CZ265498A3 - Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ265498A3 CZ265498A3 CZ982654A CZ265498A CZ265498A3 CZ 265498 A3 CZ265498 A3 CZ 265498A3 CZ 982654 A CZ982654 A CZ 982654A CZ 265498 A CZ265498 A CZ 265498A CZ 265498 A3 CZ265498 A3 CZ 265498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- optionally substituted
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- -1 benzylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 409
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 387
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 130
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 116
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 91
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1003
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 132
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 75
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 69
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 52
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 48
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 44
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 8
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical group OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical group OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N norbornane Chemical compound C1CC2CCC1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- OCCBETZKBJOAMB-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;cyclopentanone Chemical group O=C1CCCC1.O=C1CCCCC1 OCCBETZKBJOAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 13
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical group CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LFEYBZWIGHEPFC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2,5-dioxocyclohex-3-ene-1,1-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)(C#N)CC1=O LFEYBZWIGHEPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical class NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000004013 Spirotrachelostyla tani Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- XFKPOMUQYLVLCS-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]purin-9-one Chemical compound O=C1N2N=CN=C2N=C2N=CN=C12 XFKPOMUQYLVLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical class [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby triazolových derivátů, triazolových derivátů jako takových a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří triazolové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
3
R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku,
3
R nebo R znamená popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy ο 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatomy nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, který jako heteroatom obsahuje nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž kruh A je vázán přes atom uhlíku v kruhu,
3
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-SO2-, kde A má svrchu uvedený význam a zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,
3
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam,
3
R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce Hw
R 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou,
R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný
- 4 cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl· o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,
R znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,
R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylamino9 9 fl
9 9 9 • · • · ·· • fl • 4 »9 · · · • 99 karbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl,
R znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové Části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyškupinu,
R znamena popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou φ φ φφφφ • · φ φ · · · · φφφφ φ • φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφ φ · ··
- Ί skupinu vždy ο 2' až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu,
R znamená popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl,
R znamená popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 • · · ·· ···· > · · > · ··· ► · · · » · · ·· ··· • ·· až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu,
R znamená popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R ,
R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce
• · · · · · kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,
R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce • ··· • « • 4 *··
kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,
R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce
kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,
5
R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo • 9
99 9
99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 ··· 9 9 9 9 9 99 · ·· ·· ·· · · · « 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9 9 9 9 9 ··
- 10 popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkínylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,
5 r
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně 1 atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,
R4 nebo R5 znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbony1 o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkínylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbony1 o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části,
R4 nebo R5 znamená skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující jako heteroatom alespoň jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra,
4 4 4
4 • 4
9444
4 4
4 9 94 nebo R$ znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinyl— sulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech nebo zbytek A-S02-, kde A má svrchu uvedený význam, přičemž zbytek je vázán přes atom uhlíku v kruhu,
5
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,
R nebo R znamenají zbytek obecného vzorce
kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou, « φ φφφφ β φ · • · · φφ • · φ φ • · ♦ »· φφφ ·Φ· φφ φφ φφ φ φ φ « • φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ • · • · ·· ·· • · · · • · ♦· • · · · · • · ·
- 12 R® znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CHO, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalklnyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkýlové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkýlové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,
R znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,
R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituova• · · · · · • ·
- 13 ný cykloalkylsuífonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 az 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu, g
R znamená popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu,
R° znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech' uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech • «· uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alklnylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylaminokarbonyl o 3 až .8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl,
R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonylaminoskupinu nebo alkinylaminokarbonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylovém a o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonylaminoskupinu,
R6 znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alklnylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech . uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyl• · · 4 • 9
4 94 • ·
9 9 9
- 15 oxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu,
R6 znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskuplnu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyskupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou skupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu,
R znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskuplnu nebo. alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupi·· ·· ·· • · · · · « • · · · ·· • »· ···· · • · · · · • ·· ·· ··
- 16 nu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, z*
R° popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, nebo alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části nebo popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R znamená zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam, θ
R znamená popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl, „6 . „, „
R znamena popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 » · · · · · • · • · · · · · • · · · ·· • ·· ·· · · · • · · · · • ·· ·· ·· až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,
R6 znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thi o skup inu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu,
R^ znamená popřípadě substituovaný alkylkarbonyloxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v první a 1 až 6 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, alkenylkarbonyloxyalkyl nebo alkinylkarbonyloxyalkyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyloxyalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyloxyalkyl nebo arylalkylkarbonyloxyalkyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomech uhlí ku v alkylových částech nebo heteroarylkarbonyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce
R10 - 0 - B - (CHg)n -
kde η = 1, 2, 3 .nebo 4 a B znamená aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu,
R znamená popřípadě
9 dou skupinu NR R ,
R znamená popřípadě
ΛΗΑ2
R° znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce jstituovaný zbytek aminu, s výho-
kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku, β
R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce • · • ·
kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový řetězec o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CH2)m-NHC00R10, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,
Q
R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR10, -CN, -N02> -NH2, -OH, =0, -COOH, -S03H, -COOR10, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, ·· φφφφ φ φφ ·· ·· ··· φφφφ φφφφ φφφφφ φφφ · φ φφ • · · · φ · ·· ···· φ • · φ φ φ φ φφφ ·· φφφ φφφ φφ φφ φφ
- 20 θ
R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR10, -CN, -N0?, -ΝΗ», -OH, =0, -COOH, -SOgH nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,
R9 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(C^^-NHCOOR10, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,
R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 az 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát,'s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR-1 , -CN, -N0„, ά
-NH2, -OH, =0, -COOH, -SOgH, -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,
R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR10, -CN, -N0?, -NH?, -OH, =0, -COOH,
-SO^H nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, nebo
9
R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocyklický zbytek může být dále substituován alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo může nést jeden z následujících zbytků
-(CH2)n-fenyl,
-(CH2)n-NH2, =0, ketal, s výhodou -0-0Η2-0Η2~0-, -(CH2)nNH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-(CH2)-N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)2> -(CHPn-NHCOOR10, kde n = 2, 3, 4, atom halogenu, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR8R9,
-OH, -COOH, -S03H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10,
R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, • · ··· · • · · · · · • * · · ·· • · 9 99 9 9 9
9 9 9 9
99 99
- 22 benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát sub stituováný skupinou OCH^, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Přerušovaná čára mezi dvěma atomy dusíku v obecném vzorci I vždy znamená existenci dvojné vazby v jedné nebo 13 4 5 dvou možných polohách, takže zbytky R a R nebo R a R se nemohou vyskytovat současně.
Deriváty obecného vzorce
I tvoři následující isomery:
R1
(Ic)
přičemž výhodnými látkami jsou isomery obecného vzorce la 1 3 a Ib, zejména ty látky, v nichž R nebo R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Zvláště výhodné 1 3 jsou ty deriváty obecného vzorce la a Ib, v nichž R a R znamenají atomy vodíku, v tomto případě jsou isomery la a lb tautomery.
• φ ···· • φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ
Výhodné jsou deriváty obecného vzorce la až ld, v nichž
3
R nebo R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, s výhodou atom vodíku, o
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku,
9 popřípadě substituované skupinami -CN, -CHgNR R , hydroxyskupinou (je možná i vícenásobná substituce), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, halogen, -OCOR10, -OCOp’yridyl, -OCHgCOOH, -OCH2COOR10, -SO2R7,
-S-R7, -NHCONHfenyl,, -OCH2-CONR8R9,-OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10 -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -conhso2r10, -CH2CONHSO2R10 -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10,-CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NRSr9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10 =0, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCONR8R9 a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovou skupinou,
R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou nebo větším počtem, s výhodou jednou ze skupin alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
9 kyanoskupina, NR R , nitroskupina, hydroxyskupina, • fl ·· *· • · flfl·· • · flfl·· • flfl flfl · fl · • · flfl· fl flfl flfl flfl
- 24 -OR10,-CH2-NH-SO2-R10,-NHCOR10,-NHCONR8R9, halogen, -OCOR10, -OCOpyriďyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -so2R7, -och2-conr8r9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9,
9
-CH2-CH2-O-CONR R , a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo
1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,
R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové“ a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním ' 8 g zbytkem ze skupiny kyanoskupina, skupina NR R , =0, hydroxylová skupina, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogen, -OCOR10, -OCOPyridyi, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH,
-COOR10, -CONR3R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R1\ -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, substituované methylovou skupinou,
R znamena zbytek ze skupiny A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, > 0 · » 0 «
0 0
0
0
000 00 •0 0000 0 0 ·· 00
0 0 0 0 0 00 000
- 25 A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku , A-alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-, přičemž A znamená heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech kruhu, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytekm, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, skupinami -OR10, -CN, -N09, -NH„, -CH9NR8R9, ά ά ά ίο
-OH, =0, ketalem, ethylenketalem, -COOH, -SO„H, -COOR , o Q ii i r\ o q
-CONR R , -COR , -SO2-R nebo -CONR R ,
R znamená cykloalkyl o 3 az 7 atomech uhlíku, s výhodou cýklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR10, -OCOR10 nebo -OCO-pyridyl,
R znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR10, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou některou ze skupin -CH3,
-NH , -COOH, -S0 H, -COOR10, -OCH COOR10, -CN nebo
9 8 ά
-OCH2CONR R , p
R znamená norbornanovy, norbornenovy, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, p
R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh je jednou nebo vícekrát substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, φφφ φφ φφ φφφ φ φ φφ · φ φ φ φ φ φφ φφ · φ φφφφ · φφφ φφφ φφφ φφ φφ ··
Φ Φ φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φ φ φ φ φ ·« φφφ ζ
R znamená /3,3,0/-bicyklooktanový zbytek, s výhodou /3,3,0/-bicyklookta-2-yl,
R znamena piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku,
8 9
R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,
5
R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě rozvětvený alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 az 8 atomech uhlíku, substituovaný -CN, -CH2NR R , hydroxyskupinou (možná je i vícenásobná substituce), -0R10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogen, -OCOR10,
-0C0,pyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7,
-NHCONHI f.enyl, -OCH2-CONR8R9,-OCH2CK2OH,
-SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -conhso2r10, -ch2conhso2r10, -och2ch2or10, -cooh, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, =0, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCONR8R9, popřípadě jednou nebo vícenásobně, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,
5
R nebo R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku 8 9 kyanoskupina, -NR R , nitroskupina, hydroxyskupina,
4· ·4
4 4 4
4 44
444 4 ·
4 4
4« 4 4
444
4« 4 44 4 • · * • · 444 • 4 4 4
4 4
44«
4
4
4 4
4
- 27 -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9,h:alogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SQ2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9,-CH2-O-CONR8R9, -CHg-CHg-O-CONR R a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo
1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,
5
R nebo R znamenají popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku,
5
R nebo R znamenají cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován skupinou -CN, -NR8R9, =0, -OH, -OR10, -NHCOR10, -NHCONRSr9, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONRQrS, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -S02NR8r9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10,-COR11,-CH(OH)R11,-GONHSO2R10,-CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CHg-CHg-O-CONR^R9, popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou 1,3-dioxolanovým nebo
1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, • o ··· · · • · · • · · ·
• · • · · · »
- 28 4 5
R nebo R znamenají zbytek vzorce A-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž A znamená heterocyklický zbytek, vázaný atomem uhlíku nebo dusíku a obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -CH2NRQR9,
-OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO„H, -COOR10, o q ii ifl o
-CONR°ít , -COR , -SO2-R u nebo -CONR°R ,
R° znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípa8 9 dě substituovaný některou ze skupin -CN, -CH2NR R , hydroxyskupina (možná je i vícenásobná substituce), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, halogen, -OCOR10, -OCOp'yridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7,
-S-R7, -NHCONH.f .enyl, -OCH2-CONR8R9,-OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -conhso2r10, -ch2conhso2r10, -och2ch2or10, -COOH, -COOR10,-CONR8R°, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -ch=nor10,
-COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCONR8R9 popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, z?
R znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě • · · · · · • · · · · · • · « ···· · • · · · ·
9 ·· · ·
• · · · · • · ·
- 29 přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem zbytků ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupinou, -NR8R9, -N02, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10,
-NHCOR10, -NHCONR8R9, halogen, -OCOR10, -OCOp'yriayl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CHgOCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9,
-CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONRSR9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONRSr9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, -CO-R10, -CO-alkyl-WR8R9 s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaným methylovou skupinou,
R8 znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním
9 zbytkem ze skupiny kyanoskupina, -NR R , =0, hydroxylová skupina .nebo skupina -OR10, -NR8R9, -NHCOR10,
-NHCONR8R9, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH. -OCH2COOR10, -CH2QCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -och2ch2oh, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10,-CH=CH-R12,-OCONRSR9,-CH2-O-CONR8R9.
« · • · <
« · ř · · » · ··· ·
- 30 nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovým zbytkem, θ
R znamená některý ze zbytků A-alkyl, A-CONH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, A-CONH-alke nyl nebo A-CONH-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, A-NH-CO-alkenyl, A-NH-CO-alkinyl, A-alkenyl nebo A-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo skupinu A-, přičemž A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný substituenty ze skupiny benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10,
-CN, -NO , -NH , -CHNR8R9, -OH, =0, ketal, ethylen1 Ω q q 11 ketal, -COOH, -SOqH, -COOR , -CONR R , -COR , -SOg-: nebo -CONR8R9,
R6 znamená -CHO, -COOR10, -C0NR8R9,
Rd znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR10, -OCOR10 nebo -OCO-pyridyl,
R znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR1 , alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, -NH_, -COOH, -SOqH, -COOR , -OCHgCOOR , -CN nebo -OCHgCONR R ,
R8 znamená norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek nebo adamentanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě
• ·· • ·
- 31 některou ze skupin -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH nebo -CH^CH^CH^OCOR1 , substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, g
R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh může být jednou nebo vícenásobně substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, g
R znamená /3,3,0/-bicyklooktanyl, s výhodou /3,3,0/-bicyklooktan-2-yl, g
R znamená piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku,
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, -OCOR^^, -OCO-pyridyl, -NH?, -NR8R9 nebo -NHCOR10, s výhodou OCOR10, g
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-NHCOOR1^, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,
R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát; s výhodou jednou ,· substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný • · • · · · · · · ···· • · * · · ·· · · ♦ · · ·· ·« ···»····· • · · · » · · · · ·· ··· ··· ·· ·· ··
- 32 benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -N0o, -NHO, -OH, =0, -COOH, -S0qH d nebo -COOR ,
R znamená blcyklický, přímo nebo přes alkyiový řetezec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocykllcký zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,
-OR10, -CN, -N0o, -NHO, -OH, =0, -COOH, -SO„H nebo 10 2 2
-COOR ,
R9 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu o až 10, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou některou ze skupin hydroxyskupina, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 8, s výhodou až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH_) -NHCOOR10, m θ kde m znamená 1,2,3 nebo 4, s výhodou znamená R atom vodíku,
R znamená přímo nebo přes alkyiový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku .přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -N05, -NH , -OH, =0, -COOH, -SO„H ά ά J nebo -COOR , ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ·· ·· ··
- 33 R9 znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,
-OR10, -CN, -N09, -NH-, -OH, =0, -COOH, -SOqH nebo ά ó
-COOR ,
9
R a R tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatomy obsahuje dusík, kyslík nebo síru a mimoto může být heterocyklický zbytek substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinu nebo může nést některý z následujících zbytků
-(CH2)n-fenyl,
-(CH2)n-NH2, = 0, ketal, s výhodou skupinu -0-CH2-CH2-0, -(CHPn-NH-aiky1 o 1 až 4 atomech uhlíku,
-(CH2)n-N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)2,
-(CH2)n-NHC°°R10, kde n = 1, 2, 3, nebo 4, atom halogenu, -OR10, -CN, -NO , -NH2, -CH NR8R9, -OH, -COOH, -so3h, -coor10, -conrSr9, —so2-r ,
R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný methoxyskupinou,
R11 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
• · · · 4 4 . 4 4 4 | • · * 4 4« · | 4· 4 4 4 4 4 * 4 4 4 4 | |
4 4 4 4 4 4 4 4 4 | 4 4· | 4 44 4 4 · 4 4 · | |
4 4 · 4 4 4 4 4 | 4 · 4 4 4 | 4 4 4 4 | |
- 34 - | |||
znamená | -coor10, -ch2or10, -conr8r9, | atom | vodíku, |
alkyl o | 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl | nebo | skupinu |
9
-CH2NRR, popřípadě ve forma racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou dále také sloučeniny obecných vzorců la až Id
(Ic) (Id) kde
3
R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8, s výhodou 1 až 6 atomech uhlíku,
- 35 2
R znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou nebo alky l._oxy skupinou vždy o 1 až 4 atomech , 8 9 uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,
R znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NrSr^,
R znamená zbytek aminu, popřípadě substituovaného, s „ 8 9 výhodou skupinu -NR R ,
R znamená popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamena norbornanový, norbornenový, adamantanovy nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,
5
R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové
• · ·· • · • · · • · · • · ···
- 36 nebo v alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech
9 uhlíku nebo skupinou -NR R , θ
R° znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina 8 9 o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, —0—fenyl-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen 0 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -C0NR8R°, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SO2OH, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR8R8, -SO^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02~fenyl,
R8 znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou nebo některou ze skupin alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, fenyloxysku8 9 pina, -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NH2, alkyl o až 4 atomech uhlíku-OH, alkyl o 1 až 4 uhlíku=N0H,
-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl,
9
-COO-benzyl, -CONR R , -CO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku-NH2, -S020H, -S02~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02-fenyl, θ
R znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupina, alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina, -NR R , -0C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl,
-OCO-pyridyl, -O-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,
-CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -alkyl o 1 až 4 8 9 atomech uhlíku-NR R ,alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg,
-SOgOH, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, β
R znamená přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až atomech uhlíku v cykloalkylové části a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R6 znamená norbornylový, norbornenylový, adamantylový nebo noradamantylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou nethylovou skupinou,
9999
9 9 99
9 9 9
9 9
999
9 9 9.
9 9 99
9 9 99 9 9 9
9 9 9 9
99 99
- 38 R znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl nebo -CONR8R9,
R6 znamená zbytek aminu vzorce -NR8R9, θ
R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, g
R znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo skupinou -CN, -N02> -NH2, -OH nebo =0, g
R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, g
R znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, -CN, -N02, -NH2, -OH nebo =0, nebo
9
R a R tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH2)^_4-fenyl, s výhodou benzyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
> · · k ♦ <
» ·
Výhodné jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib ·· ···· • · · * · ··· • · · · • · · ·· ··♦
kde
3
R nebo R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 4, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,
R znamená cyklopentyl, cyklohexyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu,
R znamená morfolinový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, piperidinylový zbytek, piperazinylový zbytek, popřípadě substituovaný benzylovým zbytkem nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, pyridyl, tetrahydrofurany1, tetrahydropyranyl nebo furyl, o
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
9999
9 9 • 9 9 99
9 9
9 9
999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 9 9 999 9 9
9· 9 9 9 9
999 99 99 99
- 40 znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkme nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 ato8 9 mech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R , „ z 8 9 znamena zbytek aminu obecného vzorce -NR R , znamená norbornenyl, norbornyl, adamantyl nebo noradamantyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 7, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech f 8 9 uhlíku nebo skupinou -NR R , znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylový řetězec je popřípadě substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -0-fenyl-0-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-pyridyl, -OCO-benzyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,. -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,- -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku-NR R , -SO2OH, -SO2~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02~fenyl, ·· ··
I · · « » · ·· • · · · I
- 41 R° znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až , 8 9 atomech uhlíku nebo skupinou -NR R , g
R znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo některou
9 ze skupin -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-alkylen o až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí 8 9 ku, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR R , -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONRSR9, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR^R9, -SOgOH, -SO^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, g
R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylalkyl o 1 až 3 .atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou cyklohexylmethyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, g
R znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný zbytek furanu, tetrahydrofuranu, alfa-pyranu, gamma-pyranu, dioxolanu, tetrahydropyranu, dioxanu, thiofenu, thiolanu, dithiolanu, pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, imidazolu, imidazolinu, imidazolidinu, • · •· 4 4 4 · • 4 4
- 42 triazolu, pyridinu, piperidinu, pyridazinu, pyrimidinu, parazinu, piperazinu, triazinu, morfolinu, thiomorfolinu, oxazolu, isoxazolu, oxazinu, thiazolu, isothiazolu, thiadiazolu, oxadiazolu nebo pyrazolidinu,
R6 znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CO-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CO-N(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)2, nebo -CO-NH-fenyl,
8 9
R znamená zbytek aminu -NR R ,
O
R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Q
R znamená pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N02, -NHg, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, „9 K znamená pyrrol,.pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N02, -NH2, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku, • 0 · 0
0 ·· 4
- 43 ·· ···· • 0 • · ·· nebo
9
R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CHg)1_4-fenylovým zbytkem, s výhodou benzylovým zbytkem, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou dále sloučeniny vzorce Ib
kde
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl, tetra8 9 hydrofuranyl, tetrahydropyraný1, -NR R , cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···« · • · · · · ··«· • · • · ·· ··
znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,
Z?
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom chloru, bromu, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR°R , dále může R° znamenat -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný fluorem nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl, benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridyl methyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinmethyl, «ν λ
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,
R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia
R1
N
Φ· φφφφ • φ • Φ·Φ • · • «
ΦΦ ··· • Φ· ·· · · • · ·
Φ Φ · • · Φ
ΦΦΦ ·9 φφ ·· • · · Φ • Φ ΦΦ
Φ φφφ Φ · » Φ Φ
ΦΦ ΦΦ kde
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl,
9 tetrahydrofurany1, tetrahydropyranyl, -NR R , cyklopentyl , cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, g
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem chloru nebo bromu, alkyloxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR8R9, skupinu -CHO, -COOH -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl,. benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl; benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinomethyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, « ·
- 46 g
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, nebo diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Ic
kde r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku , p s
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,
R znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlí ku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,
R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
• · · · · ·
Zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Id
• · · · ·
kde
R1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,
R^ znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,
R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enenaciomerů, diastereomerú a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce Ib
R
·· ·· » · · 1 > · ·· • · · · ’ • · ’ ·· «· • · ♦ · kde
- 48 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluořbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,
4- tetrahydropyranyl, -NMe2, cýklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,
5- norbornen-2-yl,
R^ znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl n-propyl, isopropyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cýklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, i 3-pyridyl)-NH-CH2~, pHCO-O-CH2-, pyridyl-CO-O-CH2-, Ph-0-CH2-, (4-MeO-Ph) -O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2~0-Ph)-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2~OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt nebo -CH2~NMe2, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Zvláště zajímavé jsou také sloučeniny obecného vzorce Ia
·· ·· • · · · · « • · * · ·* • · · ··· · • · · · « ·· · · ··
- 49 kde
R1
R2 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,
4- tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,
5- norbornen-2-yl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl nebo benzyl, znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridylj-NH-CH^-, pHCO-O-CHg-, pyridyl-CO-O-CHg-, Ph-O-CHg-, (4-MeO-Ph)-O-CH, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-0-Ph)-CH2~,
4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2~OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt nebo -CH2-NMe2, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce Ib
N
>-R2
N
FC (Ib) • ·
- 50 ·· kde o
R znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,
R znamená atom vodíku,
R4 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, z*
R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridyImethyl, 3-pyridyImethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH2~, Ph-COO-CH2-, 3-pyridyl-C00-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, 4-F-Ph-CH2-,
3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-0H, -CH2~0Me, -CH2~OEt, -CH2-NMe2> -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Zvláštní význam mají také sloučeniny obecného vzorce la
(la) ♦ 0 · 0 «
- 51 kde
R1 znamená atom vodíku,
R2 znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2> cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,
R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, g
R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH2-, Ph-COO-CH2-, 3-pyridyl-COO-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-0-CH2~, 4-F-Ph-CH2~, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-0H, -CF^-OMe, -CH2~OEt, -CH2-NMe2, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se tedy týká nové skupiny látek, obsahujících základní strukturu obecného vzorce Ia až Id • · · · · · • ·
Výhodné jsou zejména deriváty obecného vzorce
které nesou v polohách 2, 4 a 6 substituent.
Sloučeniny obecného vzorce Ia až Id je možno převádět i na soli, vhodné zejména pro farmaceutické použití, jde zejména o fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, octovou, fumarovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou, vinnou nebo maleinovou i jejich směsi.
• «
- 53 Alkylové skupiny jako takové nebo jako část jiných skupin mohou být přímé nebo rozvětvené skupiny o 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, jako příklady je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Substituované alkylové skupiny jako takové nebo jako součást jiných skupin mohou, pokud není popsáno jinak, nést například jeden nebo větší počet následujících substituentů: atomy halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkyl aminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Z alkenylových skupin jako takových nebo jako částí jiných skupin, je možno uvést přímé nebo rozvětvené skupiny o 2 až 10, s výhodou 2 až 3 atomech uhlíku, tyto skupiny mají nejméně jednu dvoujnou vazbu, jinak mohou odpovídat svrchu uvedeným alkylovým skupinám, jde například o vinyl (pokud se nevytváří nestálé enaminy nebo enolethery), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl.
Substituované alkylové skupiny i jako součást jiných skupin mohou, pokud není popsáno jinak, nést například jeden nebo větší počet následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Z alkinylových skupin jako takových nebo jako částí jiných skupin je možno uvést alkinylové skupiny o 2 až 10 ·· ·· • · · • 9 99
999 9 · ·· 9 «· ·· • · · ·· · · · · • * · · · · • 9 9 99 · · • · ♦ · · · • · · · · • · · · · ··« ··
- 54 atomech uhlíku. Jde o skupiny, obsahující nejméně jednu trojnou vazbu a jde například o ethinyl, propargyl, butinyl, pentinyl nebo hexinyl.
Substituované alkynylové skupiny jako takové nebo jako součást jiných skupin mohou, pokud není uvedeno jinak, nést jeden nebo větší počet následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, =0, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Z cykloalkylových zbytků o 3 až 6 atomech uhlíku je možno uvést například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu nebo svrchu uvedenými substituenty. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Aryl znamená aromatický kruhový systém o 6 až 10 atomech uhlíku, který může nést, pokud není uvedeno jinak, například jeden nebo větší počet následujících substituentů: alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku Výhodným arylovým zbytkem je fenyl.
Jako příklady cyklických zbytků, vázaných přes atom dusíku, obecného vzorce -NR R , je možno uvést zbytky pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, 2-methylpyrrolidinu, 3-methyl• · » 0 0 0 · • · • 000 • · ► 0 ··
0 0 0 4
- 55 pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, N-ethylpiperazinu, N-(n-propyl)piperazinu, N-benzylpiperazinu, morfolinu, thiomorfolinu, imidazolu, imidazolinu, imidazolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, pyrazolidinu, s výhodou jde o morfolin, N-benzylpiperazin, piperazin nebo piperidin, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo svrchu uvedenými zbytky.
Přes atom uhlíku vázané, 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy, obsahující jako heteroatomy atom dusíku, kyslíku nebo síry, mohou být například furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, tetrahydrofuranon, gamma-butyrolakton, alfa-pyran-gamma-pyran, dioxolan, tetrahydropyran, dioxan, thiofen, dihydrothiofen, thiolan, dithiolan, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazoí, imidazolin, imidazolidin, triazol, tetrazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, thiomorfolin, oxazol, isoxazol, oxazin, thiazol, isothiazol, thiadiazol, oxadiazol, nebo pyrazolidin, přičemž heterocyklické zbytky mohou být substituovány svrchu uvedeným způsobem.
Pod pojmem =0 se rozumí atom kyslíku, který je vázán dvoujnou vazbou.
Sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k adenosinovým receptorům a jde tedy o novou skupinu antagonistů adenosinu. Obecně je možno takové látky využít k léčebným účelům v těch případech, kdy v průběhu onemocnění nebo pathologických stavů dochází k aktivaci adenosinových receptorů.
• 4» « · · · • ·· • · ·
·· ·· • · · * • · ·· ·· 4» · · • · ·
- 56 Adenosin je endogenní neuromodulátor s převážně inhibičním účinkem v CNS, v srdeční tkáni, ledvinách a dalších orgánech. Účinek adenosinu se uskuteční přes nejméně tři podtypy receptorů. Jde o receptory adenosinů typu A1# Ag a Ag.
V centrálním nervovém systému se inhibiční účinek adenosinu uskuteční převážně přes aktivaci receptorů A1, presynopticky také zbrzděním přenosu , to znamená inhibici uvolnění nervových přenašečů, jako je acetylcholin, dopamin, noradrenalin, serotonin, glutamát a podobně, postsynopticky se účinek projevuje inhibici aktivity neuronů.
Látky, antagonizující receptory A^ brzdí inhibiční účinek adenosinu a podporují přenos nervového vzruchu a aktivitu neuronů.
Látky, antagonizující receptory A^ mají tedy velký význam při léčení degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, například senilní demence typu Alzheimerovy choroby a příbuzných poruch.
V průběhu onemocnění dochází kromě zapomětlivosti při mírné formě a úplné bezmocnosti při těžké formě k řadě průvodních příznaků, jako jsou poruchy spánku, poruchy koordinace pohybu až k výraznému obrazu Parkinsonovy choroby, častá je také citová labilita a depresivní příznaky. Onemocnění je depresivní a může vést ke smrti. Dosavadní léčebné postupy nevedou ke značnějšímu zlepšení. Specifické léčebné postupy nejsou prozatím vůbec k dispozici. Pokusy s použitím inhibitorů acetylcholinesterázy vedou ke zlepšení jen u malé Části nemocných a mimoto jsou spojeny s výskytem značného počtu vedlejších účinků.
•4 4444
- 57 Pathofysiologie Alzheimerovy choroby a SDAT je charakterizováno těžkým poškozením cholinergního systému, poškozeny však jsou i systémy jiných přenašečů. Při ztrátě presynoptických cholinergních a dalších neuronů a z toho vyplývajícího nedostatku nervových přenašečů je snížen nervový přenos a aktivita neuronů v oblastech mozku, důležitých pro pamět a schopnost se učit.
Selektivní látky, antagonizující receptory A^ pro adenosin podporují přenos neuronů zvýšením množství nervových přenašečů a také zvyšují dráždivost postsynoptických neuronů, čímž mohou zlepšit příznaky onemocnění.
Vysoká afinita a selektivita nových látek pro receptory by měla umožnit léčení Alzheimerovy choroby a SDAT při použití nízkých dávek a téměř bez vedlejších účinků.
Další indikací pro použití centrálních antagonistů receptorů A^ je deprese. Léčebný účinek antidepresivních látek je pravděpodobně spojen s vlivem na receptory A^. Látky, antagonizující tyto receptory mohou tedy být dalším prostřed kem pro úspěšné léčení depresí.
Další možností použití látek, selektivně antagonizujících receptory A? jsou neurodegenerativní onemocnění, například Parkinsonova nemoc a také migréna. Adenosin způsobuje inhibici uvolnění dopaminu z centrálních synoptických zakončení interakcí s receptory D2 dopaminu. Látky, antagonizující receptory A^ zvyšují uvolnění dopaminu a představují tak nový léčebný přístup k léčení Parkinsonovy choroby.
V případě migrény dochází k dilataci mozkových cév, která je zprostředkována přes receptory A?· Látky, které selektivně antagonizují receptory A^ brání vasodilataci a mohou tedy zlepšit stavy při migréně.
·· ····
- 58 Látky, antagonizující receptory adenosinu je však možno požít také při periferních onemocnění.
Aktivace receptorů v plicích může vést ke křeči průdušek. Látky, selektivně antagonizující tyto receptory, uvolní hladké svaly průdušek a je tedy možno je použít jako antiasthmatické látky.
Přes aktivaci receptorů A2 může adenosin mimo jiné vyvqlat depresi dýchání až jeho zástavu. Látky, antagonizující receptory A2 naopak dýchání podporují. Jsou tedy vhodné k léčení dýchacích potíží a k předcházení tak zvané náhlé smrti u nedonošených dětí.
Další možnou aplikací uvedených látek jsou onemocnění srdce a cév a onemocnění ledvin.
Na srdci vyvolává adenosin přes aktivaci receptorů A^ inhibici elektrické aktivity a kontraktility. Ve spojení s dilatací koronárních cév působí adenosin negativně chronotropně, inotropně, dromotropně a bathmotropně, vyvolává zpomalení srdeční frekvence a snižuje minutový srdeční objem.
Látky, antagonizující receptory A^ mohou zabránit na srdci a na plicích poškozením, která vznikají ischemií a následnou reperfusí. Je tedy možno je použít k prevenci nebo k ošetření Čerstvých případů poškození srdce při reperfusi, například při chirurgických zákrocích na koronárních cévách, při transplantaci srdce, angioplastice nebo vynětí thrombu ze srdeční cévy a v podobných případech. Totéž platí pro analogická poškození plic.
Na ledvinách vyvolá aktivace receptorů A1 vasokonstrikci aferentních arteriol, čímž dochází k poklesu prokrvení • · φφ φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φ · ♦ φ φ · φφ φφφ φφφφ φ φ
- 59 ledvin a tím i k poklesu glomerulární filtrace. Látky, antagonizující tyto receptory, působí jako močopudné látky, šetřící draslík a je tedy možno je použít k ochraně ledvin, odstranění otoků, při nedostatečnosti ledvin a u akutního selhání ledvin.
Vzhledem k antagonistickému účinku na receptorech na srdci a k diuretickému účinku je možno uvedené látky použít v případě různých srdečních a cévních onemocnění, jako jsou srdeční nedostatečnost, zpomalená frekvence srdeční ve spojení s nedostatečným zásobením kyslíkem, poruchy převodu, zvýšený krevní tlak, ascites u selhání jater nebo v případě hepatorenálního syndromu a jako analgetické látky při poruchách prokrvení.
Je překvapující, že některé ze sloučenin podle vynálezu mají také afinitu k adenosinovým receptorům Αθ. Tyto látky tedy mohou zabránit degranulaci tukových buněk, vyvolané přes receptory Ag a je tedy možno je použít u pathologických stavů, u nichž dochází k této degranulaci.
Je tedy možno uvedené sloučeniny využít jako protizánětlivé látky, při alergiích, jako asthmatu, alergické rýmě, kopřivce, při poškození srdce po reperfusi, u zánětu kloubů, v případě selerodermatu, autoimunitních onemocnění, zánětlivých střevních onemocnění a podobně. Zlepšit je možno také cystickou fibrosu, označovanou jako mukoviscidosu, která je těžkou metabolickou poruchou, vyvolanou genetickým defektem určitého chromosomu. V průběhu této choroby může dojít na základě zvýšené viskozity a zvýšené produkce hlenu v průduškách k těžkým komplikacím v dýchacích cestách. První pokusy prokázaly, že látky, antagonizující receptory A^, zvyšují výstup chloridových iontů, například z buněk CF PAC.
Na základě těchto poznatků je možno očekávat, že u nemocných, trpících cystickou fibrosou mohou tyto látky příznivě ovlivnit
·· ··· ·· porušený metabolismus elektrolytů v buňkách a tím zmírnit příznaky onemocnění.
Hodnoty pro vazbu na receptory byly získány podle publikace Ensinger a další, Cloning and functional characterisation of human A1 adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, sv. 187, č. 2, 919 až 926, 1992 a jsou shrnuty v tabulce 20.
Hodnoty pro vazbu na receptory Αθ, které jsou uvedeny v tabulce 21, byly získány způsobem podle publikace Salvátore, a další, Molecular cloning and characterisation of the human Ag-adanosine receptor, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 90, 10365 až 10369, 1993.
Nové sloučeniny obecného vzorce Ia až Id je možno podávat perorálně, transdermálně, inhalací nebo parenterálně. K tomuto účelu je možno zpracovávat uvedené látky na obvyklé lékové formy, například spolu s inertním farmaceutickým'nosičem. Vhodnou lékovou formou jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky, transdermální systémy a podobně. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu při perorálním podání je v rozmezí 1 až 100, s výhodou 1 až 50 a zvláště 5 až 30 mg pro jednotlivou dávku, při nitrožilním nebo nitrosvalovém podání se dávka pohybuje v rozmezí 0,001 až 50, s výhodou 0,1 až 10 mg pro jednu dávku. Při inhalačním podání se používají roztoky, obsahující 0,01 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 % účinné látky. Pro inhalační podání je však výhodnější podání ve formě prášku.
Je také možné zpracovat uvedené látky na roztoky, určené k infuzi, s výhodou ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo v živném roztoku s obsahem solí.
φ ·· φφφφ • · *
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími postupy. K syntéze obou isomerů Ia a Ib
φφ φφ • · • Φ· φ*· φ φ φ φφ φφ
(Ib) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno dospět následujícím způsobem:
V prvním stupni se postupuje tak, že se nechá reagovat amino guanidin vzorce 1 s derivátem karboxylové kyseliny vzorce 2 za vzniku triazolu vzorce 3, jak je znázorněno ve schématu 1 Tuto reakci je možno uskutečnit podle publikace J. Chem. Soc 1929, 816, J. Org. Chem., 1926, 1729 nebo Org. Synthesis 26, h2n
NH NH, (Ώ
Schéma 1
R—COOH nebo stupeň 1
R—CN * (2)
(3)
Ve druhém stupni se nechá reagovat triazol vzorce 3 s alkylesterem kyseliny kyanoctové za alkalických podmínek, čímž dojde k uzavření kruhu na triazolopyrimidin obecného vzorce 4 podle schématu 2.
·· ···* • · » • · · · » • · ·
9 · ·· 9 99 ·· ·· · ·
9·9 9 9 9 9
9 9
999 99
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
9 99
- 62 Schéma 2
(4)
Z baží padají v úvahu alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, η-, sek- nebo terc-butylalkoholu. Vhodnými alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jsou například lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, methoxid, ethoxid nebo isopropoxid sodíku a terč.butoxid draslíku jsou nejvýhodnější jako baze. Mimoto mohou být jako baze použity také hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Výhodné jsou zejména hydridy sodíku, lithia, draslíku, hořčíku a vápníku. Z vhodných inertních rozpouštědel je možno uvést dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran. Mimoto je možno použít hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, to znamená lithia, sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku, výhodné jsou zejména hydroxidy sodné, draselné, lithné a vápenaté v alkoholovém nebo vodném roztoku. Kromě'alkylesterů kyseliny kyanoctové je možno použít také kyselinu kyanoctovou jako takovou. Reakce se provádí tak, že se vzniklá směs míchá 0,5 až 4 hodiny, s výhodou 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá sloučenina vzorce 3 a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem ještě 2 až 12, s výhodou 4 až 6 hodin. Pak se k reakční směsi přidá při teplotě místnosti voda, směs se okyselí, pevný podíl se odfiltruje, promyje a usuší. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, octová nebo anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo sírová.
Ve třetím stupni se zavádějí do triazolopyrimidinu 4 5 vzorce 4 zbytky R a R , čímž podle schématu 3 vznikají sloučeniny obecného vzorce 5 a 12.
Schéma 3
Sloučenina obecného vzorce 4 se rozpustí v 5 až 40, s výhodou 10 až 20-násobném množství polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, dimethyllaktamidu, methylen-i chloridu nebo tetrahydrofuranu, s výhodou dimethylformamidu a zvláště výhodně v bezvodém, popřípadě absolutním dimethylformamidu. Získaný roztok se smísí s baží a zvoleným talkylačním Činidlem. Jako bázi je možno použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například lithia, sodíku, draslíku nebo vápníku, může jít tedy o uhličitan sodný, lithný, draselný nebo vápenatý, výhodný je zejména uhličitan draselný. Použít je možno také hydrogenuhličitaný lithia, sodíku a draslíku a také hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako lithia, sodíku, draslíku, • · sodný, vodě.
• · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·
- 64 hořčíku nebo vápníku, s výhodou se užije hydroxid draselný, lithný nebo vápenatý v alkoholu nebo ve Jako další zásady padají v úvahu alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tak jak byly použity ve stupni 2. Použitelné jsou také svrchu uvedené hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, etherech, tetrahydrofuranu a toluenu. Jako alkylační činidlo je možno užít alkylhalogenidy, jako alkylchlorid, alkylbromid, zvláště alkyljodid a také alkyltosylát, alkylmesylát, alkyltriflát nebo dialkylsulfáty. Alkylové zbytky alkylačního činidla odpovídají požadovanému svrchu uvedenému významu symbolů κ a R°. Reakční směs se míchá 0,5 až 4 dny, s výhodou 1 až 2 dny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Zpracování je možno provést tak, že se odparek smísí s rozpouštědlem, s výhodou s halogenovaným rozpouštědlem, jako tetrachlormethanu nebo methylenchloridu, s výhodou methylenchloridu, přičemž sloučeninu vzorce 5 je možno izolovat filtrací jako pevnou látku. Z filtrátu je možno odpařením rozpouštědla získat sloučeninu vzorce 12. V případě, že směs neobsahuje pevný podíl, je možno postupovat tak, že se filtrát rozdělí na dvě fáze, vodný roztok se extrahuje halogenovaným rozpouštědlem, s výhodou methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší. Chromatografickým čištěním odparku se získají sloučeniny obecného vzorce 5 a 12 podle schématu 3.
Nitrosací sloučeniny obecného vzorce 5 je možno ve čtvrtém stupni získat sloučeninu obecného vzorce 6, jak je znázorněno ve schématu 4.
• · · · · · • · · • · · · · • · ·
Schéma 4
- 65 • ·· ···· · • · · · · • ·· ·· ··
(5) (6)
Ve stupni 4 je možno reakci uskutečnit dvěma způsoby.
Stupeň 4, varianta A
Sloučenina obecného vzorce V se rozpustí nebo uvede do suspenze v polárním rozpouštědle svrchu uvedeného typu, výhodnými rozpouštědly jsou dimethylacetamid nebo alkohol, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, zvláště výhodný je dimethylformamid. Je vhodné použít bezvodé, popřípadě absolutní rozpouštědlo. Vzniklá směs se zchladí na teplotu nižší než 0, s výhodou nižší než -5 °C.
Ke směsi se přidá nitrosační prostředek, například alkylnitrid jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, terč.butyl nebo pentylnitrid, s výhodou isoamylnitrid, přičemž teplota nemá přvýšit 0 °C. Při této teplotě se směs míchá 2 až 48, zvláště 4 až 24 a zvláště výhodně 8 až 12 hodin Pak se směs popřípadě ještě dále míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v rozpouštědle, například diethyletheru, roztok se zfiltruje, promyje se vodou a získaný odparek se suší ve vakuu.
> · · · · • · · · ·
- 66 Stupeň 4, varianta B
Sloučenina obecného vzorce 5 se nechá reagovat s vodným roztokem kyseliny, například organické kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové nebo propionové, s výhodou octové nebo anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo zředěné kyseliny sírové, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, je také možno použít směs kyselin. Směs se zahřeje na 30 až 100, s výhodou 50 až 80 a zvláště na 70 °C a přidá se nitrosační činidlo, s výhodou nitrid sodíku , s výhodou ve vodném roztoku a směs se udržuje 0,5 až 2, s výhodou 1 hodinu na uvedené teplotě a pak se udržuje 0,5 až 2 hodiny, s výhodou 1 hodinu na teplotě 0 až 20, s výhodou 5 až 15 a zvláště 10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje a suší ve vakuu.
V 5 stupni probíhá redukce nitrososloučeniny vzorce 6 na diaminový derivát vzorce 7 podle schématu 5.
Schéma 5
(6) (7)
Použitelné jsou následující varianty postupu.
φ • · φ φ
Stupeň 5, varianta A
Nitrososloučenina vzorce 6 se uvede za míchání do suspenze ve vodě a přidá se zvolené redukční činidlo. Vhodným redukčním činidlem je dithionid v kyselém nebo alkalickém roztoku. Je také možno použít siřičitan amonný, hydrogensiřičitan lithný, sodný nebo draselný, triethylfosfit, trifenylfosfin nebo lithiumaluminiumhydrid. Nitrososkupinu je také možno hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako paladia, platiny, niklu nebo rhodia plynným vodíkem nebo hydrogenací pomocí přenosu, například při použití cyklohexanu nebo mravenčanu amonného jako zdroje vodíku. Výhodné je použití dithionitu sodného. Jako bázi je možno kromě uvedeného vodného roztoku amoniaku použít také roztoky hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například roztok hydroxidu lithného, sodného, draselného, hořečnatého, vápenatého nebo barnatého, s výhodou se použijí zředěné roztoky. Dále je možno použít methyl-, ethyl-, isopropyl-, η-propyl-, isobutyl-, terč.butyl- nebo n-butylalkoxidy svrchu uvedených alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Suspenze se zahřeje na 20 až 100, s výhodou 50 až 90 a zvláště 60 až 80 °C a pak se přidá kyselina, s výhodou na začátku reakce a zvláště v průběhu prvních 30 minut. Vhodnou kyselinou může být anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo sírová nebo organická kyselina, jako kyselina mravenčí nebo octová a směsi těchto kyselin, výhodná je kyselina sírová, zvláště 50%. Vzniklá směs se až do ukončení reakce vaří pod zpětným chladičem. Při chladnutí se produkt vysráží ve formě semisulfátu. Mimoto je možno produkt vysrážet neutralizací působením vodné baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, s výhodou hydroxidu sodného a zvláště hydroxidu sodného s koncentrací 30 % hmotnostních, čímž dojde k neutralizaci a výsledný produkt ve formě vodné baze se odfiltruje.
··· € · ·· · • · · · · ·· • · ·· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··
- 68 Stupeň 5, varianta B
Ke směsi vodné baze a alkoholu se za míchání přidá nitrososloučenina vzorce 6. Po rozpuštění nebo vzniku suspenze nitrososloučeniny se přidá redukční činidlo, s výhodou rovněž v roztoku. Jako redukční činidlo padá v úvahu některé z činidel, uvedených ve variantě A, přičemž zvláště výhodný je vodný roztok dithionitu sodného. Pak se směs míchá 0,5 až 6, s výhodou 1 až 4 a zvláště 1,5 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje.
V šestém stupni se z diaminů obecného vzorce 7 získají isomerní sloučeniny vzorce 8 podle schématu 6.
Schéma 6
Aminosloučenina obecného vzorce 7 se uvede do suspenze v organickém rozpouštědle a přidá se organická baze. Pak se směs nechá stát 40 až 60, s výhodou 20 až 50 a zvláště 25 až 45 minut při teplotě místnosti, načež se zchladí na 0 až 15, s výhodou 5 až 10 °C a nechá se reagovat s derivátem karbop xylové kyseliny, obsahujícím požadovaný zbytek R . Vhodným organickým rozpouštědlem je dimethylformamid, diethylacetamid, ·· · • · · · • · • · ··
- 69 methylenchlorid, toluen a tetrahydrofuran, s výhodou dimethylformamid, zvláště bezvodý a popřípadě absolutní dimethylformamid. Vhodnou organickou baží je dimethylaminopyridin, pyridin, terciární aminy, například trimethylamin, triethyíamin, diisopropylethylamin, diazabicykloundecen,
DBU nebo některá ze svrchu uvedených baží, zvláště uhličitany nebo hydrogenuhličitaný alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Zvláště vhodnou baží je dimethylaminopyridin. Deriváty karboxylových kyselin podle vynálezu jsou halogenidy, zvláště chloridy karboxylových kyselin nebo také karboxylové kyseliny při aktivaci vhodným způsobem. Toho je možno dosáhnout například reakcí s estery kyseliny chlormravenČí, karbonylimidazolem, některým karbodiimidem, jako dicyklohexylkarbodiimidem, EDAC, nebo benzotriazolem, například 1-hydroxy-lH-benzotriazolem HOBt nebo TBTU. Místo derivátu karboxylové kyseliny je také možno užít odpovídající aldehyd a meziprodukt pak oxidovat působením chloridu železnatého, esterů azodikarboxylových kyselin nebo jinými oxidačními činidly. Nakonec se směs míchá po dobu . 0,5 až 4 hodiny, s výhodou 1 až 3 hodiny, zvláště 2 hodiny při teplotě 5 až 20, s výhodou 7 až 15, zvláště výhodně 10 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě, pevný podíl se odfiltruje, promyje a popřípadě dále čistí překrystalováním nebo chromatografií, s výhodou chromatografií na sloupci.
V 7. stupni se uskuteční uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce 6, 7 nebo 8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9 podle postupu A až C ve schématu 7.
Schéma 7
Stupeň 7, postup A
Sloučenina obecného vzorce 8 se uvede do suspenze v alkoholu a pak se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin v přítomnosti baze. Po zchlazení se směs okyselí, pevný podíl se odfiltruje a usuší. Produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografii, s výhodou chromatografii na sloupci ·· 9···
99·· · • · ·
9· · ·
- 71 Z baží padají v úvahu hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid lithný, sodný, draselný, vápenatý a barnatý a jejich směsi ve vodných roztocích nebo ve směsi s alkoholem a/nebo etherem, mísitelným s vodou. Vhodným alkoholem je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol a terč.butanol. Z etherů je možno použít zvláště cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan.
Analogickým postupem je možno kruh uzavřít také působením anorganických chloridů kyselin, jako jsou thionylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný nebo také působením polyfosforečné kyseliny.
Další analogický postup spočívá v tom, že se nechá reagovat amid karboxylové kyseliny v kyselém prostředí se směsí anorganické kyseliny a methanolu, s výhodou se směsí kyseliny chlorovodíkové a methanolu nebo za bazických podmínek se směsí alkalického kovu a methanolu, s výhodou sodíku a methanolu a pak se sloučenina cyklizuje zahřátím.
Stupeň 7, postup B
Podle dalšího postupu je možno získat sloučeninu vzorce 9, v níž R znamená atom vodíku, z diaminu vzorce 7. Diamin vzorce 7 se míchá s ekvimolárním množstvím, s výhodou s přebytkem formamidu po dobu 0,5 až 3, s výhodou 1 až 2, zvláště výhodně 1,5 hodiny při teplotě 50 až 250, s výhodou 100 až 225 a zvláště 180 až 200 °C. Zbývající formamid se oddestiluje ve vakuu a zbytek se smísí s vodou. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a získaný produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografií, s výhodou chromatografii na sloupci.
• · ···· • · • · · · · «I · ·
- 72 Stupeň 7, postup C
Podle dalšího možného postupu je možno získat sloučeninu obecného, vzorce 9 z nitrososloučeniny obecného vzor2 8 9 8 ce 6 přímo v případě, že R znamená zbytek -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam.
K roztoku zvoleného N-formylaminu v diglyme se při teplotě 10 až 20, s výhodou -5 až +5 a zvláště výhodně 0 °C přidá oxychlorid fosforečný. Pak se směs míchá v ledové láz ni a současně se přidá nitrososloučenina vzorce 6. Pak se směs míchá po dobu 15 až 120 minut, s výhodou 30 až 80 a zvláště výhodně 40 až 60 minut při teplotě v rozmezí 30 až 120, s výhodou 50 až 100 a zvláště výhodně 70 až 80 °C, načež se směs vlije do směsi vody a ledu. Pevný produkt se od filtruje, promyje se a usuší. Pak se popřípadě produkt dále čistí překrystalováním nebo chromatografii, s výhodou chromatografií na sloupci.
V osmém stupni je možno ze sloučeniny obecného vzorce 9 způsobem podle schématu 8 získat sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib.
(Ib) ·· » 9 » 9
9 • ·
- 73 Výchozí látka se rozpustí v organickém rozpouštědle a nechá se reagovat s baží a zvoleným alkylačním činidlem. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. V případě potřeby je však možno postup provádět i při zvýšené tep lotě. Reakční doba může být podle okolností až týden. Po ukončení reakce se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve vodném alkalickém roztoku, přičemž jako baze se užije hydroxid lithný, sodný nebo draselný, s výhodou hydroxid sod ný a zvláště 2N hydroxid sodný. Pak se roztok promyje nepolárním organickým rozpouštědlem, jako benzenem, toluenem, xylenem, s výhodou toluenem a pH se upraví na hodnotu 6. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje a produkt se popřípadě čistí chromatografii, s výhodou chromatografii na sloupci. Tímto způsobem se získají jak dialkylační, tak monoalkylační produkty sloučenin vzorce Ia a Ib.
Z organických rozpouštědel padají pro alkylační reakci v úvahu inertní rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, alkylether, s výhodou diethylether, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen a zvláště dimethylformamid. Z baží je možno použít uhličitany, jako uhličitan lithný, sodný, draselný nebo vápenatý a také hydrogenuhličitany těchto kovů a kovů alkalických zemin a jejich hydroxidy a alkoxidy. Výhodné jsou zvláště methoxidy, isopropoxidy a terč.butoxidy uvedených alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zvláště výhodný je ethoxid sodný.
V případě uhličitanů, hydrogenuhličitanů, alkoxidů a hydroxidů může být výhodné užít jako rozpouštědlo alkohol nebo vodu. Jako další baze padají v úvahu pro alkylační reakci hydrid sodný, draselný, lithný nebo vápenatý ve svrchu uvedených inertních rozpouštědlech. Jako alkylační činidla jsou vhodné halogenované uhlovodíky, jako alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy a také alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty a alkylsulfáty, zvláště alkyljodidy.
9 0090
0 0
0 0 00
9 9 9
0 ·
0 00
99
9 9 9 9
- 74 Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obec ných vzorců Id a Ic.
Při použití sloučeniny vzorce 12 jako výchozí látky je možno způsobem, popsaným pro sloučeniny vzorce 5 a 6 ve schématu 4, stupeň 4, získat sloučeninu obecného vzorce 13 podle schématu 9.
Schéma 9 o
Sloučeninu vzorce 13 je možno způsobem podle stupně 5 schématu 5 převést na sloučeninu obecného vzorce 14, jak je zřejmé ze schématu 10.
•· 999· • · • 999 • · 9 9 9 9
9 9 999 • 9 9 · 9 9 · · ·· 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·9· 99 9 9 9 ·9 9 9
- 75 Schéma 10
(13)
(14) • Způsobem podle stupně 6 schématu 6, pro výrobu sloučenin vzorce 7 a 8 je možno připravit také sloučeniny vzorce 15 ze sloučenin vzorce 14 podle schématu 11.
Schéma 11
(14)
Podle svrchu uvedeného schématu 7 je pak možno třemi postupy uzavřít kruh a tak připravit sloučeniny obecného vzorce 16 podle schématu 12.
·· ···· « · · • · ··· • · ♦ • · · ·· ···
- 76 Schéma 12
O
·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · ·· ·· ··
Z uvedeného produktu je pak možno alkylačními reakcemi ze stupně 3 a 8 získat sloučeniny obecného vzorce Ic a Id, popřípadě při použití vhodných čisticích nebo izolačních postupů, například krystalizace nebo chromatografie na sloupci.
Postup je popsán ve schématu 13.
β 1 2 3
Zavedením vhodně substituoavaných zbytků R , R , R ,
R , R° nebo R° je pak možno ve výsledných látkách vzorce Ia, Ib, Ic a Id při použití známých postupů měnit významy substituentů. K tomuto účelu je popřípadě možno použít vhodné ochranné skupiny. V dále uvedeném schématu 14 jsou uvedeny příklady možných modifikací sloučeniny vzorce Ib na skupině, označené symbolem R .
Reakce, naznačená ve schématu 14 vedou ke vzniku reaktivních derivátů, které mohou být výchozími látkami pro další variace, například esterifikací, alkylací, substitucí a podobně. Tímto způsobem lze modifikovat všechny zbytky R^ až /2
R . Modifikace nejsou omezeny na sloučeniny Ib, nýbrž je možno je provést i ve sloučeninách Ia, Ic a Id. Jde pouze o příklady možných variací, na něž vynález nemá být omezen.
φ φ · φφφ • · · · • φ φ «· φφφ
Schéma 14
- 78 φ · φ φ φ φ « φ φφ
Φ· Φ Φ 4
Φ Φ «
ΦΦ Φ*
R
R6; MeO
λ //
CH,—O-CH^AIkyl-
Ν halogenace
HO-R'—
R’; -CH2AlkylΝ R3 oxidace
R'
X-R’
•Roxidace
R'; -CH2Alkyl X; Haloaen,
Ά
Vynález bude osvětlen následujícími příklady pro výrobu výsledných produktů, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
• · · · ·· ·· ·· • · · ♦ · « • · · · · · • · · ··· · <
• « · · <
Příklady provedení vynálezu
Stupeň 1: Syntéza 5-substituovaných 3-amino-l,2,4-triazolových derivátů vzorce 3
N.H
R' N NH, (3)
Nesubstituovaný 3-amino-l,2,4-triazol se běžně dodává, jeho 5-substituované deriváty je možno připravit postupy, známými z literatury, například z publikací J. Chem. Soc., 1929, 816, J. Org. Chem., 1926, 1729 nebo Org. Synthesis,
26, 11. Karboxylové kyseliny vzorce R -COOH a také nitrily g
vzorce R -CN se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, známými z literatury.
Tabulka 1
č. | R8 | Výtěžek (%í | teplota tání °C |
1.1. | -H | dodává se | - |
1.2. | -Methvi | 76 | 145-148 |
1.3 | -Ethyl | 75 | 152 |
1.4. | -n-Proovl | 62 | 140-143 |
1.5. | -i-Proovl | 67 | 103-104 |
1.6. | -n-Butyl | 62 | 118 |
: 1.7. | -t-SutvI | TG | 130-131 |
1.8. | Benzyl- | 70 | 167-169 |
1.9. | Cyclopentyi- | 64 | 163-172 |
1.10. | 2-Puryl- (Semisulfat) | 75 | 207-208 |
1.11. | Phenyl- | 68 | 185-136 |
1,12. | Cyciohexylmethyl- | 51 | . 186-188 |
1.13. | 2-Phenylethyl- | CT | 139-140 · |
1.14. | (4-MeO-Ph)-O-CH2- I
4444
4«
4 4 • 4 4«
4
44·4 4
4 ·
4* 44
1.15. | (4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?- | 54 | 153 |
1.16. | (4-Ph-CHoO-Ph)-CHp- | 57 | 196-200 |
1.17. | 4-Fluorbenzyi- | 100 | 163-164 |
1.18. | 3.4-Qiíiuorbenzyl- | 81 | 135-137 |
1.1S. | 3-Pyridytmethyl- | 53 | 192-195 |
Stupeň 2: Syntéza 2-substituovaných 4H-5-amino-l,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-onů vzorce 4
O
(4)
Obecný pracovní postup:
2,3 g, 0,1 mol sodíku se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 14,7 g, 0,13 mol ethylesteru kyseliny kyanoctové. Směs se míchá 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se nechá reagovat s 0,1 mol požadovaného 5-substituovaného 3-aminotriazolu a pak se vaří 4 až 6 hodin pod zpětným chladičem. Ke zchlazené reakční směsi se přidá voda a směs se za míchání okyselí, vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje a usuší.
Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2. Zkratka R v tabulce 2 i v následujících tabulkách znamená rozklad sloučeniny.
0000 • 0 0 • · ··· · · *
0 ·
0··
- 81 Tabulka 2
·· , 0 0 · » 0 ··
000 0 «
0 «
0< 00
č. | R6 | výtěžek (%) | teplota tání c |
2.1. | -H I | 73 | >370 |
2.2. | -Methvl | 76 | >3CC |
2.3. | -Eihvl | 81 | >300 |
2.4. | -n-ProDvl | 80 | 290 (RJ |
2.5. | -i-Proovl | 81 | 294 (RJ |
2.5. | -n-3utvl | 77 | 256 |
2.7. | 4-8utvi | 78 | >300 |
2.8. | Benzvl- | 82 | 300 (R J |
2.9. | Cvclcoentyl- | 83 | 310 (Rj |
2.10. | 2-Furyl- | 61 | - |
2.11. | Phenvl- | 75 | - |
2.12. | Cvclohexvfmethví- | 81 | > 300 |
2.13. | 2-Phenvlethvl- | 83 | 295-296 |
2.14. | (4-Me0-Ph)-0-Cric- | 63 | 302 |
2.15 | (4-MeQ-Ph)-CHo-O-CH?- | 89 | 245 |
2.16. | I M-PFCHcO-Ph)-CH?- | 96 | 296-298 |
2.17. | 4-Fluorbenzyi- | 79 | 300-302 |
2.18. | 3.4-Oifluorbenzvl- | 62 | 290-292 |
2.19. | 3-Pyridylmethvi- | 82 | >300 |
Stupeň 3: Syntéza alkylovaných triazolopyrimidinových derivátů vzorce 5 a 12
R (12)
- 82 Obecný pracovní postup mmol příslušného 5-amino-l,2,4-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4 se rozpustí v 10 až 20-násobném množství bezvodého dimethylformamidu a přidá se 76 mmol uhličitanu draselného a 76 mmol zvoleného alkyljodidu. Reakční směs se míchá 1 až 2 dny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se míchá s vodou a methylenchloridem. V řadě případů je po tomto zpracování možno výsledný produkt vzorce 5 odfiltrovat jako pevnou látku a tímto způsobem izolovat. Z filtrátu je pak možno získat isomer vzorce 12 dále popsaným způsobem.
V případě, že se při promíchání odparku s rozpouštědlem nevytvoří pevný podíl, oddělí se k izolaci isomeru vzorce 12 z filtrátu obě fáze filtrátu, vodná fáze se protřepe s methylenchloridem, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak odpaří do sucha. Odparek se pak chromatigra ficky čistí, čímž se izolují produkty vzorce 5 a 12. Potřeb4 5 ne alkylhalogenidy vzorce R -X, kde R znamena R , R se bez ně dodávají nebo je možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře.
Uvedeným postupem je možno získat například sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3.
• · ► · « • 4 4 4
- 83 Tabulka 3
č. | R6 | R4 | R5 | výtěžek (%) | tepl.t. °C |
3.1 | -H | -Methyl | - | 80 | IsiofR. .) |
3.2 | -H | -n-Propyl | - | 58 | 184 - 186 |
3.3 | -H | - | -n-ProDvl | 18 | 183 |
3.4 | -Methyl | -n-Prooyl | - | 61 | 228 |
3.5 | -Ethyl | -n-ProDyl | - | 65 | 194 |
3.6 | -n-Propyl | -n-Prooyl | - | 69 | 170 |
3.7 | -i-Propyl | -n-ProDyl | - | 50 | 138 |
3.8 | -Butyl | -n-Propyl | - | 62 | 167 |
3.9 | -t-Butyl | -n-ProDyl | - | 64 | 164 -165 |
3.10 | 2-Furyl- | -n-Propyl | - | 45 | 260 - 262 |
3.11 | Cyciopentyl- | -n-ProDyl | - | 64 | 148 - 150 |
3.12 | CyciODentyi- | - | -n-PrcDvl | 22 | 173 |
3.13 | Benzyl- | -n-Prooyl | - | 60 | 208 |
3.14 | Benzyl- | -Methyl | - | 52 | 296 |
3.15 | Benzyl- | -Ethyl | - | 58 | 213 |
3.16 | Benzyl | -i-Prooyl | - | 29 | 232 |
3.17 | Benzyl- | -n-Butyl | - | 55 | 175 |
3.18 | Benzyl- | -Pentyl | 63 | 188 | |
3.19 | Benzyl- | Benzyl- | - | 51 | 180 - 181 |
3.20 | Phenyl- | -n-ProDyl | - | 30 | 270 - 271 |
3.21 | Cyclohexylmethyl- | -Ethyl | 67 | 210-212 | |
3.22 | 2-Phenylethyl- | -Ethyl | - | 29 | 173-174 |
3.23 | (4-MeO-Ph)-O-CH?- | -Ethyl | 58 | 177-180 | |
3.24 | f4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?- | -Ethyl | - | 100 | |
3.25 | (4-PhCH?-O-Ph)-CH?- | -Ethyl | - | 63 | 240-242 |
3.26 | 4-Fluorbenzyl- | -Ethyl | 53 | - | |
3.27 | 3,4-Difluorbenzyl- | -Ethyl | - | 61 | 228 |
3.28 | 3-Pyridylmethyl- | -Ethyl | - | 94 | 186-188 |
x Následuje dělení isomerů.
· · · • · • · • · • ·
Stupeň 4: Syntéza nitrososloučenin vzorce 6 a 13
Obecný pracovní postup - varianta A mmol 5-amino-l,2,4-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4, 5 nebo 12 se rozpustí v 10 až 30 ml bezvodého dimethylf ormamidu nebo se uvede do suspenze v tomto rozpouštědle a vzniklá směs se zchladí na -5 °C. Přidá se 20 mmol isoamylnitritu tak, aby teplota nepřekročila 0 °C a při této teplotě se směs míchá 4 až 24 hodin a pak popřípadě dále až do ukončení reakce při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se promíchá s etherem, pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a usuší ve vakuu.
Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z následující tabulky 4a.
Tabulka 4a
c. | R6 | P? | R5 | výtěžek jtepl.tání | |
(%) | °C | ||||
4.1 | -H | -H | 85 | >350 | |
4.2 | -H | -Methyl | 79 | 248 | |
4.3 | -H | -n-Proovl | - | 81 | 211(h. ) |
4.4 | -Methvi | -n-Prcovl | - | 88 | 225 CR . . |
4.5 | -Ethvi | -n-Proovl | - | 94 | 190 |
4:s | -n-Prooyl | -n-Prooyl | - | 95 | 206 ( (R.) |
4.7 | -i-Prooyl | > -n-Proovl | - | 72 | 210 ír.) |
4.8 1 | -n-8utyl | -η-Propyl | | | QC «» | 195, (R. ) |
4.9 1 | -t-Sutyf | -n-Prooyl | - 1 | 200 (R. ) | |
4.10! | 2-Furyl- | -n-Praoyl | - | 85 | 251 |
4.11 | | Cycíooentvl- | -n-Proovl | - | 97 | 224 ( R .) , |
4.12 | CvcioDentyl- | -H | 89 | 225 (Λ·) , | |
4.13 i | Benzyl- | -H | - | 97 | 238 (r.) |
4.14! | Benzvl- | -n-Proovl | 95 | 208 f.R.) | |
4.15 | Benzyl- | -Methvi | 95 | 233 ,(R. ) | |
4.16 i | Benzvl- | -Eihvl | - | 97 | 225 ,(R...) |
4.17 | Benzvl | -i-ProDvl | - | 88 | „JSOyp.Y, |
4.181 | Benzyl- | -n-8utyl | 93' | 195 | |
4.19! | Benzyl- | -n-Pentyl | - | 74 | ‘SO ,(R.), |
4.20 i | Benzyl- | Benzvl- | - | 96 | 236 |
4.21 | Phenyl- | -n-Propyl | - | 92 | 257 - 258 -(R.). |
4.221 | -H | - | -n-Proovl | 63 | 205 (R) i |
4.231 | Cvclaoentvl- | - | -n-Proovl | 74- | 146 |
4.24! | Cyciahexvlmethvl- | -Eihvl | - | 83 | 208-209 |
4.25! | 2-Phenvlethvl- | -Ethyl | 90 | 200-201 | |
4.26 | (4-MeO-Ph)-O-CHo- | -Eihvl | - | 93 | 214-216 |
4.27 i | (4-MeO-Ph)-CH?-O-CH?- | -Eihvl | 55 | 155-158 | |
4.28 i | (4-PhCHp-O-Ph)-CHo- | -Eihvl | - | 97 | 201 fR.) |
4.29 1 | 4-riuorbenzyl- | -Etnvl | - | 39 | 241-242 |
4.30 i | 3.4-Difluorbenzvl- | -Ethyl | - | 97 | 234-236 |
4.31 ί | 3-Pvridvlmethvi- | -Eihvl | - | 44 | 229 |
Obecný pracovní postup - varianta B mmol 5-amino-l,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-onu vzorce 4, 5 nebo 12 se uvede do suspenze v 80 až 100 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřeje na 70 °C, přidá se roztok 20 mmol nitritu sodíku ve 2 až 4 ml vody a směs se míchá
0,5 až 2 hodiny při teplotě 70 °C a pak ještě 0,5 až.. 2 hodiny při teplotě 10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje a suší ve vakuu. Tímto způsobem je možno připravit například následující sloučeninu.
Tabulka 4a
• ·
č. | R6 | R4 | R= | výtěžek í%) | tepl.tání °C |
4.32 | Benzvl- | -H | - | 65 | 236 ( R. .) |
Stupeň 5: Syntéza diaminu vzorce 7 a 14
FT
NH,
NH,
c fr
NHL
NH„ (14) (’)
Obecný pracovní postup - varianta A
12,7 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo 13 se uvede za míchání do suspenze v 86 ml vody a přidá se 4,9 g,
2,9 mmol Na2S204· Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu 80 °C a v průběhu 30 minut se k ní přidá 15 ml 50% kyseliny sírové. Pak se směs vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce. Po zchlazení směsi se ve většině případů produkt, vysráží ve formě semisulfátu. V případě, že se nevytvoří žádný pevný produkt, neutralizuje se směs 30% hydroxidem sodným a vysrážená volná baze se odfiltruje.
• ·
- 87 Obecný pracovní postup - varianta B
Ke směsi 175 ml 25% vodného amoniaku a 36 ml ethanolu se za míchání přidá 11,5 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo 13. Pak se směs míchá při teplotě 30 °C tak dlouho, až se nitrososloučenina úplně rozpustí, načež se po kapkách přidá roztok 6,1 g,34,7 mmol Na2S204 v 57 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti ještě 1,5 až 3 hodiny. V případě, že směs ještě obsahuje výchozí látku, přidá se ještě 10 % svrchu uvedeného množství Na2S204 a směs se míchá až do ukončení reakce. Pak se výsledný produkt oddělí filtrací.
Způsobem podle varianty A nebo B je možno připravit například sloučeniny, uvedené v tabulce 5.
- 88 φ φ · · · · • φ φ φ φφφφ φ φ · φ φ · φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ
5 ο •ρ u Η > a CD J-> | >300 | 267 (R. .) | 185-188 | 174 | 170-172 | 148-150 | 193 | 140-142 | 168 | 224 | 195-197 | 204-205 | 223 | 217 | 248 |
—< ro | ra | ro | ra | ra | |||||||||||
U— | iv. | u— | iv— | **— | |||||||||||
3 | 3 | □ | 3 | 3 | |||||||||||
ι—1 | <η | 1 | 1 | 1 | 1 | J | t | 1 | I | (Λ | ω | t | ω | ,ω | 1 |
[β | Ε | E | E | E | E | ||||||||||
(D | CD | CD | CD | CD | |||||||||||
ω | CO | CO | CO | CO | |||||||||||
Ο <3 >Ν θ' | ω | ΙΟ | ΙΟ | o | co | OJ | OJ | T“ | o | T | oo | iO | co | OJ | |
tě V | ο- | CO | (0 | r- | í'- | QO | io | o- | OT | r-. | v | t'- | CO | cn | |
·>> | |||||||||||||||
> | |||||||||||||||
-μ | |||||||||||||||
C | |||||||||||||||
cd | < | < | < | < | < | < | < | < | CO | < | < | CO | < | < | co |
Ρ | |||||||||||||||
cd | |||||||||||||||
> | |||||||||||||||
m | |||||||||||||||
ΩΖ | |||||||||||||||
> | >s | >4 | >N | > | > | >N | |||||||||
a | CL | CL | Cl | a | a | a | a | a | OJ | n | |||||
o | O | O | O | o | o | o | — | o | o | o | o | •γη | |||
α: | L . | -Mel | u. | u. | v- | u. | U- | u. | i— | CD > | |||||
1 | Cl | 0_ | . 0- | o_ | c_ | o_ | Q_ | l | CL | G_ | a | a | |||
£ | c | <2 I | c | c t | c 1 | c | r; | C | l | c | 1 | ||||
1 >> | 1 | ||||||||||||||
C0 a | X 1 | 1 | l | ~>s £ to | Ethyl | Propy | Propyl | i-Butyl | -Butyl | lopent | lopent | Furyl- | >> N C <D | enzyl- | 1 N C to |
1 | c | I | c | 1 | o | o | 0J | CO | co | CQ | |||||
o | o | ||||||||||||||
• | τ~ | OJ | CO | 'T | lO | CQ | co | CD | o | t- | CN | CO T~* | lO | ||
>ο | ιη | ιό | ib | ib | ib | ib | ib | ib | ib | ib | ib | uS | ib | ib | ib |
·· ···· • · • ···
·· ·· • · · • · · • · · · · • · · ·· ··
'•Η £ ο 'rt ο Η > a tU -Ρ | ιΩ b- | 203-205 | co 'T | 218-220 | 273 | 260 | 222-224 | 175 | 158-160 | 204-205 | 154-156 | 133-139 | tn co IT* | 202-205 | 209-212 | 179-180 |
ι—ι »3 W | ί | Semisulfát | i | Semisulfát | 1 | Semisulfát | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | 1 | ( | 1 |
výtěžek ν % | m σ> | oo -τ | CN on | ř- | 80 | 79 ’ | v— co | 86 | sr CD | T σ> | 86 | 88 | T co | 88 | 95 | • 82 |
varianta | ω | < | m | < | cq | < | < | < | CQ | 03 | CQ | CQ | 03 | C3 | 03 | |
ιη Ζ | I | 1 | 1 | t | 1 | 1 | -n-Propyl | 1 -n-Propyl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t | 1 | |
rz· | -Ethyl | -n-Butyl | -n-Pentyl | = | N c (U CQ | -n-Propyl | 1 | 1 | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | 5 | -Ethyl | r~ 5 l | -Ethyl |
ω | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Phenyl- | z l | Cyclopentyl- | Cyclohexylmethyl- | 2-Phenylelhyl- | c\ Z O ó 1 -C 0t o (D 1 TT | 1 ' c\ T O 1 O c\ Z o 1 Έ. CL Ó tu 2 1 | 1 o. g CL Ó _c\ O r— Ol 1 v | 1 N C (U o ÍZ » | 3,4-Difluorbenzyl- | 3-Pyridylmethyl- |
>ο | 5.16 | 5.17 | 1 5.18 | 5.19 | 5.20 | 5.21 | 5.22 | 5.23 | 5.24 | 5.25 | 5.26 | 5.27 | 5.28 | 5.29 | 5.30 | 5.30 |
Stupeň 6: Syntéza amidu vzorce nebo 15
NHL
NHCOR“
Obecný pracovní postup - varianta A mmol diaminosloučeniny vzorce 7 nebo 14 se uvede do suspenze ve 165 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 45 mmol (v případě semisulfátu 78 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se zchladí na 5 až 10 °C a přidá se roztok 39 mmol zvoleného chloridu karboxylové kyseliny v 16 ml bezvodého dimethyl formamidu. Pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s vodou, pevný podíl se odfiltruje, promyje a čistí překrystalováním nebo chromatograf ií. Chloridy karboxylových kyselin se dodávají nebo se připraví postupy, známými z literatury. Tímto způsobem je možno získat například sloučeniny vzorce 8 a 15, uvedené v tabulce 6a.
• · φ φ · · · · • · • φφφ • · ·· ··· φφ ·· • φ φ · φ φ ·· ·· · · * • φ φ φφ φφ
'•Η $ ο • ιΉ a tu μ | 284 (.R. ) | 306 | 178 | 192 | 208 | 209 | 1 | 210 | 205 | 200 | oo T t— | I 173 | 100 | 205 | 243 | 160 | t | 1 | 254-257 | l 1 1 | 227 | 237 |
výtěžek % | 86 | 35 | 65 | 95 | 72 | 77 | 06 | 89 | T oo | N. | 99 | 09 | 76 | 70 | 76 | 74 | 73 | 06 | 09 | 65 | ||
Cyclopentyl- | I Τ' Ν C ω ω | Benzyl- | I > C Ο) ČJ ο §, ο | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | -Ethyl | Cyclopentyl- | 1 c <D i— Q. | 4-Fluorbenzyl- | 1 C Φ al o o > O | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | T £ LU i | t— ω l | Benzyl- | Cyclopentyl- | > LU 1 | T. δ o o o | Cyclopentyl- | 3-T etrahydrofuranyl- | 4-Tetrahydropyranyl- | |
m tr | I | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | l | < | 1 | I | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
τ cr | 1 | -Methyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | >s n O θά » | -n-Propyl 1 | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | | -n-Propyl | >4 a o i_ a i c | 1 | N q (U ω | r“ LtJ 1 | -Ethyl |
9^ | Ί~ | I | I I | τ. | -Methyl | -Ethyl | -Ethyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -i-Propyl | -n-Butyl | 3 CO l | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 2-Furyl- | I > L— 3 X (N | Benzyl- | i Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- |
>ο | Τ“\ CO | C4 ιό | 6.3 | 6.4 | 6.5 | 9 9 | 6.7 | 8 9 | 6.9 | 6 10 | 6.1 1 | 6.12 | 6.13 | 6.14 | 6.15 | 6.16 | 6.17 | 6 18 | 619 | 6.20 | 6.21 | 6.22 1 |
·0
0 0 0 0 • 0 0 00
0000 0
0 0 0
00 00
0000 • 0 0 • · 0··
0 ·
0 ·
0 0 0 0
tepl.tání °C | 223 | 183 | 166 | 205-208 | 188-189 | 170 | 163 | 162 | 165-166 | >300 | 248 | 223 | 1 | to o OJ | 186-187 | 231-232 | 276-279 | 305-307 | 163-165 | 186-187 | 228 | |
výtěžek % | 63 | 55 | co | 62 | 88 | 06 | 77 | 60 | 67 | Γ-. V | 68 | 69 | o v | 55 | 88 | 86 | 84 | 72 | 69 1 | 73 | o- | x— CO |
2-Pyridyl- | 4-Pyridyl- | 32 .c UJ 1 | -n-Propyl | Cyclopenlyl- | Cyclopenlyl- | Cyclopenlyl- | t >. c φ CL O O o | Cyclopenlyl- | £ UJ l | Cyclopenlyl- | 1 Cyclopenlyl- | 2-Pyridyl- | 4-Pyridyl- | 3-Pyridyl- | Cyclohexyl- | | 22 | l Phenyl- | 1 >> u. □ Οι CN | 1 >> s CLI O O o | -Ethyl | 2-Furyl- | |
m cr | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t | 1 | -n-Propyl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | |||
’Τ (Z | -Ethyl | -Ethyl | 32 CJ o oZ c | 32 CJ o cl 1 c 1 | t— q5 Σ ( | >. r· UJ | O θά ( | 32 Zj co c 1 | Το <D CL 1 c < | -n-Propyl | 32 CU o oZ c i | 1 | -Ethyl | -Ethyl | 72 w 1 | r— LLJ 1 | n-Butyl- | X | 27 | -Ethyl | -Ethyl | -n-Propyl |
to cr | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | 1 Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Phenyl- | Phenyl- | X l | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | 5* <— Φ 5 32 Ό u. >. 0. 1 co | 3-Pyridylmelhyl- | 2-Furyl- |
• >o | 6.23 | 6.24 | 6.25 | 6.26 | 6.27 | 6 28 | 6.29 | 6 30 | 6.31 | 6.32 | 6.33 | 6.34 | 6.35 | ω n tb | 6.37 | 6.38 | 6 39 | o v <O | v tb | OJ to | 6.43 | V v tb |
9*99 • 9 • · ··
99« 9 « • 9 «
99
6.63 . | 6.62 | 6.61 | 09 9 | 6.59 | 6.58 | 6.57 | 6.56 | 6.55 | σ> ίη Ji. | 6.53 | 6.52 | 6.51 | 6.50 | 6.49 | 6.48 | 6.47 | σ> L. σ> | 6.45 | o< • |
3-Pyridylmethyl- | I Benzyl- | 3,4-Difluorbenzyl- | 3,4-Difluorbenzyl- | ji. ΙΟ Er 2 N 1 | 4-Fluorbenzyl- | 4-Fluorbenzyl- | 1 [ 4-Fluorbenzyl- | Cyclohexylmethyl- | j£ 1 0 zr O n; \j O 1 3 1 o •ŠT 1 | ji. 1 2 CD O O ΖΓ ó <3* 1 o ό z \3 1 | (4-MeO-Ph)- OCI-I?- | t 7 CD O 1 D 1 o o <r t | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 2-Phenylethyl- | 2-Phenylethyl- | Cyclohexylmethyl- | Cyclohexylmethyl- | 9^ |
-Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | ΓΠ ΖΓ | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -n-Propyl | -n-Propyl | -Ethyl | _-Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | Z Ji. |
» | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | < | 1 | t | 73 cn | |||
& | & | Cyclopentyl- | & | tert.-Butyl- | Cyclopentyl- | é | o 2. o Ό CD □ -<? 1 | o ·< o o ro CD 2. 'S 1 | Cyclopentyl- | -Ethyl_i | Cyclopentyl- | 3-Tetrahydrofuranyl- | Cyclopentyl- | -Ethyl | Cyclopentyl- | -Ethyl | 2^ | ||
79 | 03 | 100 | 100 | CD | 75 | 53 | 62 í | 98 | 86 | CD | 76 | 93 | ji. | 65 | 03 | 95 | 70 | 00 | výtěžek % |
134-137 | 1 | 1 | 222-224 | 1 | 1 | i | 206-208 | 1 | 190 | 133-136 | 176-178 | 160-164 | 306-308 | 179-180 | 155-156 | 182-183 | 196-198 | 204-207 | rt· CD Ό K O rt o £' |
£6 ·· ···♦ • · · • · ··· • · · • · · t· ··· ·· • · · · • · · • · · · • · >
··· ·· ·« ·· • · · ·
9 99
909 9 9
9 9
99
- 94 Obecný pracovní postup - varianta B
6,6 mmol diaminu vzorce 7 nebo 14 se spolu s 7,3 mmol příslušné karboxylové kyseliny uvede do suspenze v 15 až 25 ml acetonitrilu. Pak se za míchání pomalu přidá 7,3 mmol N-methylmorfolinu. Pak se v průběhu 10 až 20 minut po kapkách přidá ještě roztok 7,3 mmol isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 6 až 7 litrech acetonitrilu při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se míchá ještě 4 až 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a promyje acetonitrilem. Získaný filtrát se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu.
Uvedeným způsobem je niny vzorce 8 a 15, uvedené možno připravit například slouče v tabulce 6b
Tabulka 6b
č . | R6 | r4 | R5 | R2 | výtěžek % |
6.64 | 4-Fiuoróenzyi- | Ethyl- | - | 26 |
• · • · »
- 95 Stupeň 7: Reakce, vedoucí k uzávěru kruhu a k získání triazolopurinů vzorce 9 a 16
RS-<
N./
N'
-N 'Y-RN (16)
Obecný pracovní postup - postup A, varianta A
14,4 mmol sloučeniny 8 nebo 15 se uvede do suspenze ve směsi 75,5 ml vody a 37,8 ml ethanolu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin spolu se 17,4 ml 50% hydroxidu sodného a 4,82 g, 65 mmol hydroxidu vápenatého. Pak se směs nechá zchladnout, okyselí se, pevný podíl se odfiltruje a usuší. Získaný produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografii.
Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny obecného vzorce 9 a 16, uvedené v následující tabulce 7a.
·· ··
I · · 1 • · • · ·· • · ·
'•Η c ω '(ti ο •Ρ r—ί a o -μ | >360 | 306 | 222-223 | 250 | 262-264 | 253 | 229 | 256 | 300(R. ) | T“ CN CN | 260-261 | co T CN | 310 | 245-248 | 248-250 | 233 | o o co Λ | K o o CO Λ | • (K o r>. CN | --- - Ί , __ 270 | 227 |
výtěžek % | 08 | 35 | 68 | 59 | 62 | 58 | 68 | 75 | cn T | 65 ’ | 62 | 72 | 64 | CO CO | co CO | o | 5 | V N- | O •q· | co | 60 |
Cyclopentyl- | Benzyl- | Benzyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | >. z Ul l | Cyclopentyl- | Phenyl- | 4-Fluorbenzyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | -Ethyl | rO Σ | Benzyl- | Cyclopentyl- | r: UJ t | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 3-T etrahydrofuranyl- | |
ιο CO | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | t | t | 1 | - | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | t | I | 1 | |
’Τ cr | Τ | -Methyl | >4 CL O C— CL i C 1 | -n-Propyl | >4 CL O 0. 1 c 1 | -n-Propyl | -n-Propyl | -n-Propyl | | -n-Propyl | ί -n-Propyl | | -n-Propyl | -n-Propyl | | -n-Propyl | __-n-Propy 1_ | CJ 0 r* £ | -n-Propyl | >N CJ o θά | -n-Propyl | 1 i**' N C ω ω | -Ethyl | |
9d | τ ι | JL I | ΖΓ 1 | 1 | -Methyl | >> UJ 1 | -Ethyl | -n-Propyl | 1 -n-Propyl | | -n-Propyl | -i-Propyl | -n-Butyl | -t-Butyl | Cyclopentyl- | -> & CJ o o >. O | Cyclopentyl- | t u. □ Ul 1 04 | 1 v. □ u_ 04 | Benzyl- | ι Benzyl- | Benzyl- |
>υ | ί< | CN (< | 7.3 | v r- | 7.5 | 7.6 | 7.7 | 7.8 | 7.9 | 7.10 | 7.11 | 7.12 | 7.13 | 7.14 | 7 15 | 7.16 | 7.17 | 7.18 | 7.19 | o CN (C | 7.21 |
• · · ·
·· «··
'Ή 2 ° '3 ο -μ 1—t a <u -μ | 237 | 287 | 346 | 223 | 202 | 265-267 | 242 | 234-235 | 238-240 | 231-236 | ffi o o cn Λ | K o o cn Λ | 217-220 | 260 | 331-332 | 260-262 | 261-263 | 225-227 | 385-387 | 352-354 | 230-232 | 273-274 |
výtěžek % | 64 | CN | co | 57 | 53 | CO | 56 | 67 | 53 | 56 | 97 | 78 | 36 | CN | T*“ | xr | 60 | 62 | σι | T | 73 | 62 |
4-T etrahydropyranyl- | 2-Pyridyl- | 4-Pyridyl- | >> £ UJ 1 | -n-Propyl | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 1 _> c <D CJ O O O | 1 >. c o OJ O o >J O | -Ethyl | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 1 C <D cd _o o O | 1 >CL cn | Cyclohexyl- | Cyclopentyl- | 1 >> £ UJ 1 | 1 -i LL 1 OJ | 2-Furyl- | zz LLJ l | Cyclopentyl- | |
if) cr | 1 | 1 | 1 | t | 1 | t | 1 | 1 | 1 | -n-Propyl | -Ethyl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
cr | -Ethyl | -Ethyl | LLJ 1 | -n-Propyl | > CJ 0 ΙΟ. £ | -Methyl | -Ethyl | -n-Propyl | | SCD C 1 | -n-Penlyl | LL a o 1_ θά 1 | a O a c | 1 | 1 | -Ethyl | r~ ώ t | -Ethyl | -Ethyl | a o i_ r> C | ZE | i UJ | -Ethyl |
CD cr | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | Benzyl- | t >v N C 0) CD | Benzyl- | Benzyl- | 1 >-. N C O CD | Phenyl- | 1 c OJ XC CL | X 1 | Benzyl- | Benzyl- | 3-Pyridylmethyl- | r~ Φ (— >N p >> CL CO | 1 >s LL OJ | Benzyl- | Cyclohexylmethyl- | Cyclohexylmethyl- | |
v | CN CN | cn CN r- | T CN l> | 7.25 | 7.26 | 7.27 | 7.28 | 7.29 | 7.30 | 7.31 | 7.32 | 7.33 | 7.34 | 7.35 | 7.36 | 7.37 | 7.38 | cn cn | o ’Γ*· r- | 7.41 | 7.42 | cn 'T |
o -P O i—t α o 4-> | 282-283 | 292-294 | 289-290 | 306-308 | 225 | 234-236 | 182 | 251 | 252-254 | 262-264 | 337-339 | 325-327 | 264-266 | 315-317 | 320-322 | 330-332 |
výtěžek % | co | 53 | 56 | τ— T | 20 | 70 | 70 | T“· r-. | 73 | 53 | 45 | 09 | 58 | 67 | 57 | |
£ ω | Cyclopentyl- | 3-T elrahydrofuranyl- | 1 > c CD Cd O o O | š | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | -tert -Butyl | 3 | Cyclopentyl- | d \ | ||||
LC Z | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | • | t | 1 | » | I | |
V Z | -Ethyl | -Ethyl | n-Propyl | n-Propyl | LU 1 | -Ethyl | -Ethyl | LU 1 | -Ethyl | LLÍ t | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | -Ethyl | Ss rLU |
9^ | 2-Phenylethyl- | 2-Phenylethyl- | Cyclopentyl- | Cyclopentyl- | 1 C\ 22 O O Έ Cl 1 o ω » v | 1 <\ z o o 1 {— CL 1 o o Σ v | 1 C\ Z O 1 o l c\ L_ O 1 xz o. 1 O ω 2 4 | 1 c\ z o JZ CL ó _C\ O r~ CL 1 ΤΓ | 4-Fluorbenzyl- | 4-Fluorbenzyl- | 4-Fluorbenzyl- | 1 >·. N C <D JO O O LL. V | 3,4-Diíluorbenzyl- | 3,4-Diíluorbenzyl- | Benzyl- | 1 Ίχ ω i— Ίχ CL CO |
>o | T y rš | 7.45 | co ΤΓ l< | 7.47 | 7.48 | 7.49 | 7.50 | 7.51 | 7.52 | 7.53 | 7.54 | 7.55 | 7.56 | 7.57 | 7.58 | 7 59 |
- 99φ φφφφ φ · · φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φ ·
Obecný pracovní postup - postup A, varianta B mmol amidu vzorce 8 nebo 15 se míchá 14 dnů při teplotě 45 až 65 °C ve směsi 10 až 15 ml tetrahydrofuranu a 25 až 35 ml vody v přítomnosti 46 mmol monohydrátu hydroxidu lithného. Pak se směs okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje za odsávání. Surový produkt se nechá překrystalovat z methanolu. Takto získaný produkt se pak dělí chromatografií na sloupci silikagelu.
Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9, uvedené v tabulce 7b.
Tabulka 7b
Č · | R° | R4 | R2 | výtěžek (%) | tepl.tání . °£„.. ...... |
-7 /-> / .oz | Cyclonexylmethyl- | Ethyl- | 10 | 245-243 | |
7.53 | Cyclonexylmethyl- | Ethyl- | T w | 253-250.( Rt ) |
Obecný pracovní postup - postup B
10,1 mmol sloučeniny vzorce 7 nebo 14 se míchá 1,5 hodin ve 34 ml formamidu při teplotě 200 °C. Zbývající formamid se oddestiluje ve vakuu a odparek se mící s vodou. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se vodou a čistí překrystalováním nebo chromatografií.
Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9 a 16, uvedené v tabulce 7c.
• · • · · · • ·· • · » · <
··· 9
9
1« <
- 100 Tabulka 7c
č . | R6 | R4 | R5 | R2 | výtěžek (%) | tepl ..tání °C |
7.64 | -Ethyl | -n-Propyi | -H | 34 | >300 | |
7.65 | CycIoDentyl- | -H | I - I | -H | 53 | 215 |
7.66 | Cyclooentyl- | -Methyl | -H | l | >300 | |
7.67 | 3-Pyridylmethyl- | -Ethyl | - | -H | 53 | 323-330 |
7.63 | Cyclooentyl- | -n-Propyl | -H | 53- | 267 í. R · ) | |
7.69 | 2-Furyl- | -n-Propyl | - | -H | 74 | >300^. R· .) |
7.70 | Benzyl- | -Meihvl | - | -H | 1 G | >300 |
7.71 | Benzvl- | -n-Proovl | i - | -H | 75 | >300 |
7.72 | Benzvl- | -i-Proovl | i j | -H | j so | >300 |
7.73 | Benzvl- | -n-8utvl | í | -H | 1 75 | >300 |
7.74 | Benzyl- | -H | l | -H | i 63 | >300 |
7.75 | Phenyi- | -n-Propyl | - | -H | 75 | 295-296 (R. |
7.76 | CycíoDentvI- | - | i -n-Proovl | -H | 35 | 202-203 |
7.77 | 3-Pyridylmethvl- | -Ethvl | i | ί -H | ..55 | 323-320 |
7.78 | Cvciohexylmethyl- | -Ethyl | I | ! -H | 37 | 223-330 |
7.79 | 2-Phenvlethvl- | -Ethvl | I | ί -H | 34 | 272 |
Obecný pracovní postup - postup C
K roztoku 6,8 mmol zvoleného N-formylaminu v 6 ml diglyme se přidá při teplotě 0 °C celkem 0,66 ml, 7,2 mmol oxychloridu fosforečného. Směs se míchá 30 minut v ledové lázni a pak se přidá 4,8 mmol nitrososloučeniny vzorce 6 nebo
13. Směs se míchá 30 až 60 minut při teplotě 80 °C a pak se uloží do směsi vody a ledu, pevný produkt se odfiltruje, promyje a usuší. Produkt je možno čistit krystalizací nebo také chromatograficky.
• · ·· · · • ·
- 101 Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9, uvedené v tabulce 7d.
Tabulka 7d
č.. | R6 | R4 | R2 | výtěžek (%) | teol.tání °C |
7.80 | Benzyl- | -n-Praovi | N-Moronolinyl- | 21 | 298 |
7.81 | Benzyl- | -n-Prooyl | 4-5enzyl-1 -pioerazinyl- | 21 | 2S6-263 |
7.82 | Benzyl- | -η-Propyl | Dimethylamino- | Q | 272-274 |
7.83 | Benzyl- | -n-Proovl | N-Pioeridinyl- | 22 | 294-297 |
Potřebné formylaminy je možno připravit postupy, známými z literatury reakcí příslušného aminu s 88% kyselinou mravenčí a anhydridem kyseliny octové.
Stupeň 8: Alkylační reakce
Obecný pracovní postup - varianta A mmol 1,2,4-triazolo/l,5-a/purin-9-onu, substituova4 ného v poloze 4 a 5 (sloučeniny vzorce 9: R = H a vzorce 16:
c
R = H) se rozpustí ve 26 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se roztok 0,1 g, 4,2 mmol sodíku ve 4 ml bezvodého ethanolu a pak ještě 4,2 mmol příslušného alkyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve 2N NaOH, roztok se promyje toluenem a pH se upraví na hodnotu 6. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a chromatografícký čistí. Tímto způsobem je možno také izolovat dialkylační produkty obecného vzorce Ia a Ib.
• · · • · · · · • · · ·· ·# • · · · • · · • · · · * • · · • 9 · ·· ···
- 102 Uvedeným postupem je možno připravit například sloučeniny vzorce 9 z tabulky 8a.
Tabulka 8a
č. | R6 | R4 | R5 | R2 | výtěžek (%) | teol.t. ' °c |
8.1 | Benzyl- | -Methyl | -H | g | >200 | |
8.2 | Cvciooentvl- | -Meíhvl | -H | 7 | >300 | |
8.3 | -H | -Meíhvl | Cvcíooentvl- | 44' | 235 | |
8.4 | -H | -Etnvl | - | CvcioDentvI- | 57 | 249-253 |
8.5 | -H | -n-Proovl | - | Cvdooentvi- | 52 | 255 |
8.6 | -H | -n-3utvl | - | Cvcíooentvl- | 45 | 243 |
8.7 | -H | -‘-Butvi | - | Cvcíooentvl- | 10 | 190-191 |
8.3 | Benzyl- | -Etnvl | -i-Butvl | 24 | 2^3-244 | |
8.9 | Benzyl- | -Eihvl | - | Phenyí- | 24 | 243-345 |
8.10 | -H | -n-3utvl | CvcioDentvI- | 45 | 243 | |
8.11 | -H | - | -i-ButvI | Cvdooentvi- | 4 | 142-150 |
Mimoto je uvedeným způsobem možno získat sloučeniny vzorce la a Ib z tabulky 8b
(Ib)
Tabulka 8b
- 103 -
č. | R° | R4 | R1 nebe R3 | R2 | výtěžek (%) | t. tání. °C |
8.12 | Benzyl- | -Ethyl | -Ethyl | -H | 4 | >300 |
8.13 | -H | -Methvi | -Methvi | Cyciooentvi- | 4 | 206 |
8.14 | CycIoDentvI- | -n-Prooyl | -n-Prooyl | -H | 10 | 146 |
8.15 | CycioDentvI- | -n-Propyl | -n-Proovl | -H | 5 | 151 |
8.16 | Benzvl- | -Ethyl | -Ethyl | 2-Furyl- | 16 | 1S7-18S |
Obecný postup - varianta B
20,4 mmol 1,2,4-triazolo/l,5-a/purin-9-onu, substituovaného v poloze 4 a 5 (vzorec 9: R = H, vzorec 16: R = H), se spolu s 40,8 mmol uhličitanu draselného a 40,8 mmol terč.butylbromidu míchá 7 dnů ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu při teplotě 70 °C. Pak se směs odpaří do sucha, k odparku se přidá 100 ml 2N NaOH, vodná fáze se důkladně promyje toluenem a neutralizuje. Sraženina se odfiltruje, extrahuje směsí methylenchloridu a methanolu 9:1a extrakt se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu 95 : 5 k izolaci isomerních alkylačních produktů vzorce 9 a 16, uvedených v tabulce 8c. Tímto způsobem je možno připravit například následující látky.
Tabulka 8c
č. | Rs | R4 | R5 | R2 | výtěžek í%) | t. taní °C |
8.17 | -H | -t-SutvI | - | Cyclooentyl- | io | 150-191 |
8.18 | -H | - | -t-ButvI | Cyciooentyl- | 5 | 149-150 |
/'· « · ··· · · · · · ·· • · ·« « · · 4 ··· · · • · · · · · ·♦· • · ·· · ··« 0* ·♦ ··
- 104 Obecný postup - varianta C
0,05 mol výchozí látky vzorce 9 se rozpustí v 500 ml absolutního dimethylformamidu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti spolu s 0,055 mol uhličitanu draselného a 0,055 mol benzylbromidu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, jedenkrát se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z etheru. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny vzorce Ia a Ib, uvedené v tabulce 8d.
Tabulka 8d
- 1 c . | R5 | R4 | Ri nebe R3 | ’ R2 | výtěžekj t.tání (%) ! °c |
8.1S 1 | í4-MeO-Ph)-CHc-O-CHp- | Ethyl- | Benzyl- | Cvciooentvl- | S5 | 127-128 |
8.20! | (4-PhCHoO-Ph)-CHp- | Ethvl- | 8enzvl- | Cvclooentyl- | 68 | 138-140 |
IX. Vazby funkčních skupin na triazolopuriny vzorce I
IXa: Odstranění ochranné skupiny na hydroxylové funkci ve sloučeninách vzorce Ia a Ib
II
DDQ: 2,3-dichlor-5,5-dikyanobenzochinon ·· > « • · ··· · • · ·« «
Uvedená reakce k odštěpení ochranné skupiny se provádí způsobem podle publikace Tetrahedron, 1986, 42, 3021.
Tímto způsobem je možno připravit například následující sloučeninu z tabulky 9.
Tabulka 9 • · · « · · » · ·
I « · · · k · · «
105
č. | R5 | R4 | R1 nebe R3 | > R2 | výtěžekí t. tání | |
(%} I | °C | |||||
9.1 | HO-CHc- | Ethyl- | Benzvl- | Cvciooe.ntvl- | 97 i | 204-207 |
IXb: Odstranění ochranných skupin na aminoskupině v postranním řetězci ve sloučeninách vzorce la a lb.
Dále je uvedeno obecné schéma na příkladu sloučeniny obecného vzorce lb
N \
N
0,83 mmol 2-(4-N-benzyl-l-piperazinyl)-1,2,4-triazolo/1,5-a/purin-9-onu se rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové a hydrogenuje se 6 hodin při teplotě 60 °C a tlaku 0,5 MPa v přítomnosti 0,1 g 10% Pd na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, pevný podíl se odpaří do sucha a rozpustí v methanolu, pevný podíl se odfiltruje, promyje a usuší. Tímto způsobem je možno získat například sloučeninu z tabulky 10.
• « » · • * · · · • ·· ·· ·· • fl · · · · · · • · · · · ·· • fl · · ··· · ♦ • flfl flfl · ··· ·· · · ··
- 106 Tabulka 10
č. | R6 | R4 | R1nebo R3 | R2 | výtěžek (%) | sůl | t.tání °C |
10.1 | Benzvl- | n-Proovl- | H- | 1-PtDerazinyl- | Acstaí | 2S0 |
IXc: Odštěpení ochranné skupiny na aminoskupině ve struktuře triazolopurinového jádra
Obecné schéma syntézy obecného vzorce Ib je znázorněno na sloučenině
3-N-benzylovaný triazolopurin obecného vzorce I se rozpustí v methanolu nebo absolutní ledové kyselině octové a pak se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa při teplotě 25 až 80 °C při použití katalyzátoru na bázi paladia, například Pd/C po dobu 2,5 až 40 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje za odsávání, roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu. Čištěný produkt se z eluátu nechá krystalizovat, s výhodou při použití etheru a pak se v případě možnosti nechá krystalizovat ve formě soli, s výhodou ve formě methansulfonátu. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny, uvedené v tabulce 11.
• 4 ·· · 4 4 4 • · 4 4 · · ··» 9 ·
4 4 4
44' • ··
- 107 Tabulka 11
č. | R6 | r4 | r2 | sůl | výtěž % | . t.táni °C. |
11.1 | Methoxymethvl- | Ethyl- | CyciODentyi- | - | 27 | 2d6-248 |
11.2 | Ethoxvmethyl- | Ethyl- | Cvciooentyl- | 45 | 224-225 | |
11.3 | Hvdroxymethvi- | Ethyl- | Cyciooentyl- | 37 | 205-307 | |
11.4 | Benzovioxvmethvl- | Ethyl- | Cyciooentyl- | - | 54 | 238-239 |
11.5 | Dimethylaminomeíhvi- | Ethvl- | Cvciooentvl- | Methansuifonat | 29 | 224-225 |
11.6 | N-MoronolinvI-meíhvI- | i Ethvl- | Cvciooentyl- | Meíhansuífonat | 47 | 184 |
117 | Phenoxymethvl- | Ethvl- | Cvciooenívl- | 40 | 229 |
IXd: Alkylace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou
Obecné schéma je uvedeno v příkladu sloučeniny obecného vzorce Ib
HO
NaH alkylhalogenid
mmol triazolopurinu, substituovaného hydroxyalkylovou nebo hydroxyarylovou skupinou, obecného vzorce la, Ib,
Ic nebo Id se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá se 3,6 mmol hydridu sodíku ve formě 60% suspenze v minerálním oleji, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 3,6 mmol alkyljodidu a směs e míchá ještě 1 až 2 dny při teplotě 25 až 60 °C. K ukončení přeměny se přidá ještě 50 % svrchu uvedeného množství hydridu sodíku a alkylhalogenidu. Pak se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody, směs se
108 okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se ještě jednou extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu a produkt v eluátu se nechá krystalizovat z etheru.
Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 12.
Tabulka 12
č. | R6 | R4 | nebe R2 | R2 | výtěžek (%) | t.tání °C |
12.1 | Methoxymethvi- | Ethvi- | 8enzvl- | Cyciooentvl- | 37 | 116-118 |
12.2 | Ethoxymethvl- | Ethvi- | Benzvl- | Cvclooentvl- | 35 | 120-123 |
IXe: Acylace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou
Obecné schemasyntézy je znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce Ib
HO
N ý
N
Pyridin
R2 -► chlorid . karboxylové kyseliny
Hydroxylovaná sloučenina se rozpustí v pyridinu a za chlazení ledem se přidá stechiometrické množství chloridu kyseliny. Po ukončení reakce se směs vlije do směsi vody a ledu a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná
I 0 00 0
0·· • ·0 00 *0 00 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 00
0 0 0 000 0 ·
0 0 0 0 0
000 00 00 ··
109 fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu a produkt z eluátu se nechá krystalizovat z etheru. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 13.
Tabulka 13
č. | R° | R4 | r1 nebo R3 | R2.. | vý-céček (%) |
12.1 | Ethyl- | Benzyl- | Cyciopentyl- | __ i J | |
12.2 | N—' C-CHz— | Ethyl- | Benzyl- | Cyciopentyl- | 93 |
IXf: Halogenace triazolopurinů, substituovaných hydroxyskupinou
Obecné čeniny vzorce schéma syntézy je znázorněno na příkladu slouIb
Hydroxylované triazolopuriny se převedou na odpovídající halogenidy běžným způsobem působením halogenačních činidel, jako SOClg, SOBr2, BOClg a podobně v inertním rozpouštědle v přítomnosti baze, například NEtg.
110 φ φ ΦΦΦΦ • φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φφ ··· φ φ φ φφ φφ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φφ φ φ φφ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ
Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 14.
Tabulka 14
c . | Re | R4 | R1 nebe R3 | > R2 | výtěžek (%) | t.tání °C |
14.1 | Br-CHo- | Ethyl- | Benzyl- | Cycíopentví- | 66 | 186-189 |
IXg: Nukleofilní substituce triazolopurinů, substituovaných halogeny
Obecné schéma syntézy je znázorněno na příkladu sloučenin vzorce Ib.
X: atom chloru, bromu, jodu
Při použití obecně známých postupů je možno převést triazolopurinové deriváty, substituované halogeny reakcí s nukleofilními látkami, například alkoholy nebo aminy v přítomnosti baze na odpovídající aminy nebo alkyloxy- nebo aryloxyderiváty. Při výrobě aminů je možno použít postup, uvedený svrchu ve stupni 8. Při výrobě alkyloxy- nebo aryloxysloučenin je možno postupovat podle stupně IXd. Uvedenými způsoby je možno připravit například sloučeniny z tabulky 15.
/ '5 • · ·· ·· • · 9 9··
9 9 99
99 9999 9
9 9 9 9
99 ·9 «· ···· • · • · ·· • · • ·
- 111 Tabulka 15
č. | R6 | R4 | nebo R3 | R2 | výtěžek (%) | t ..tání °C |
15.1 | (CHo)pN-CHo- | Ethyl- | Benzvl- | CycioDentyl- | 100 | |
15.2 | N-Morpholinomethyl- | Ethyl- | Benzyl- | Cycicoentvl- | 96 | - |
15.3 | PhenyloxymethyÍ- | Ethyl- | Benzyl- | Cvcíooentvl- | 86 | 155 |
IXh: Oxidace
Obecné ceniny vzorce hydroxysubstituováných triazolopurinů schéma syntézy je znázorněno na příkladu slouIb.
Při použití obecně známých standardních postupů, uvedených například v Tetrahedron Letters, 1979, 5, 399 až 402 je možno hydroxysubstituované triazolopurinové deriváty převést na triazolopuriny s funkčními skupinami vyššího oxidačního stupně, například na aldehydy nebo karboxylové kyseliny. Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeniny z tabulky 16.
Tabulka 16
č . | R3 | R4 | Rf nebe R3 | > R2 | výtěžek ít. tání (%) ; c |
16.1 | -CHO | Ethyl- | Benzyl- | Cycíooentyl- | 48 í 153-154 |
16.2 | -COOH | Ethyl- | Benzyl- | Cycíooentvl- | 38 I 157-158 |
• 444
4 4 44
4 444 4
4 4 4 4
4 4 4
444 444 • · 4 4 4
44 44
- 112 IXi: Tvorba derivátů karboxylových kyselin, odvozených od výsledných produktů
Obecné schéma syntézy je znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce lb
!1
Při použití postupů, známých z literatury je možno převést karboxylové kyseliny, odvozené od výsledných produktů na velký počet derivátů karboxylových kyselin, například na halogenidy, anhydridy, amidy, estery a podobně. Methylester karboxylové kyseliny, odvozené od triazolopurinu je například možno připravit následujícím způsobem:
0,003 mol triazolopurinkarboxylové kyseliny se uvede do suspenze v ÍM roztoku SOClg (1,5 ekvivalentu) v methanolu. Vzniklý čirý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vzniklý odparek se čistí chromatografii na silikagelu. Tímto způsobem je možno připravit například sloučeninu z tabulky 17.
Tabulka 17
č . | R6 | R4 | r1 nebe R3 | R2 | výtěžek (%) I | t.tání °C |
17.1 | -COOCH3 | Ethyl- | Benzyl- | Cyclooentvl- | 71 í | 155-157 |
• flfl • fl flfl· •« flfl » flfl · » · flfl • flfl · · • · · • fl flfl
- 113 IXk: Reduktivní aminace triazolopurinaldehydů
Obecné schéma syntézy je dále znázorněno na příkladu sloučeniny vzorce Ib
N
N
R
N
N * Π
R
Při použití obecně známých běžných postupů je možno převést triazolopurinaldehydy reakcí s primárními nebo sekundárními aminy a následnou redukcí nebo hydrogenací Schiffovy baze, vznikající jako meziprodukt, na odpovídající aminy. Uvedeným způsobem je možno připravit například sloučeninu z tabulky 18.
Tabulka 18
č . | R8 | R4 | R1 neb< R2 | > R2 | výtěžek (%) | t.tání °c |
18.1 | cVíMH-CH.N=/ - | Ethyl- | Benzyl- | Cyclopentyi- | - | - |
V následující tabulce 19 jsou shrnuty sloučeniny obecného vzorce I, připravené analogicky se svrchu uvedenými postupy.
»·
0 0 ·
0 ··
0 0 0 ·
0 *
0« 00 • 0 0 0 0*
- 114
0 0
0 0 0 0
0 0
0 ·
0 0 0
00
0 0 · • 0 00
0*0 0 0
0 0
00
- 115 *· 00 0 0 • 0 0 • · 000 • · · • 0 0 ·· · · · • ··
0 0
0 · • 0 0 0 • 0 0
000 ·0
·· ·· • · · · • * ·· • *··· <
«♦ · •φ *· ·· ··««
- 116 • · * • · ··· • · * • · · «· «♦ · • ·*>
·· · · • · · • · · • » · ··· ··
- 117 ···· • · ·
·· ·· • · · • · · • · · · · • · · ·· ··
• ·
- 118 • · · • · ··· • · • · • · · · · ·· · · · · · · • · · · · ·· • · ·· ···· · ♦ · · · ·-.· ··· ·· ·· ··
- 119 ·♦··
» φ φ · · • · • · · · • · *
- 120 φ φ ·« φ ΦΦΦΦ
• ·
- 121 • · ·
> · · · » · ·· ·· · · · • · · ·· ··
SlEBÍ!
• · • ft ·
- 122
• 0 0 · 0 ·
- '123
• · • ·
- 124
·· ·· ·· • * · · · · • · · · ·· • ·· · · · · ♦ • · · · · ·· ·· ··
- 125 • · · · · • · · • · · ·· ···
• · φφφ* • · · φφ
- 126 • φ · · • φ φφ
ΦΦΦΦ φ φ · · φ· φφ
a): Melhansulřonal • 0
0 00 • 4
4 » · · ·
- 127 -
I » · 0 0 0··0 <
• · <
*· 00
Struktura sloučenin z předchozích příkladů byla ověřena NMR-spektroskopií.
NMR-spektroskopické údaje sloučenin z jednotlivých příkladů budou dále uvedeny.
Příklad 3
H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.10 (1H, s, br NH); 8.24 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H. m, Aryl-H); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz; N-CH7CH7CH3); 4.09 (2H, s, -CH2-Phenyl); 1.73 (2H, m, N-CH2CH9CH3); 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 4 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.28 (1H, s, br i, NH); 8.24 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH2CH3); 1.68 (2H, m, NCH2CH2CH2CH3); 1.32 (2H, m, N-CH2CH2CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH2CH.3).
Příklad 5
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.22 (1H, s, br, NH); 8.25 (1H, s, H2); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H);5.33 (1H, m, CH-lsopropyl); 4.09 (2H, s, -CHp-Phenyl);
1.55 (6H, d, J = 7.0 Hz, (CH3)2-lsopropyl).
Příklad 6 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.66 (1H, s, br i, NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.07 (2H, s, -CH2-Phenyl);
2.79 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 1.71 (2H, m, N-CH2CH2CH3);
1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH9-CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
00
0 0
0 • 0 0 • 0 · · 0 · 0 · • · · • 0 ···
128
Příklad 7 1 H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.70 (1H, s, br NH); 7.43-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.09 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.07 (2H, s, -CH2-Phenyl);
2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 1.74 (4H, m, N-CH2CH2CH3; CH2CH2ch3); O·92 (6H. m- N-CH2CH2CH3; -CH2CH2CH3).
Příklad 8 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.34-7.12 (5H, m, Aryl-H); 4.07 (2H, s, CH2-Phenyl); 3.55 (3H, s, N-CH3); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (8H, m, CH2Cyciopentyl).
Příklad 9
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.68 (1H, s, broad, NH); 7.40-7.14 (5H, m, Aryl-H);
4.19 (2H, qu, J = 7.5 Hz, N-CH2CH3); 4.09 (2H, s, CH2-Aryl); 3.24 (1H, m, CHCyclopentyl); 2.26-1.50 (8H, m, CH2-Cyclopentyí); 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH3).
Příklad 10 1H-NMR (DMSO-d6); δ = 13.65 (1H, s, br NH); 7.38-7.14 (5H, m, Aryl-H);
4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH?CH?CH3); 4.08 (2H, s, Phenyl-CH2-); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.49 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2CH2CH3)'- °·89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 11 1H-NMR(DMSO-d6):ó= 13.85 (1H, s, br NH); 7.62-7.33 (5H, m, Aryl-H);
4.34 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2); 4.28 (2H, s, CH2-Phenyl); 3.43 (1H, m, CHCyclopentyl); 2.33-1.38 (12H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CHp-CHpCHp-CHJ;
1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-(CH2)3-CH3).
- 129
Příklad 12
1H-NMR (DMS0-d6): δ = 12.58 (1H, s, br , NH); 7.52-7.14 (10 H, m, Aryi-H);
5.52 (2H, s, N-CH2-Aryl); 4.18 (2H, s, -CH2-Aryl); 3.31 (1H, m, CH-Cyclopentyl);
2.21-1.50 (8H, m, CH2-Cyc!opentyl).
9999 fe 9 9
9 9 99
9 ·
9 ·
999
Příklad 13 1 H-NMR (DMSO-d6); 5= 12.38 (1H, s, br _ NH); 7.34-7.14 (5H, m, An/I-H); 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.6 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.69; 3.59 (8H, m, morpholin-H); 1.70 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3).
Příklad 14
H-NMR (DMSO-d6): ó = 12.26 (1H, s, br NH); 7.38-7.14 (10 H, m, Aryl-H); 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH9CH3); 4.06 (2H, s, CH2-Phenyl); 3.57; 2.46 (8H, m, -CH2-Piperaz.); 3.52 (2H, s, N-CH2-Phenyl); 1.70 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 15 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.40-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.76 (3H, s, br , NH, NH2); 4.08 (2H,-.t, J = 7.5 Hz; N-CH7CH7-CH3); 4.06 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.48; 2.79 (8H, 2m, CH2-Piper.); 1.90 (3H, s, CH3COOH); 1.70 (2H, m, N-CH2CH2-CH3); 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2-CH3).
Příklad 16 1 H-NMR (DMSO-Ó6): δ = 13.82 (1H, s, br \ NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H);
4.19 (2H, qu, J = 7.0 Hz, N-CH2CH3); 4.08 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.93; 3.43 (4H,
2m, 2 CH2-0); 3.09 (1H, m, -CH-THP); 2.00-1.68 (4H, m, 2-CH2-THP); 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz, N-CH7CH3)·
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
999 • 9
Příklad 17 1H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.84 (1H, s, br , NH); 7.34-7.14 (5H, m, Aryl-H);
4.18 (2H, qu, J = 7.0 Hz, N-CH2CH3); 4.08 (2H, s, -CH2-Phenyl); 4.08-3.74 (4H, m,
CH2-O-3THF); 3.62 (1H, m, CH- 3 THF); 2.29 (2H, m, CH2- 3 THF); 1.25 (3H, t, J
.. = 7.0 Hz, N CH9CH3).
99
9 9
99
999 9 9
9 9
99
- 130 Příklad 18 1H-NMR (DMSO-Ó6): δ = 13.64; 12.76 (2H, 2s, br .i, 2NH); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl H); 4.02 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.50 (8H, m, CH2-Cyclopentyl).
Příklad 19 lH-NMR(DMSO-d6):5= 13.42; 13.20 (2H, 2s, br , 2 NH); 8.24 (1H, s, H2);
3,20 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.17-1.50 (1H, m, CH2-Cyclopentyl).
Příklad 20 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.86 (1H. s, br NH); 8.22 (1H, s, H2); 3.53 (3H, s, N CH3); 3.23 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (8H, m, CH2-cylcopentyl).
Příklad 21
H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.04 (1H, s, br< NH); 8.24 (1H, s, H2); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.21 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.14-1.52 (10 H, m, CH2Cyciopentyl; N-CH2CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH9CH3).
Příklad 22 1 H-NMR (DMS0-d6): δ= 13.68 (1H, s, br, . NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3);3.20 (1H, m, CH-Cyclopropyl); 2.45 (3H, s, -CH3); 2.12-1.52 (10 H, m, CH2-Cyc!opentyl); 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3).
«· ····
Příklad 23
1H-NMR (DMSO-dG): δ = 13.64 (1H, s, br , NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3);3.20 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.80 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH9-CH3);
2.13-1.52 (10 H, m, CH2-Cyciopentyl; N-CH2-CH2CH3); 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2-CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, -N-CHo-CHgCH?).
• · ··· • * * • · · • Φ φ··
- 131 Příklad 24
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.88 (1H, s, br NH); 7.35-7.14 (5H, m, Aryi-H); 4.13 (2H, s, -CHg-Phenyl); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.19 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.09-1.52 (1=H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2CH2CH3);
0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 25
1H-NMR (ĎMSO-d6): δ = 13.60 (1H, s, br , NH); 7.43-7.14 (5H, m, Aryi-H);
4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2(CH2)3-CH3); 4.19 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.40 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.31-1.24 (14H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2(CH2)3-CH3);
0.89 (3H, m, N-(CH2)4-CH3).
Příklad 25 1H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.85 (1H, s, br , NH); 8.16 (1H, s, H6); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.15 (2H, s, -CH2-Phenyl); 3.59 (3H, s, N-CH3).
Příklad 27 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.02 (1H, s, br , NH); 8.19 (1H, s, H6); 7.35-7.14 (5H, m, Aryl-H); 4.18 (2H, s, -CH2-Phenyl); 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1.75 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
( • ·
- 132 Příklad. 28
H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.50, 12.92 (2H, 2s, br< ., 2NH); 8.10 (1H, s. H6);
3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.17-1.52 (8H, m, CH2-Cyclopentyl).
Příklad 29
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, br , NH); 8.18 (1H, s, H6); 3.5S (3H, s, C CH3); 3.25 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.15-1.52 (8H, m, CH2-Cyclopentyl).
Příklad 30 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, br „ NH); 8.20 (1H, s, H6); 4.25 (2H, qu, = 7.0 Hz, N-CH9-CH3); 3.27 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.21-1.52 (8H, m, CH2Cyclopentyl); 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, N-CH9-CH3).
Příklad 31
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.74 (1H, s, br. NH); 8.18 (1H, s, H6); 4.14 (2H, t, J 7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3); 3.25 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.15-1.54 (10 H, m, CH2Cyclopentyl; N-CH2-CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3).
Příklad 33
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.62 (1H, s, br , NH); 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3); 3.23 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.37 (3H, s, -CH3); 2.14-1.50 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl, N-CH2CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 34
H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.22 (1H, s, Hz); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3)
2.75 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 1.74 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.29 (3H, t, J =
7.5 Hz, CH9-CH3); 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
• 4 44
4 4 4
4 ·4
444 4 4
4 4
4 4 4 ·
444 44
- 133 44 ·4·
4 4
4 4 4 *
4
4
444
Příklad 35 1H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.62 (1H, s, br NH); 4.12 (2H. t, J = 7.5 Hz. NCH2CH2CH3); 3.25 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.74 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 2.17-1.51 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH7CH7CH3); 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH3); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 36 1 H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.58 (1H, s, br . NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, CH-Cyciopentyl);2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 2.15-1.50 (12H, m, CH2-Cyclopentyl; (CH2CH2CH3)2); 0.95; 0.90 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (CH2CH2CH3)2).
Příklad 37 1H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.62 (1H, s, br· , NH); 4.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 3.05 (1H, m, CH-isoprop.); 2.14-1.50 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2CH2CH3); 1.32 (6H, d, J = 7.5 Hz, CH3-lsoprop.); 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH3)·
Příklad 38
H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.62 (1H, s, br NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, Cyclopentyl-H); 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2CH3); 2.15-1.26 (14H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH7CH2-CH3, CH2CH2CH2CH3); 0.90 (6H, m, N-CH2CH2CH3); (-CH2)3-CH3).
Příklad 39
1H-NMR (CDCI3): δ = 4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.40 (1H, m, CH
-Cyclopentyl); 2.32-1.63 (10 H, m, CH2-Cyciopentyl; N-CH2CH2CH3); 1.46 (9H, s,
C(CH3)3; 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
134
Příklad 40
H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.28 (1H, s, br , NH); 8.26-7.45 (5H, m, Aryl-H); 4.14 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH7CH2CH3); 1.76 (4H, m, (-CHpCHgCH^)?); 0.98; 0.93 (6H, 2t, f-CHgCHgCHg)?).
Příklad 41 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.44-7.05 (4H, m, Aryl-H); 4.13 <2H, s, CH2-Phenyf); 4.11 (2H, I, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2-CH3); 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH2CH2-CH3) U4 (4H, m, (-CH2CH2-CH3)2); 0.95; 0.89 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, TCH2CH2-CH3)2)
Příklad 42
H-NMR (DMSO-Č6): δ = 13.64 (1H, s, br , NH); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz; NCH2CH2CH3); 2.76 (4H, m, (CH2CH3)2); 1.73 (2H, m, N-CH2CH2CH3));
2.29 (6H, m, (CH2-CH?)2): 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 43
H-NMR (DMSO-Č6): δ = 14.19 (1H, s, br NH); 8.31 (1H, s, H2); 8.16-7.38 (5H, m, Aryl-H); 4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz. N-CH?CH2CH3);
1.83 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 44 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.78 (1H, s, br „ NH); 8.19-7.43 (5H, m, Aryl-H);
4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.83 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 1.81 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.33 (3H, t, j = 7.5 Hz, -CH2CH3);
0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz, -N-CH2CH2CH3).
Příklad 45 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.70 (1H, s, bn , NH); 8.19-7.38 (5H, m, Aryl-H);
4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.28 (1H, m, CH-Cyclopentyl);
2.19-1.50 (10 H, m, CH2-Cyclopentyl; N-CH2CH2CH3); 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz, NCH9CH7CH3).
• φ • · ··· • φ φ φ φ φ • φ φφφ
- 135 Příklad 46 1 H-NMR (DMS0-Ó6): δ = 8.26 (1Η, s, Hz); 7.84; 7.10; 6.69 (3Η, 3m, Furyl-H);
4.10 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3); 1.81 (2H, m, N-CH2CH2CH3);
0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3).
Příklad 47 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.56 (1H, s, br NH); 7.70; 6.91; 6.50 (3H, 3m, Furyl H); 4.00 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.66 (2H, qu, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 1.61 (2H, m, N-CH2-CH2-CH3); 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3);
0.77 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH7CH3).
Příklad 48 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.84 (1H, s, bri , NH); 8.00; 7.18; 6.78 (3H, 3m, Furan H); 4.26 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.37 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.28-1.62 (10 H, m, CH2-Cyclopentyi; N-CH2CH2CH3);
1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz; N-CH2CH2CH3).
Příklad 49
1H-NMR (DMSO-Ú6): δ = 12.84 (1H, s, br· , NH); 8.26 (1H, s, H2); 4.32 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.18 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.09-1.52 (10 H,m, CH2-Cyclopentyl; N-CH7CH7CH3);
0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3).
Příklad 50 1 H-NMR (DMSO-Č6): δ = 8.28 (1H, s, H6); 8.15 (1H, s, H2);
13.35 (2H, s, br,)..
Příklad 51 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.74 (1H, s, br ' NH); 8.34 (1H, s, H6);
4.63 (2H, qu, J = 7.5 Hz, N-CH2CH3); 3.33 (1H, m, CH-Cyclopentyl);
2.24-1.57 (8H, m, CH2-Cyclopentyl); 1.47 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH3).
* • · • ·
- 136 Příklad 52 1 H-NMR (DMS0-d6): δ = 13.72 (1H, s, br , NH); 8.34 (1H, s, H6); 4.53 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.34 (1H, m, CH-Cyclopentyl); 2.20-1.57 (8H, m, CH2-Cyclopentyl); 1.87 (2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CHgCHpCHg).
Příklad 53 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.19 (1H, s, H6); 4.00 (3H, s, N-CH3);
3.58 (3H, s, N-CH3); 3.42 (1H, m, CH-Cycíopentyl); 2.18-1.57 (8H, m, CH2Cyclopentyi).
Příklad 54
H-NMR (DMSO-d6): δ = 14.12 (1H, s, br , NH); 8.44 (1H, s, Hz);
4.53 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH9CH7CH3); 3.28 (1H, m, CH-Cyciopentyl); 2.17-1.55 (8H, m, CH2-Cyclopentyl); 1.87 (2H, m, N-CH9CH2CH3);
1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Příklad 55 1 H-NMR (DMSO-d6); δ = 8.28 (1H, s, H2); 4.36 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.21 (1H, m, CH-Cyciopentyl).
2.12-1.57 (12H, m, CH2-Cyclopentyl; (N-CH2CH2CH3)2);
0.92; 0.87 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (N-CHpCHpCH^)?).
Příklad 56 1 H-NMR (DMS0-d6): δ = 8.02 (1H, s, H2); 4.45 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH7CH7CH3);
4.14 (2H, t, J = 7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24 (1H, m, CH-Cyclopentyl);
2.14-1.57 (12H, m, CH2-Cyclopentyi; (N-CHoCHpCH^b;
0.93; 0.89 (6H, 2t, J = 7.5 Hz, (N-CHpCHpCH,?)?;
• · • · · · • · · ·
- 137 -
V tabulce 20 jsou uvedeny hodnoty vazby na receptory, KiA-j. u člověka a KiA2 u krysy.
Tabulka 20
příkl.č. | KjAj fnM] | KjA2 [nM] |
1 | 8,1 | 158 |
8 | 1,9 | 363 |
9 | 1.4 | 422 |
10 | 1,7 | 730 |
11 | 8,3 | 345 |
13 | 5,2 | 82 |
25 | 10,3 | 1231 |
30 | 81,5 | 3292 |
36 | 5,8 | 731 |
37 | 6,4 | 307 |
38 | 6,4 | 532 |
39 | 6,0 | 539 |
48 | 11,4 | 4455 |
V tabulce 21 jsou uvedeny hodnoty KiAg pro vazbu na receptory u člověka
Tabulka 21
příkl. č. | fnM] |
3 | 4,7 |
4 | 2.3 |
6 | 2 |
12 | 20 |
19 | 3,8 |
23 | 2 |
25 | 26 |
38 | 22 |
65 | 3 |
68 | 30 |
78 | 5,3 |
82 | 25 |
• · · · · 4 ·· · · <
• · <
• · · ·
- 138 Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako takové nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami podle vynálezu i v kombinaci se známými farmakologicky účinnými látkami. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, sirupy nebo dispergovatelné prášky. Například tablety je možno vyrobit smísením účinných látek se známými pomocnými látkami, jako inertními ředidly, například uhličitanem nebo fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, s případným použitím dalších pomocných látek, jako je kukuřičný škrob, kyselina alginová, pojivá, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo látky pro docílení depotního účinku, jako jsou karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být také složeny z většího počtu vrstev.
Dražé je možno vyrobit tak, že se tablety opatří povlakem, běžně používaným při výrobě dražé, například kolidonem, šelakem, arabskou gumou, mastkem, oxidem titaničitým, cukrem nebo směsí těchto látek. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro dražé tvořeno několika vrstvami. Také povlak může být k dosažení depotního účinku vytvořen jako větší počet vrstev za použití svrchu uvedených pomocných látek.
Sirupy mohou kromě účinných látek nebo kombinace účinných látek obsahovat sladidla, například sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky pro úpravu chuti, jako aromatické látky, například vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat suspenzní činidla nebo zahuštovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulosy, zesítující činidla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky je rovněž možno připravit běžným způsobem, například s přísadou konzervačních činidel, jako • · · ·
- 139 p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátorů, jako solí kyseliny ethylendiamintetraoctové s alkalickými kovy, připravené roztoky se plní do lahviček nebo ampulí.
Kapsle, obsahující jednu nebo větší počet účinných látek nebo kombinací účinných látek, je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, jako mléčným cukrem nebo sorbitem a směs se plní do želatinových kapslí.
Čípky je možno připravit rovněž smísením účinné látky s příslušným nosičem, například neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jeho deriváty.
Účinná denní dávka u dospělých se pohybuje v rozmezí 1 až 800, s výhodou 10 až 300 mg.
Dále budou uvedeny příklady složení některých lékových forem.
A) Tablety složka mg/tableta
účinná látka | 100 |
mléčný cukr | 140 |
kukuřičný škrob | 240 |
polyvinylpyrrolidon | 15 |
stearan hořečnatý | 5 |
500
Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se smísí. Směs se nechá projít sítem a pak se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, za vlhka granuluje a suší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se nechají projít sítem a promísí. Pak se směs lisuje na tablety vhodné formy a velikosti.
- 140 B) Tablety
složka | mg/tablet |
účinná látka | 80 |
kukuřičný škrob | 190 |
mléčný cukr | 55 |
rnikrokrystalicky cukr | 35 |
polyvinylpyrrolidon | 15 |
sodná sůl karboxymethyl škrobu | 23 |
stearan hořečnatý | 2 400 |
Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčného cukru, mikrokrystalické celulosy a polyvinylpyrrolidonu se promísí, směs se nechá projít sítem a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se usuší a protlačí sítem. Pak se přidá sodná sůl karboxymethyl škrobu a stearan hořečnatý, směs se promísí a pak lisuje na tablety vhodné velikosti.
C) Dražé složka mg/dražé účinná látka 5 kukuřičný škrob 41,5 mléčný cukr 30 polyvinylpyrrolidon 3 stearan hořečnatý 0,5
80,0
Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinyl pyrrolidon se důkladně promísí a směs se zvlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem s průměrem ok 1 mm, usuší při teplot • · · ♦ • · • · ··
- 141 45 °C a pak se granulát protlačí tímtéž sítem. Přidá se stearan hořečnatý a pak se na tabletovacím stroji lisují vypouklá jádra dražé s průměrem 6 mm. Tato jádra se pak známým způsobem povlékají povlakem, tvořeným v podstatě cukrem a mastkem. Hotové dražé se pak leští voskem.
D'
Kapsle složka mg/kapsle účinná látka kukuřičný škrob stearan hořečnatý
268,5
1,5
320,0
Účinná látka a kukuřičný škrob se promísí a zvlhčí vo dou. Vlhká hmota se protlačí sítem a usuší. Suchý granulát se protlačí sítem, smísí se stearanem hořečnatým a výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
E)
Injekční roztok složka množství účinná látka chlorid sodný voda pro injekční podání mg 50 mg ml
Účinná látka se rozpustí ve vodě, pH se popřípadě upraví na 5,5 a 6,5 a přidá se chlorid sodný k dosažení isotonicity. Roztok se zfiltruje přes bakteriologický filtr a filtrát se za aseptických podmínek plní do ampulí, které se pak sterilizují a zataví. Ampule mohou obsahovat 5, 25 nebo 50 mg účinné látky.
φ φ • φ·· φφφφ φ φ • · «
- 142 F) Čípky složka mg/čípek účinná látka 50 adeps solidus 1650
1700
Tuhý tuk se roztaví. Při teplotě 40 °C se v něm homogenně disperguje jemně mletá účinná látka. Pak se směs žehla dí na 38 °C a vlije do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.
G) Suspenze pro perorální podání složka množství
účinná látka | 50 mg |
hydroxyethylcelulosa | 50 mg |
kyselina sorbová | 5 mg |
sorbit 70% | 600 mg |
glycerol | 200 mg |
aromatické látky | 15 mg |
voda do | 5 ml |
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Pak se v ní za míchání rozpustí hydroxyethylcelulosa. Po přidání roztoku sorbitu a glycerolu se směs zchladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se přidá kyselina sorbová, aromatické látky a účinná složka. K odstranění plynů se suspenze míchá ve vakuu.
Zastupuje:
- 143 1.
PATENTOVÉ
Triazolové
Claims (9)
- NÁROKY deriváty obecnéhoN’N 'N'R4 (I) vzorce IÝ>—Rz •ŇR· kde3R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku,3R nebo R znamena popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatomy nejméně144 jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,3R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl· vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové částí, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu A-0-C0-, kde A znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, který jako heteroatom obsahuje nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž kruh A je vázán přes atom uhlíku v kruhu,3R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-SO^-, kde A má svrchu uvedený význam a zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,- 145 99 9999 • · 9 • · ··· • · 99··9999 · · • #9··9 · ··9 999 9 99 9 9 » 99 993R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,3R nebo R znamenají zbytek obecného vzorceR 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou,R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný • · · • · ·· ·· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ·*- 146 cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, ,R znamená popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, ,R znamena popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 az atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, • · ··· · • · · • · *·* • · · • · · ·· ···- 147 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • ·· ··· · ·R znamená alkyIsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyIsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryIsulfonyloxyskupinu,R znamena popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyIsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu,R znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylamino49 99999 9 999999 9 9 9 99 9 9999 9999 99 9 9 9 9 9 9999 999 94 99 49- 148 karbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbony1,R znamena popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu, .R znamena popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylaminokarbonyloxyskupinu,R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou149 ·· »««« • · · • « ··· • · · · • · · ·· ··· • · · · • · · • · * · • 9 · »·· ·· «» ·· • 9 9 · • ♦ *· ··« · · • · » *· skupinu vždy o 2 ' až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu, .R znamena popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryIoxyskupinu,R znamena popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroary loxykarbonyl ,R znamena popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 ·· • ·· · • ··- 150 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu, ,R znamena popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R ,R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce-Y·, h- 151 - kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorceC,-Cs-Alkyl C.-C .-Alkyl kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,R znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou až 4 atomech uhlíku,5 z , „„R nebo R znamena atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku nebo9 · · « ·9- 152 popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,5R nebo R znamenají popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně 1 atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku kruhu,R4 nebo R5 znamenají popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části,R4 nebo R5 znamená skupinu A-O-CO-, kde A znamená popřípadě substituovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující jako heteroatom alespoň jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra,1535R nebo R· znamenají popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylsulfonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech nebo zbytek A-SO2~, kde A má svrchu uvedený význam, přičemž zbytek je vázán přes atom uhlíku v kruhu,5R nebo R znamenají popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek A-C0-, kde A má svrchu uvedený význam,5R nebo R znamenají zbytek obecného vzorceR 0 kde R znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl., popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou, • · · · · · • · · · • · · · ·· ·· ··- 154 z*R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CHO, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkanon o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkinyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylalkyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl nebo arylalkinyl vždy o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové Části a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části,R znamena popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jako heteroatom nejméně jeden atom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován a heterocyklický zbytek je přímo vázán přes atom uhlíku nebo dusíku nebo je vázán přes alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přes alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,R znamená popřípadě substituovaný alkylsulfonyl o 1 až atomech uhlíku, alkenylsulfonyl nebo alkinylsulfonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituova• 0- 155 ný cykloalkylsuífonyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný heteroarylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný arylalkylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,R znamená alkylsulfonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonyloxyskupinu nebo alkinylsulfony loxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonyloxyskupinu, gR znamená popřípadě substituovanou alkylsulfonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylsulfonylaminoskupinu nebo alkinylsulfonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylsulfonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylsulfonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové částí, nebo popřípadě substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu, gR znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylalkenylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech' uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech ···· • · ·· ··- 156 uhlíku v alkenylové části, alkenylaminokarbonyl, dialkenylaminokarbonyl nebo alkinylaminokarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, alkylalkinylaminokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 2 až 10 atomech uhlíku v alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylaminokarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části a popřípadě substituovaný arylalkylaminokarbonyl o 6 až 10 atomech uhlí ku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroarylaminokarbonyl, gR znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části alkenylaminokarbonylaminoskupinu nebo alkinylaminokarbonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylovém a o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě substituovanou hetero arylaminokarbonylaminoskupinu,R5 znamená popřípadě substituovanou alkyloxykarbonylamino skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonylaminoskupinu nebo alkinyloxykabonylaminoskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkyloxykarbonylaminoskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlí ku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkyl- 157 oxykarbonylaminoskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxykarbonylaminoskupinu, oR znamená popřípadě substituovanou alkylaminokarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylaminokarbonyloxyskupinu nebo alkinylaminokarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou arylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylaminokarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl aminokarbony loxy skup inu,R znamená popřípadě substituovanou alkyl-N-amidinovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl-N-amidinovou skupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyl-N-amidinovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryl-N-amidinovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyl-N-amidinovou skupinu o 5 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryl-N-amidinovou skupinu, gR znamená popřípadě substituovanou alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aryloxyskupi•· ·♦··- 158 nu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, gR popřípadě substituovaný alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, nebo alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části nebo popřípadě substituovaný arylalkylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, gR znamená zbytek Α-CO-, kde A má svrchu uvedený význam, , „ ,R znamena popřípadě substituovaný alkyloxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxykarbonyl nebo alkinyloxykarbonyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovaný cykloalkyloxykarbonyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný aryloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovaný arylalkyloxykarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný heteroaryloxykarbonyl, gR znamená popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylkarbonyloxyskupinu nebo alkinylkarbonyloxyskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituovanou cykloalkylkarbonyloxyskupinu o 3 ·· · ·· · » · ·I · · ··- 159 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové části, popřípadě substituovanou arylalkylkarbonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylkarbonyloxyskupinu,R znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu o až 10 atomech uhlíku, alkenylthioskupinu nebo alkinyl thioskupinu vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylthioskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v arylové o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovanou heteroarylthioskupinu, zR znamena popřípadě substituovaný alkylkarbonyloxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v první a 1 až 6 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, alkenylkarbonyloxyalkyl nebo alkinylkarbonyloxyalkyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný cykloalkylkarbonyloxyalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný arylkarbonyloxyalkyl nebo arylalkylkarbonyloxyalkyl vždy o 6 až atomech uhlíku v arylové Části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo heteroarylkarbonyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,R° znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorceR6 * * * 10 - 0 - B - (CH2)n kde η = 1, 2, 3 .nebo 4 a Β znamená aryl ο 6 až 10 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu, φφ φφφφ • φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ • φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ- 160 6R znamená popřípadě substituovaný zbytek aminu, s výho8 9 dou skupinu NR R , cR znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku, gR znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce- 161 - (CH2)Q1 2 kde Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový řetězec o až 6, s výhodou o 4 atomech uhlíku,R znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CH2)m~NHCOOR10, kde m = 1, 2, 3 nebo 4, gR znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR^^, -CN, -N02, -NH2, -OH, =0, -COOH, -SO^H, -COOR^^, přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, • · · · · ·- 162 gR znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -OR10, -CN, -N09, -NH9, -OH, =0, -COOH, ά á-SOgH nebo -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku,Q z < » z s,R znamena atom vodíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -(CHg)m~NHC00R10, kde m = 1, 2, 3 nebo 4,R znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát,'s výhodou jednou substituovaný benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo některou ze skupin -OR10, -CN, -N0„, *-NHg, -OH, =0, -COOH, -SOgH, -COOR , přičemž heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, • · · ·· φ · φφφφ φ φ φφφ φφ φφ • φφ φφ φφφφ • φ φ • φφφφ • · · φ- 163 9R znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo zbytkem ze skupiny -0R10, -CN, -N0?, -NH_, -OH, =0, -COOH, ~ ~ o d-SOgH nebo -COOR , pricemz heterocyklický zbytek je vázán přes atom uhlíku, nebo39,,,R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený, 5- nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocyklický zbytek může být dále substituován alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo může nést jeden z následujících zbytků-(CH2)n~fenyl,-(0Η2)η _ΝΗ2’ =0’ ketal, s výhodou -O-CH2-CH2~O-, -(CH2)nNH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,-(OH,)n~N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)2> -(CH2)n-NHCOOR10, kde n = 2, 3, 4, atom halogenu, -0R10, -CN, -N0'2, -NH2, -CH2NR8R9,-OH, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10,R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, ·· ····- 164 • · · • · · · · • · • · ·· ··· > · ·· ··· · · benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát sub stituovaný skupinou OCH,,O popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 2. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia až IdNR6-<R1R'N »· (la) (lb) (Ic) . (Id)
- 3R nebo R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl, č znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituované skupinami -CN, -C^NR R , hydroxyskupinou (je možná i vícenásobná substituce), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONRSrS -NHCOOR10, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl; -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, • fl- 165 flfl flfl·· • · · fl · flfl· flfl flfl • · · flfl flfl· « fl • · • fl • · flfl • fl • fl fl flfl · fl · ·· • fl · · « • · · «· we-S-R7, -NHCONHfenyl., -OCH2-CONRSR9,-OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -conhso2r1°, -ch2conhso2r10, -qch2ch2or10, -COOH, -COOR10,-CQNR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SOgH, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, =0, -COR11, -CH(OH)R1-CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCQNR8R9 a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovou skupinou, ,R znamena fenylalkyl o 1 az 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou nebo větším počtem, s 'výhodou jednou ze skupin alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,9 kyanoskupina, NR R , nitroskupina, hydroxyskupina,-OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -QCK2COOR10, -CHpOCOR10 -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8RS, -conhso2r10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -cr3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2ORi0, -CHO, -SR10, -SCR'°, -SO2R1q, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10}2. -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R '2, -OCONR8Rs, -CH2-O-CONR8R9,-CH2-CH2-O-CONR3R9, a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,R9 znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 • · φ • · φ φ φ φ φ φ ···· · ·· · Φ Φ · · · · «· ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ· ··- 166 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním ’ ' 8 α zbytkem ze skupiny kyanoskupina, skupina NR R, =0,ID a q i π hydroxylová skupina, -OR , -NR R , -NHCOR ,-NHCONR3r9, halogen, -OCOR10, -OCOpvridyí, -OCH2COOH,-OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R, -OCH2-CONR3rS,-OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR3r9, -OCH2CH2ORi0, -COOH,-COOR10, -CONRaR9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10,-so2r10, -so2h, -so2nr3r° -och2-ch2ocor10, -ch=noh,-CH=NOR10, -COR11, -CHíOKjR11, -CONHSOtR10, -CH(OR10)2·-NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONRaR9, -CH2-O-CONRaR9,9-CH2-CH2-O-CONR R , 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, substituované methylovou skupinou,R znamena zbytek ze skupiny A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku , A-alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-, přičemž A znamená heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 členech kruhu, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný benzylovým zbytkem, substituovaným benzylovým zbytekm, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, skupinami -OR10, -ON, -N0-, -NH-, -CH-NR8R9, έ έ 10-OH, =0, ketalem, ethylenketalem, -COOH, -SO^H, -COOR -C0NRSR9, -COR11, -SO2-R10 nebo -C0NR8R9, ·· ·♦·· • ··- 167 -R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR10, -OCOR10 nebo -OCO-pyridyl,R” znamená fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR10, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou některou ze skupin -OHg,-NH , -COOH, -S0 H, -COOR10, -OCH_COOR10, -CN nebo g q J -och2conr°r3,R“ znamena norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, s výhodou dicyklbpropylmethylový zbytek, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,R znamena -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh je jednou nebo vícekrát substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu,R znamená /3,3,0/-bicyklQQktanovy zbytek, s výhodou /3,3,0/-bicyklookta-2-yl, , ,R znamena piperidinovy nebo furanovy zbytek, vázány přes atom uhlíku,8 9R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,5R nebo R znamená atom vodíku, popřípadě rozvětveny alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 8 9 až 8 atomech uhlíku, substituovaný -CN, -CH2NR R , hydroxyskupinou (možná je i vícenásobná substituce), .qrIQ, -NR3r9, -NHCOR10, -NHCONRaR9, halogen, -OCOR10,-OCO,pyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-RO -NHCONHi fenyl, -OCH2-CONRaR9,-OCH2CH2OH, » 0 0 0 0 • 0 • ··· « 0 000 0 · ·0«4- 168 -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -0CH2-CH2-NR3R9, -SO2-CH2-CH2-°H’ -CONHSOcR10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SG3K, -SO2NR3R9, -OCH2-CH2OCOR10, =0, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCONR3R9 popřípadě jednou nebo vícenásobně, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,5, ,R nebo R znamena fenylalkyl o 1 az 6, s výhodou 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o i až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 8 9 kyanoskupina, -NR R , nitroskupina, hydroxy skup ina,-OR10, -CH2-NH-SO2-R10. -NHCOR10, -NHCONR3R9, hiaiCGen,-OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CHcCCOR10-SO2R, -OCH2-CONR3R9 -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR5H9-CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -Cr3, c yklcpropvi, -CONR3r9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10. -SOR10.-SO2R10, -SO3H, -SO2NR3RS, -OCK2-CH2OCOR10, -CH=NCH.-CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10.-CH2CONKSO2R10 -CH=CH-R12, -OCONRaR9,-CH2-O-CCNR2R9.9-CH2-CH2-O-CONR R a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,R4 nebo R8 znamenají popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku, • ·9 99 99 9 9 99 9 • 9 99- 169 4 5R nebo R znamenají cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituovánQ Q IQ skupinou -CN, -NR R , =0, -OH, -OR , -NHCOR ,-NHCONR3R9, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH,-OCH2COOR10, -CHoOCOR10, -SO2R?, -OCH2-CONR8R~,-OCH2CH2OH, -OCH2-CK2-NR5r3 -OCH2CH2OR10, -COOH,-COOR10, -CONR8r9 -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10,-SO2R10, -SO3K, -SO2NR8r9, -och2-ch2ocor1°, -CH=NOH,-CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONKSO2R10 -CH(OR10)2,-NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR^R9, -CH2-O-CONR3R9,9-CH2-CH2-0-C0NR R , popřípadě substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou 1,3-dioxolanovým nebo1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou,45,R nebo R znamenají zbytek vzorce A-alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-CONH-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-NH-CO-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, A-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo A-alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž A znamená heterocyklický zbytek, vázaný atomem uhlíku nebo dusíku a obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -NO,, -NH,, -CH,NR3R9, ά ά 10 -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -30-H, -COOR , o q li ] rj fl Cí-C0NR°R , -COR , -SO2-R nebo -CONR R , • · · · • ·- 170 gR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípa „ 8 9 de substituovaný některou ze skupin -CN, -CI^NR R , . hydroxyskupina (možná je i vícenásobná substituce), -OR10, -NR3R9, -NHCOR10, -NHCONR3R9, -NHCOOR10,bidogen. -OCOR10, -OCOďyridyi, -OCK2COOH, -OCHcCOOR10, -SOcR7,-S-R7, -NKCONK.f .enyl, -OCH2-CONR3R9,-QC^CI^OK, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCK2-CH2-NR3R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10-CONR3R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3K. -SO2NR3R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10,-COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, OCONR3R9 popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný 1,3-dioxolanovým nebo 1,3-dioxanovým zbytkem, substituovaným methylovou skupinou, gR znamená fenylalkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl· vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkyienový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem zbytků ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupinou, -NR8R9, -N02, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NKCONRSR9, halogen, -OCOR10, -OCOp-yriayi. -OCH2COOH, -OCH2COOR10 -CH2OCOR10, -SO2R7-OCH2-CONR3r5, -ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, -OCH2-CH2-NR3R9 -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CR3, cyWcpropyl, -CONR3R9, -CK2OK, -CH2OR10 -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR3R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NCK, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR3R9, -CH2-O-C0NR3R9, -CH2-CH2-O-C0NR8R9, -CO-R10, -CO-alkyi-NR8R9 s alky·..* ...* «··*··* ·« *··*- 171 lovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-di'oxolanem nebo 1,3-dioxanem, popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaným methylovou skupinou,R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové časti, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním9 zbytkem ze skupiny kyanoskupina, -NR R , =0, hydroxylová skupina .nebo skupina -OR10, -NR8R9, -NKCOR10,-NHCONR3R3, halogen, -OCOR10, -OCOpyridyl, -OCH2COOH. -OCHpCOOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -qch2-cqnr3r3, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR3R5, -OCH2CH2OR10 -COOH. -COOR10, -CONR3R~, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SCR10, -SO2R10 -SOcH, -SO2NR3Rs, -CCH2-CH2OCOR10, -CH=NCH, -CH=NOR10, -C0R11, -CK(0H)R11, -CONHSOpR10, -CH(ORl0)2. -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -QCONR3R3, -CK2-Q-CGNR3R3 nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, substituovaným methylovým zbytkem, ,R znamena nektery ze zbytku A-alkyl, A-CONH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, A-CONH-alke nyl nebo A-CONH-alkinyl vždy o 2 až δ atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, A-NH-CO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkinylové čászi, A-NH-CO-alkenyl, A-NH-CO-alkinyl, A-alkenyl nebo A-alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo skupinu A-, přičemž A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný, 5-, δ- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě • · · • · ··* • · ·172 jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný substituenty ze skupiny benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10,-CN, -N02, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SOqH, -COOR10, -C0NR8R9, -COR11, -S0o-R109 ά nebo -CONR R ,R° znamená -CHO, -COOR10, -C0NRSR9,R° znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin =0, -OH, -OR'0, -OCOR10 něho -OCO-pyridyl, _ 6 . , , ,R znamena fenyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom halogenu, -OR10, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, -NH.,, -COOH, -SOgH, -COOR10, -OCHgCOOR10, -CN nebo -0CH2C0NR8R9, gR znamená norbornanový, norbornenový, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou dicyklopropylmethylový zbytek nebo adamentanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,R znamená -CH=CH-fenyl, přičemž fenylový kruh může být jednou nebo vícenásobně substituován methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, gR znamená /3,3,0/-bicyklooktanyl, s výhodou /3,3,0/-bicyklooktan-2-yl, gR znamená piperidinový nebo furanový zbytek, vázaný přes atom uhlíku, φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ- 173 •· φφφφ • φ φ · • φφφφ • · · · φ φ · • φ φφφ φR' znamená alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, -OCOR10,-OCO-pyridyl, -NH., -NR8R9 nebo -NHCOR10, s výhodou „ 10 některou ze skupin -CH2-CH2-0H, -CH^-CH.-OCOR , -CH2-CH2-CH2-OH nebo -CH^CH^CH^OCOR1 , znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek o až 10 atomech uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, substituovaným fenylovým zbytkem, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-NHC00R10, kde m = 1, 2, 3 nebo 4, znamená přímo nebo pres alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -NO,, -NH,, -OH, =0, -COOH, -SO-K ά ά J nebo -COOR , znamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,-OR10, -CN, -NO,, -NH,, -OH, =0, -COOH, -SO,H nebo 10 ά ά d-COOR • · • ·· · » · · · · • · · · · • « « ·· • « ·· · · « • · · « » · · ··- 174 9R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 az atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu o až 10, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou některou ze skupin hydroxyskupina, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(0Ηρ) -NHCOOR10,C ΓΠ g kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou znamená R atom vodíku, znamená přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku .přes atom uhlíku vázaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -OR10, -CN, -N0?-NHg, -OH, =0, -COOH, -SOgH nebo -COORRznamená bicyklický, přímo nebo přes alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku vázaný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituovaný některou ze skupin benzyl, substituovaný benzyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu,-OR10, -CN, -NO , -NH,, -OH, =0, -COOH, -SOqH nebo ά J-COOR ,R° a Ry tvoří společně s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatomy obsahuje dusík, kyslík nebo síru a « <- 175 mimoto může být heterocyklický zbytek substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinu nebo může nést některý z následujících zbytků-(CH2)n-fenyl,-(CH2)n~NH2, = 0, ketal, s výhodou skupinu -O-CH2-CH2~O -(CH2)n-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,-(CH2)n~N(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)2>-(CH2)n-NHCOOR10, kde n = 1, 2, 3, nebo 4, atom halogenu, -OR10, -CN, -N0-, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, -COOH, -SOgH, -COOR10, -C0NR8R9, —SO2-R±O,R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný methoxyskupinou,R11 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,R12 znamená -COOR10, -CH2OR10, -CONR8R9, atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl· nebo skupinu -ch2nr3r9, popřípadě ve forma racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.···· • · • · 0 • »000 *· ♦· • · · « · * <0 • · · · 4 • · 4 ·· ♦·- 176 3. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la až ld kdeR1 nebo R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlí ku nebo benzyl,R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku, • · » * · · • 8 8 8 88 8 888888 · • · · ·88 88- 177 »··· . ,R znamena fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou nebo alky l.„oxy skupinou vždy o 1 až 4 atomech , « a uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,R znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR2 * 4 * * * 8R9, , „,R znamena zbytek aminu, popřípadě substituovaného, s9 výhodou skupinu -NR R , oR znamená popřípadě přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, ~R znamená cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, ,R znamena norbornanový, norbornenový, adamantanový nebo noradamantanový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,5,R nebo R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylová178 • 0 0 0 0 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 00 '0· ·· nebo v alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech9 uhlíku nebo skupinou -NR R , £R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -O-fenyl-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o I až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen 0 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SO^OH, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR8R9, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, gR znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou nebo některou ze skupin alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, fenyloxysku8 9 pina, -NR R , -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg, alkyl o až 4 atomech uhlíku-OH, alkyl o 1 až 4 uhlíku=N0H,-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl,9-COO-benzyl, -CONR R , -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NHg, -SOgOH, -SOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl,- 179 •4 ·4·4 • 4 • ···44
- 4 4 4 44 4 44 · · 4 4 4 4 • «4444 gR znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupina, alkyl nebo alkyloxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlí8 9 ku, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina, -NR R , -0C0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl,-OCO-pyridyl, -O-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,-CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -alkyl o 1 až 4 8 9 atomech uhlíku-NR R .alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NH2,-S020H, -SO2~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SO2~fenyl, gR znamená přímo nebo přes alkylenový můstek o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný, přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, gR znamená cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až atomech uhlíku v cykloalkylové části a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný =0, hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R6 znamená norbornylový, norbornenylový, adamantylový nebo noradamantylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou nethylovou skupinou,- 180 ·♦ ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ···· · • · · · · • ·· · · ··R znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl nebo -CONRSR9,R6 znamená zbytek aminu vzorce -NR8R9,R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, gR znamená přes atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo skupinou -CN, -N02, -NH2, -OH nebo =0,R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,R znamena pres atom uhlíku vázaný, 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný benzylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, -CN, -N02, -NH2, -OH nebo =0, nebo89-. - R a R tvoři spolecne s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH2)i 4~fenyl, s výhodou benzyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.► · · «I · · · ·· · · « • · l ·· 9· • · · ·· · ··- 181 4. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia a IbR1N—Z7 (la) (lb) kde , - zR nebo R zname.na atom vodíku, alkyl o 1 az 4, s vyhoaou 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,R“ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 6, s vyhoaou 1 až 4 atomech uhlíku,R znamená cyklopentyl, cyklohexyl, zbytek cyklopentanonu cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, „, ~ .R znamena morfolinový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, piperidinylový zbytek, piperazinylový zbytek, popřípadě substituovaný benzylovým zbytkem nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo furyl, zR znamena fenylovy zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ·· · ·· ··<· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···- 182 2R znamena fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkylovým zbytkme nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 ato, 8 9 mech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR R ,8 9R znamená zbytek aminu obecného vzorce -NR R ,R znamena norbornenyl, norbornyl, adamantyl nebo noradamantyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem,R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 7, s výhodou 1 az atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech 8 9 uhlíku nebo skupinou -NR R ,R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až atomech uhlíku, přičemž alkylový řetězec je popřípadě substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, =0, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR R , fenyloxyskupina, -0-fenyl-0-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupina, -O-benzyl-O-alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCO-fenyl, -OCO-pyridyl, -OCO-benzyl, -0-alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku,. -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHO, =N0H,-COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,· -COO-fenyl,9-COO-benzyl, -CONR R , -NHCO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, -NHCO-fenyl, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR^R9, -SO2OH, -S02~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -S02~fenyl, φφ φ*φ· φ ·- 183 • φ φ • φφφφ • · · φ φ · φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ · φ φ ·· φφφφ φ φ φ · φφ φφ βR znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 8 9 atomech uhlíku nebo skupinou -NR R , gR znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo některou9 ze skupin -NR R , -OCO-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,-OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-alkylen o až 4 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí , « 9 ku, -alkyl o 1 az 4 atomech uhliku-NR R , -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-OH, -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku =NOH, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-NR8R9, -SO2OH, -SO2~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -SOg-fenyl, gR znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou cyklohexylmethyl, zbytek cyklopentanonu, cyklohexanonu, hydroxycyklopentanu nebo hydroxycyklohexanu, gR znamená jednoduchou vazbou nebo přes alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku vázaný zbytek furanu, tetrahydrofuranu, alfa-pyranu, gamma-pyranu, dioxolanu, tetrahydropyranu, dioxanu, thiofenu, thiolanu, dithiolanu, pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, imidazolu, imidazolinu, ímidazolidinu, • · ·♦··- 184 • · · • 4 ···4 · ·4 4 ··44· 4 • ·· ·4 triazolu, pyridinu, piperidinu, pyridazinu, pyrimidinu, parazinu, piperazinu, triazinu, morfolinu, thiomorfolinu, oxazolu, isoxazolu, oxazinu, thiazolu, isothiazolu, thiadiazolu, oxadiazolu nebo pyrazolidinu, θR znamená -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CO-NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CO-N(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)2, nebo -CO-NH-fenyl,R8 znamená zbytek aminu -NR8R9,R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,R znamená pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lín, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N02, -NH2, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,QR znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n9 n znamena pyrrolpyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazo lin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, morfolin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol nebo thiadiazol, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 4N02, -NH2, nebo -OH a vázaný přes atom uhlíku,00 • «0000 0 0«0 «00 0 ·0 0 0 ·· ···* • 0 • 000 <0 · 0 0 · • 0 0 00 ·0- 185 nebo9-.R a R tvoři spolu s atomem dusíku nasyceny nebo nenasyceny 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jako další heteroatomy dusík nebo kyslík, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo zbytkem -(CH2)^_4~ -fenylovým zbytkem, s výhodou benzylovým zbytkem, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 5. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib (lb) kdeR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl, tetra8 9 hydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -NR R , cýklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl,99889888 ·• ·186 ·*· • 999 99 99 99 9988 89989 9 99989 9 9 8 »9R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,QR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -OH, atom chloru, bromu, alkyloxyskupinaQ Q C o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -NR R , dále může R znamenat -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCH^, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný fluorem nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethyl, benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridyl methyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinmethyl,R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 6. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia • · · · • · ·- 187 - (la) kde „1R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku nebo benzyl, „2R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován atomem fluoru, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl,9 tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -NR R , cyklopentyl·, cyklohexyl, adamantyi, noradamantyl, norbornyl nebo norbornenyl,R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, gR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem chloru nebo bromu, alkyloxyskupinou o9 až 4 atomech uhlíku nebo -NR R , skupinu -CHO, -COOH, -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou -COOCHg, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo benzyloxyskupinou, s výhodou benzyl, fenyloxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou fenyloxymethy 1,. benzyloxyalkyl o 1 až 3 atomech - uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, s výhodou- 188 - benzyloxymethyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymethyl, pyridylkarbonyloxymethyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl, N-pyrrolylmethyl nebo N-morfolinomethyl, gR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl,R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, nebo diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 7. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ic kdeR1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku , r2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,R5 znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlí ku, zvláště 'methyl, ethyl nebo terč.butyl, • · · ·4 '44 4 4 4- 189 R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
- 8. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Id kdeR1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,IR^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopentyl, cyklopentanonyl, hydroxycyklopentanyl, furanyl nebo benzyl,R5 znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl nebo terč.butyl,R znamená atom vodíku, benzyl nebo cyklopentyl, popřípadě ve formě racemátu, enenaciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.- 190 9. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib kdeR znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl,4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,4- tetrahydropyranyl, -NMeg, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-.2-yl,5- norbornen-2-yl,R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl,R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, gR znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CHg-, pHCO-O-CHg-, pyridyl-CO-O-CHg-, Ph-O-CHg-, (4-MeO-Ph) -Ο-CHg-, (4-MeO-Ph)-CHg-O-CHg-, (4-Ph-CHg-O-Ph)-CHg-, 4-F-Ph-CHg-, 3,4-F-Ph-CHg-, -COOH, -COOMe, -CHg-OH, -CHg-OMe, -CHg-OEt nebo -CHg-NMeg, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.- 191 -10. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia kdeR1 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, nebo benzyl,R2 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl,4- tetrahydropyranyl, -NMe2> cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-l-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl,5- norbornen-2-yl, 4R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-petnyl nebo benzyl, gR znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH2~, pHC0-0-CH2-, pyridyl-C0-0-GH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph) -0-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-0-Ph)-CH -, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-0Me, -CH2~OEt nebo -CH2~NMe2, • · popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerú a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.• ··- 192 11. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib kde pR znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl,R znamena atom vodíku,R4 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl,R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl,2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH2~, • 9 9 9 • · · 9 · · • 9 9 9 9 9 • ·· 9 · 9 · · • · · · ·99 99- 193 Ph-COO-CH2-, 3-pyridyl-C00-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-Me0-Ph)-CH2~0-CH2-, 4-F-Ph-CH2~, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH^OMe, -CHg-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.12. Triazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la (la) kdeR1 znamená atom vodíku,R2 znamená vodík, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl nebo 5-norbornen-2-yl, ,R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo benzyl, gR znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyl• 4 4 4 4 4 » · 4 * « • · • ···- 194 methyl, cyklohexylmethyl, 2-fenylethyl, N-morfolinomethyl, N-pyrrolylmethyl, (3-pyridyl)-NH-CH2~, Ph-COO-CH2-, 3-pyridyl-C00-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-Me0-Ph)-0-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2~, 4-F-Ph-CH2~, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH2~OMe, -CH2-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe nebo -COOH, popřípadě ve formě racemátu, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.13. Triazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 pro použití k léčebným účelům.14. Triazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 12, pro použití jako látky, antagonizující účinek adenosinu.15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tí m , že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jednu účinnou látku ze skupiny triazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 12 nebo fyziologicky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami v kombinaci s běžnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.16. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce I (i) • ♦ ·3 4 5 G kde R , R^, R , R , R° a R° mají význam, uvedený v nárocích až 12,vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 9 • · · · · • · · • · *·- 195 -4 G kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi těchto rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním činidlem obecného vzorceR1-X nebo R3-X kde3R a R mají svrchu uvedený význam aX znamená snadno odštěpítelnou skupinu, nebo seb) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 16 (16) • · · · · · ·· * · · • · · · • · · · 9 9
- 9 999- 196 2 4 6 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi těchto rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním Činidlem obecného vzorceR1-X nebo R3-X kde3R a R mají svrchu uvedený význam aX znamená snadno odštěpítelnou skupinu, nebo sec) v případě, že R^ = R^ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce6 kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo její tautomery v příslušném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za bazických podmínek s alkylačním 1 3 13 činidlem obecného vzorce R -X nebo R X, kde R , R a X mají svrchu uvedený význam, za vzniku monoalkylovaných sloučenin vzorce 9 nebo přímo za vzniku dialkylovaných sloučenin obecného vzorce I.000 0 ·0 0 0000 0 ·0 000197 ···· • 0 0 φ 0 0 00 • · · ·0 00· 00017. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce 9 (S)0/1 Λ kde R , R a R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 12, vyznačující se tím, že sea) cyklizuje sloučenina obecného vzorce fť4 6 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, za bazických, kyselých nebo dehydratačních podmínek na tricyklické deriváty vzorce 9, nebo seb) v případě, že R = H, převede diamin obecného vzorce » Φ Φ· • ΦΦΦ I- 198 •9 99996 kde R a R mají svrchu uvedený význam, působením formamidu a tepla na triazolový derivát obecného vzorce 9, nebo se89 89c) v případě, že R = -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat nitrososloučenina obecného vzorce δkde R a R mají svrchu uvedený význam, za dehydratačních podmínek s N-formylaminy na deriváty obecného vzorce 9.18. Způsob výroby triazolových derivátů obecného vzorce 165 kde R , R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 12, a tautomerů těchto sloučenin, vyznačující se199 se t í m , že sea) cyklizuje sloučenina obecného vzorceNHCOR“ nh2 nebo5 5 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam, za bazických, kyselých nebo dehydratačních podmínek na tri cyklické deriváty obecného vzorce 16, nebo seb) v případě, že R = H, převede diamin obecného vzorce6, kde R a R mají svrchu uvedený význam, působením formamidu a tepla na triazolové deriváty obecného vzorce 16, nebo se8 9 8 9c) v případě, že R = -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat nitrososloučenina obecného vzorce ··· · · • · · ·· ··- 200 ·· ····6 kde R a R mají svrchu uvedený význam, za dehydratačních podmínek s N-formylaminy za vzniku triazo lových derivátů obecného vzorce 16.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19629378A DE19629378A1 (de) | 1996-07-20 | 1996-07-20 | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA002242097A CA2242097C (en) | 1996-07-20 | 1998-06-26 | Imidazotriazolopyrimidines, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ265498A3 true CZ265498A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=32963000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982654A CZ265498A3 (cs) | 1996-07-20 | 1997-07-17 | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0978517A3 (cs) |
JP (1) | JP3020281B2 (cs) |
CN (1) | CN1219936A (cs) |
AT (1) | ATE191913T1 (cs) |
AU (1) | AU3695597A (cs) |
BG (1) | BG102707A (cs) |
BR (1) | BR9710747A (cs) |
CA (1) | CA2256736A1 (cs) |
CZ (1) | CZ265498A3 (cs) |
DE (2) | DE19629378A1 (cs) |
DK (1) | DK0880524T3 (cs) |
EE (1) | EE9800451A (cs) |
ES (1) | ES2147453T3 (cs) |
GR (1) | GR3033842T3 (cs) |
HR (1) | HRP970395A2 (cs) |
HU (1) | HUP9902311A3 (cs) |
ID (1) | ID19106A (cs) |
IL (1) | IL126453A0 (cs) |
NO (1) | NO983860L (cs) |
PL (1) | PL328824A1 (cs) |
PT (1) | PT880524E (cs) |
SK (1) | SK114498A3 (cs) |
TR (1) | TR199801659T2 (cs) |
WO (1) | WO1998003511A1 (cs) |
ZA (1) | ZA976331B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19826843A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Imidazotriazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6492377B1 (en) | 1998-06-25 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Imidazotriazolopyrimidines with adenosine-antagonistic activity |
WO2000012511A1 (de) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Imidazotriazolopyrimidine |
US7329668B2 (en) | 2003-02-25 | 2008-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
US7071333B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
AU2007260851B2 (en) | 2006-06-23 | 2013-01-17 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as HM74a agonists |
CN112384515A (zh) | 2018-02-27 | 2021-02-19 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶 |
CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
US11161850B2 (en) | 2018-07-05 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
CA3120862C (en) | 2018-11-30 | 2024-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
CN112778311B (zh) * | 2019-11-01 | 2024-06-04 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU623755B2 (en) * | 1989-03-29 | 1992-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor compounds |
IT1264901B1 (it) * | 1993-06-29 | 1996-10-17 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina |
JPH083169A (ja) * | 1994-06-15 | 1996-01-09 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 4−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]プリン−9(4H)−オン類 |
-
1996
- 1996-07-20 DE DE19629378A patent/DE19629378A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-17 PT PT97933683T patent/PT880524E/pt unknown
- 1997-07-17 EP EP99119410A patent/EP0978517A3/de not_active Withdrawn
- 1997-07-17 CZ CZ982654A patent/CZ265498A3/cs unknown
- 1997-07-17 BR BR9710747A patent/BR9710747A/pt unknown
- 1997-07-17 ES ES97933683T patent/ES2147453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 HU HU9902311A patent/HUP9902311A3/hu unknown
- 1997-07-17 CA CA002256736A patent/CA2256736A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-17 AT AT97933683T patent/ATE191913T1/de active
- 1997-07-17 EP EP97933683A patent/EP0880524B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 AU AU36955/97A patent/AU3695597A/en not_active Abandoned
- 1997-07-17 IL IL12645397A patent/IL126453A0/xx unknown
- 1997-07-17 WO PCT/EP1997/003841 patent/WO1998003511A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-07-17 DK DK97933683T patent/DK0880524T3/da active
- 1997-07-17 ZA ZA976331A patent/ZA976331B/xx unknown
- 1997-07-17 SK SK1144-98A patent/SK114498A3/sk unknown
- 1997-07-17 JP JP10505626A patent/JP3020281B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-17 CN CN97194506A patent/CN1219936A/zh active Pending
- 1997-07-17 TR TR1998/01659T patent/TR199801659T2/xx unknown
- 1997-07-17 DE DE59701467T patent/DE59701467D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 EE EE9800451A patent/EE9800451A/xx unknown
- 1997-07-17 PL PL97328824A patent/PL328824A1/xx unknown
- 1997-07-18 HR HR19629378.2A patent/HRP970395A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-18 ID IDP972495A patent/ID19106A/id unknown
-
1998
- 1998-08-20 BG BG102707A patent/BG102707A/xx active Pending
- 1998-08-21 NO NO983860A patent/NO983860L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401543T patent/GR3033842T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK114498A3 (en) | 1999-02-11 |
PL328824A1 (en) | 1999-02-15 |
HUP9902311A3 (en) | 2000-06-28 |
EP0978517A3 (de) | 2003-11-12 |
CA2256736A1 (en) | 1998-01-29 |
EP0880524A1 (de) | 1998-12-02 |
WO1998003511A1 (de) | 1998-01-29 |
AU3695597A (en) | 1998-02-10 |
ID19106A (id) | 1998-06-18 |
EE9800451A (et) | 1999-06-15 |
EP0880524B1 (de) | 2000-04-19 |
EP0978517A2 (de) | 2000-02-09 |
IL126453A0 (en) | 1999-08-17 |
ES2147453T3 (es) | 2000-09-01 |
HUP9902311A2 (hu) | 1999-10-28 |
NO983860D0 (no) | 1998-08-21 |
CN1219936A (zh) | 1999-06-16 |
TR199801659T2 (xx) | 1998-12-21 |
DE59701467D1 (de) | 2000-05-25 |
ZA976331B (en) | 1999-01-25 |
DE19629378A1 (de) | 1998-01-29 |
JP2000501420A (ja) | 2000-02-08 |
NO983860L (no) | 1998-10-21 |
JP3020281B2 (ja) | 2000-03-15 |
PT880524E (pt) | 2000-07-31 |
BR9710747A (pt) | 1999-08-17 |
HRP970395A2 (en) | 1998-08-31 |
GR3033842T3 (en) | 2000-10-31 |
BG102707A (en) | 1999-09-30 |
ATE191913T1 (de) | 2000-05-15 |
DK0880524T3 (da) | 2000-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7348336B2 (en) | Substituted β-carbolines | |
US7820680B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
US20020183326A1 (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-B]pyrido[3,2-D]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2007055418A1 (ja) | アザ置換スピロ誘導体 | |
US20060040940A1 (en) | Imidazopyridines pyrimidines and triazines for enhancing cognition as gaba-a-alphas 5 receoptor subtype ligands | |
SK16972002A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy | |
EP1209158A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
JP2002540207A (ja) | ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン誘導体 | |
CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
JP2656211B2 (ja) | ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン類、その製造方法およびそれを含有するセロトニン再摂取阻害剤 | |
CA3158731A1 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
WO2004014891A1 (en) | Pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
JP2003502420A (ja) | 新たな薬学的に活性な化合物 | |
WO2005108398A1 (fr) | Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
US5173492A (en) | s-Triazolo(3,4-I)purine derivatives | |
JP3046851B2 (ja) | 2,4,8−三置換−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−3,5(4H)−ジオン類 | |
JPS61227584A (ja) | ポリアザ複素環誘導体 | |
JPS62135475A (ja) | 2−置換−e−融合−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔1,5−C〕ピリミジン | |
WO2003043637A1 (en) | 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as crf receptor ligands | |
KR20000064893A (ko) | 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 | |
WO2002057255A1 (fr) | Derives du pyrrole substitues en 4 ou 5 | |
JPH09263586A (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |