¹⁰, -CH=NCH, -CH=NOR¹⁰, -C0R¹¹, -CK(0H)R¹¹, -CONHSOpR¹⁰, -CH(OR^l0)2. -NHCOOR¹⁰, -CH=CH-R¹², -QCONR³R³, -CK2-Q-CGNR³R³nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovým zbytkem, ,

R znamena nektery ze zbytku A-alkyl, A-CONH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, A-CONH-alke nyl nebo A-CONH-alkinyl vždy o 2 až δ atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkinylové čászi, A-NH-CO-alkenyl, A-NH-CO-alkinyl, A-alkenyl nebo A-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo skupinu A-, přičemž A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný, 5-, δ- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě • · · • · ··* • · ·

172 jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný substituenty ze skupiny benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰,

-CN, -N0₂, -NH₂, -CH₂NR⁸R⁹, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SOqH, -COOR¹⁰, -C0NR⁸R⁹, -COR¹¹, -S0o-R¹⁰

9 ^ά nebo -CONR R ,

R° znamená -CHO, -COOR¹⁰, -C0NR^SR⁹,

R° znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR'⁰, -OCOR¹⁰ něho -OCO-pyridyl, _ 6 . , , ,

R znamena fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR¹⁰, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, -NH.,, -COOH, -SOgH, -COOR¹⁰, -OCHgCOOR¹⁰, -CN nebo -0CH₂C0NR⁸R⁹, g

R znamená norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek nebo adamentanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,

R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh může být jednou nebo vícenásobně substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, g

R znamená /3,3,0/-bicyklooktanyl, s výhodou /3,3,0/-bicyklooktan-2-yl, g

R znamená piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku, φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ

- 173 •· φφφφ • φ φ · • φφφφ • · · · φ φ · • φ φφφ φ

R' znamená alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, -OCOR¹⁰,

-OCO-pyridyl, -NH., -NR⁸R⁹ nebo -NHCOR¹⁰, s výhodou „ 10 některou ze skupin -CH₂-CH₂-0H, -CH^-CH.-OCOR , -CH₂-CH₂-CH₂-OH nebo -CH^CH^CH^OCOR¹ , znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH₂)_m-NHC00R¹⁰, kde m = 1, 2, 3 nebo 4, znamená přímo nebo pres alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -NO,, -NH,, -OH, =0, -COOH, -SO-K ^{ά ά J}nebo -COOR , znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,

-OR¹⁰, -CN, -NO,, -NH,, -OH, =0, -COOH, -SO,H nebo 10 ^{ά ά d}

-COOR • · • ·· · » · · · · • · · · · • « « ·· • « ·· · · « • · · « » · · ··

- 174 9

R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 az atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu o až 10, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou některou ze skupin hydroxyskupina, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(0Η_ρ) -NHCOOR¹⁰,

C ΓΠ g kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou znamená R atom vodíku, znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku .přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0_?

-NHg, -OH, =0, -COOH, -SOgH nebo -COOR

Rznamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,

-OR¹⁰, -CN, -NO , -NH,, -OH, =0, -COOH, -SO_qH nebo ^{ά J}

-COOR ,

R° a R^y tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatomy obsahuje dusík, kyslík nebo síru a « <

- 175 mimoto může být heterocyklický zbytek substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinu nebo může nést některý z následujících zbytků

-(CH₂)_n-fenyl,

-(CH₂)_n~NH₂, = 0, ketal, s výhodou skupinu -O-CH₂-CH₂~O -(CH₂)_n-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-(CH₂)_n~N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)_2>

-(CH₂)_n-NHCOOR¹⁰, kde n = 1, 2, 3, nebo 4, atom halogenu, -OR¹⁰, -CN, -N0-, -NH2, -CH2NR⁸R⁹, -OH, -COOH, -SOgH, -COOR¹⁰, -C0NR⁸R⁹, —SO2-R^±O,

R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný methoxyskupinou,

R¹¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

R¹² znamená -COOR¹⁰, -CH2OR¹⁰, -CONR⁸R⁹, atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl· nebo skupinu -ch2nr³r⁹, popřípadě ve forma racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

···· • · • · 0 • »000 *· ♦· • · · « · * <0 • · · · 4 • · 4 ·· ♦·

- 176 3. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la až ld kde

R¹ nebo R³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlí ku nebo benzyl,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku, • · » * · · • 8 8 8 8

8 8 88

8888 · • · · ·

88 88

- 177 »··· . ,

R znamena fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou nebo alky l.„oxy skupinou vždy o 1 až 4 atomech , « a uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,

R znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR^{2 * 4 * * * 8}R⁹, , „,

R znamena zbytek aminu, popřípadě substituovaného, s

9 výhodou skupinu -NR R , o

R znamená popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, ~

R znamená cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, ,

R znamena norbornanový, norbornenový, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,

5,

R nebo R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylová

178 • 0 0 0 0 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 '0· ·· nebo v alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech

9 uhlíku nebo skupinou -NR R , £

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -O-fenyl-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o I až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen 0 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR⁸R⁹, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SO^OH, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR⁸R⁹, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, g

R znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou nebo některou ze skupin alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, fenyloxysku8 9 pina, -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg, alkyl o až 4 atomech uhlíku-OH, alkyl o 1 až 4 uhlíku=N0H,

-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl,

9

-COO-benzyl, -CONR R , -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg, -SOgOH, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl,

- 179 •4 ·4·4 • 4 • ···

44
4 4 4 4

4 4 44 · · 4 4 4 4 • «44

44 g

R znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupina, alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina, -NR R , -0C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl,

-OCO-pyridyl, -O-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,

-CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -alkyl o 1 až 4 8 9 atomech uhlíku-NR R .alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR⁸R⁹, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NH₂,

-S0₂0H, -SO₂~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SO₂~fenyl, g

R znamená přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, g

R znamená cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až atomech uhlíku v cykloalkylové části a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená norbornylový, norbornenylový, adamantylový nebo noradamantylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou nethylovou skupinou,

- 180 ·♦ ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ···· · • · · · · • ·· · · ··

R znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl nebo -CONR^SR⁹,

R⁶ znamená zbytek aminu vzorce -NR⁸R⁹,

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, g

R znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo skupinou -CN, -N0₂, -NH₂, -OH nebo =0,

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamena pres atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, -CN, -N0₂, -NH₂, -OH nebo =0, nebo

89-. - R a R tvoři spolecne s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH₂)i ₄~fenyl, s výhodou benzyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

► · · «

I · · · ·· · · « • · l ·· 9· • · · ·· · ··

- 181 4. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia a Ib

R¹

N—Z⁷ (la) (lb) kde , - z

R nebo R zname.na atom vodíku, alkyl o 1 az 4, s vyhoaou 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,

R“ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 6, s vyhoaou 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená cyklopentyl, cyklohexyl, zbytek cyklopentanonu cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, „, ~ .

R znamena morfolinový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, piperidinylový zbytek, piperazinylový zbytek, popřípadě substituovaný benzylovým zbytkem nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo furyl, _z

R znamena fenylovy zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ·· · ·· ··<· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···

- 182 2

R znamena fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkme nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 ato, 8 9 mech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,

8 9

R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,

R znamena norbornenyl, norbornyl, adamantyl nebo noradamantyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 7, s výhodou 1 az atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech 8 9 uhlíku nebo skupinou -NR R ,

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až atomech uhlíku, přičemž alkylový řetězec je popřípadě substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -0-fenyl-0-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-pyridyl, -OCO-benzyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,. -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H,

-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,· -COO-fenyl,

9

-COO-benzyl, -CONR R , -NHCO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR^R⁹, -SO2OH, -S02~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02~fenyl, φφ φ*φ· φ ·

- 183 • φ φ • φφφφ • · · φ φ · φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ · φ φ ·· φφφφ φ φ φ · φφ φφ β

R znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 8 9 atomech uhlíku nebo skupinou -NR R , g

R znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo některou

9 ze skupin -NR R , -OCO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,

-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí , « 9 ku, -alkyl o 1 az 4 atomech uhliku-NR R , -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR⁸R⁹, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR⁸R⁹, -SO₂OH, -SO₂~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, g

R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou cyklohexylmethyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, g

R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný zbytek furanu, tetrahydrofuranu, alfa-pyranu, gamma-pyranu, dioxolanu, tetrahydropyranu, dioxanu, thiofenu, thiolanu, dithiolanu, pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, imidazolu, imidazolinu, ímidazolidinu, • · ·♦··

- 184 • · · • 4 ···

4 · ·

4 4 ··

44· 4 • ·· ·4 triazolu, pyridinu, piperidinu, pyridazinu, pyrimidinu, parazinu, piperazinu, triazinu, morfolinu, thiomorfolinu, oxazolu, isoxazolu, oxazinu, thiazolu, isothiazolu, thiadiazolu, oxadiazolu nebo pyrazolidinu, θ

R znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CO-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CO-N(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)₂, nebo -CO-NH-fenyl,

R⁸ znamená zbytek aminu -NR⁸R⁹,

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lín, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N0₂, -NH₂, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,

Q

R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n⁹ ⁿ znamena pyrrolpyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N0₂, -NH₂, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,

00 • «000

0 0 0«

0 «00 0 ·

0 0 0 ·· ···* • 0 • 000 <0 · 0 0 · • 0 0 00 ·0

- 185 nebo

9-.

R a R tvoři spolu s atomem dusíku nasyceny nebo nenasyceny 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH₂)^_₄~ -fenylovým zbytkem, s výhodou benzylovým zbytkem, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
5. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib (lb) kde

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl, tetra8 9 hydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -NR R , cýklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,

9988

9

888 ·

• ·

186 ·*· • 99

9 9

9 9

9 9

9 9

988 89

98

9 9 99

989 9 9 8 »9

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,

Q

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom chloru, bromu, alkyloxyskupina

Q Q C o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR R , dále může R znamenat -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCH^, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný fluorem nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl, benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridyl methyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinmethyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
6. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia • · · · • · ·

- 187 - (la) kde „1

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku nebo benzyl, „2

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl,

9 tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -NR R , cyklopentyl·, cyklohexyl, adamantyi, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, g

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem chloru nebo bromu, alkyloxyskupinou o

9 až 4 atomech uhlíku nebo -NR R , skupinu -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethy 1,. benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech - uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou

- 188 - benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinomethyl, g

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, nebo diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
7. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ic kde

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku , r² znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,

R⁵ znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlí ku, zvláště 'methyl, ethyl nebo terč.butyl, • · · ·

4 '4

4 4 4 4

- 189 R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
8. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Id kde

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

I

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,

R⁵ znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,

R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enenaciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

- 190 9. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib kde

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl,

4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,

4- tetrahydropyranyl, -NMeg, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,

5- norbornen-2-yl,

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl,

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, g

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CHg-, pHCO-O-CHg-, pyridyl-CO-O-CHg-, Ph-O-CHg-, (4-MeO-Ph) -Ο-CHg-, (4-MeO-Ph)-CHg-O-CHg-, (4-Ph-CHg-O-Ph)-CHg-, 4-F-Ph-CHg-, 3,4-F-Ph-CHg-, -COOH, -COOMe, -CHg-OH, -CHg-OMe, -CHg-OEt nebo -CHg-NMeg, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

- 191 -

10. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia kde

R¹ znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl,

R² znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,

4- tetrahydropyranyl, -NMe_2> cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl,

5- norbornen-2-yl, ⁴

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl nebo benzyl, g

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH₂~, pHC0-0-CH₂-, pyridyl-C0-0-GH₂-, Ph-O-CH₂-, (4-MeO-Ph) -0-CH₂-, (4-MeO-Ph)-CH₂-O-CH₂-, (4-Ph-CH₂-0-Ph)-CH -, 4-F-Ph-CH₂-, 3,4-F-Ph-CH₂-, -COOH, -COOMe, -CH₂-OH, -CH₂-0Me, -CH₂~OEt nebo -CH₂~NMe₂, • · popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerú a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

• ··

- 192 11. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib kde p

R znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe₂, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,

R znamena atom vodíku,

R⁴ znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl,

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl,

2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH₂~, • 9 9 9 • · · 9 · · • 9 9 9 9 9 • ·· 9 · 9 · · • · · · ·

99 99

- 193 Ph-COO-CH₂-, 3-pyridyl-C00-CH₂-, Ph-O-CH₂-, (4-MeO-Ph)-O-CH₂-, (4-Me0-Ph)-CH₂~0-CH₂-, 4-F-Ph-CH₂~, 3,4-F-Ph-CH₂-, -CH₂-OH, -CH^OMe, -CHg-OEt, -CH₂-NMe₂, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

12. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la (la) kde

R¹ znamená atom vodíku,

R² znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe₂, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl, ,

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, g

R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyl• 4 4 4 4 4 » · 4 * « • · • ···

- 194 methyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH₂~, Ph-COO-CH₂-, 3-pyridyl-C00-CH₂-, Ph-O-CH₂-, (4-Me0-Ph)-0-CH₂-, (4-MeO-Ph)-CH₂-O-CH₂~, 4-F-Ph-CH₂~, 3,4-F-Ph-CH₂-, -CH₂-OH, -CH₂~OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-NMe₂, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

13. Triazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 pro použití k léčebným účelům.

14. Triazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 12, pro použití jako látky, antagonizující účinek adenosinu.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tí m , že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jednu účinnou látku ze skupiny triazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 12 nebo fyziologicky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami v kombinaci s běžnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

16. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce I (i) • ♦ ·

3 4 5 G kde R , R^, R , R , R° a R° mají význam, uvedený v nárocích až 12,vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 9 • · · · · • · · • · *·

- 195 -

4 G kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi těchto rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním činidlem obecného vzorce

R¹-X nebo R³-X kde

3

R a R mají svrchu uvedený význam a

X znamená snadno odštěpítelnou skupinu, nebo se

b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 16 (16) • · · · · · ·· * · · • · · · • · · · 9 9
9 9

99

- 196 2 4 6 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi těchto rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním Činidlem obecného vzorce

R¹-X nebo R³-X kde

3

R a R mají svrchu uvedený význam a

X znamená snadno odštěpítelnou skupinu, nebo se

c) v případě, že R^ = R^ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

6 kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery v příslušném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním 1 3 13 činidlem obecného vzorce R -X nebo R X, kde R , R a X mají svrchu uvedený význam, za vzniku monoalkylovaných sloučenin vzorce 9 nebo přímo za vzniku dialkylovaných sloučenin obecného vzorce I.

00

0 0 ·

0 0 0

000 0 ·

0 0

00

197 ···· • 0 0 φ 0 0 00 • · · ·

0 0

0· 000

17. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce 9 (S)

0/1 Λ kde R , R a R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 12, vyznačující se tím, že se

a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce fť

4 6 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, za bazických, kyselých nebo dehydratačních podmínek na tricyklické deriváty vzorce 9, nebo se

b) v případě, že R = H, převede diamin obecného vzorce » Φ Φ· • ΦΦΦ I

- 198 •9 9999

6 kde R a R mají svrchu uvedený význam, působením formamidu a tepla na triazolový derivát obecného vzorce 9, nebo se

89 89

c) v případě, že R = -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat nitrososloučenina obecného vzorce δ

kde R a R mají svrchu uvedený význam, za dehydratačních podmínek s N-formylaminy na deriváty obecného vzorce 9.

18. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce 16

5 kde R , R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 12, a tautomerů těchto sloučenin, vyznačující se

199 se t í m , že se

a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce

NHCOR“ nh₂ nebo

5 5 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, za bazických, kyselých nebo dehydratačních podmínek na tri cyklické deriváty obecného vzorce 16, nebo se

b) v případě, že R = H, převede diamin obecného vzorce

6, kde R a R mají svrchu uvedený význam, působením formamidu a tepla na triazolové deriváty obecného vzorce 16, nebo se

8 9 8 9

c) v případě, že R = -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat nitrososloučenina obecného vzorce ··· · · • · · ·· ··

- 200 ·· ····

6 kde R a R mají svrchu uvedený význam, za dehydratačních podmínek s N-formylaminy za vzniku triazo lových derivátů obecného vzorce 16.

Zastupuje: