JP2656211B2 - ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン類、その製造方法およびそれを含有するセロトニン再摂取阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一般式

【化１３】 〔式中、Ａｒは

【化１４】 またはピリジルであり； Ｒ_１は水素、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２Ｒ_３、

【化１５】 であり； Ｒ_２は水素または低級アルキルであり； Ｒ_３は水素または低級アルキルであり； Ｒ_４は水素または低級アルキルであり； ＸおよびＹは独立していて、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはヒ
ドロキシであり； ｎは０、１、２または３であり； ｍは０、１または２であり； ｐおよびｑは独立していて２、３または４である。但
し、Ａｒが非置換フェニルであり、Ｒ_１が水素である場
合を除く。〕で表される化合物またはその医薬的に許容
しうる付加塩および／または水和物、または適切な場合
にはその光学もしくは幾何異性体またはラセミ混合物に
関する。

【０００２】本発明はまた該化合物の製造方法、医薬組
成物およびセロトニン再摂取阻害剤としての使用方法に
も関する。本発明化合物はセロトニン再摂取阻害剤とし
て有用であり、それ自体でうつ病、強迫神経症、どもり
および毛髪抜去症の治療に有用でありうる。特記しない
限り、本明細書およびクレーム中では下記の定義が適用
される。 「低級」という用語は該記載の基が１〜６個の炭素原子
を有することを意味する。

【０００３】「低級アルキル」という用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味
する。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができ
る。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味する。 本明細書および補正クレーム中、記載された化学式また
は化学名はもし存在するならば全ての立体異性体および
光学異性体を包含する。さらに、記載の化学式または化
学名はその医薬的に許容しうる付加塩およびその溶媒和
物例えば水和物を包含する。

【０００４】本発明の好ましい態様には下記式

【化１６】 （式中ＸおよびＹは独立していて、水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロ、またはヒドロキシであり；ｎは１、２または３で
あり；ｍは１または２であり；そしてｐは２、３または
４である）の化合物がある。より好ましくは、Ｘは水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチルまたはニトロでありそしてＹは水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオ
ロメチルである。最も好ましいのは、ＸがＣｌ、Ｂｒ、
Ｆ、４−ＣＦ₃、２−ＣＨ₃、４−ＮＯ₂または２−ＯＣ
Ｈ₃であり；そしてＹが水素またはＣｌである化合物で
ある。

【０００５】本発明の別の好ましい態様には下記式

【化１７】 （式中、ＸおよびＹは独立していて水素、ハロゲンまた
はＣＦ₃である）の化合物がある。より好ましくはＸは
ハロゲンまたはＣＦ₃でありそしてＹは水素またはハロ
ゲンである。最も好ましいのは、ＸがＢｒまたはＣｌで
ありそしてＹが水素である化合物である。

【０００６】本発明の第３の好ましい態様には下記式

【化１８】 （式中、Ｒ₄は水素または低級アルキルであり；Ｘおよ
びＹは独立していて水素、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルでありそしてｑは２、３または４である）の化合
物がある。より好ましいのはＲ₄が水素またはメチルで
あり；Ｘは水素またはＣｌであり；Ｙが水素またはＣｌ
でありそしてｑが２である上記態様の化合物である。

【０００７】また本発明には下記式

【化１９】 （式中、ＸおよびＹは独立していて、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、
ニトロまたはヒトロキシである）で表される中間体化合
物が包含される。より好ましいのはＸが水素またはハロ
ゲンであり；そしてＹが水素である。

【０００８】〔製造方法〕本発明化合物は下記の方法で
製造される。置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｎ、
ｍ、ｐおよびｑは特記しない限り前述の定義を有する。製造 式

【化２０】 の４−クロロピリジンをリチウムジイソプロピルアミン
とテトラヒドロフランとの溶液と反応させる。この反応
は典型的にはテトラヒドロフランまたはその他の適当な
溶媒の溶液中で約−８０〜−４０℃において２〜６時間
実施する。２〜６時間撹拌した後に、テトラヒドロフラ
ン中に溶解したベンズアルデヒドまたは置換ベンズアル
デヒドの溶液を加えて式

【化２１】 の化合物を得る。

【０００９】トルエンまたはその他の適当な溶媒並びに
酸化剤例えば酸化マンガン（IV）とともに懸濁液の状態
にある化合物を約１〜４時間還流して式

【化２２】 の化合物VIIを得る。

【００１０】化合物VIIを引続きヒドラジン水和物で処
理し、１〜４時間還流して式

【化２３】 の化合物VIIIを得る。

【００１１】式

【化２４】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは前述の定義を有す
る）の化合物IIを製造するには、ジメチルホルムアミド
またはその他の適当な液体との懸濁液状態にある化合物
VIIIを２−ハロアルキルフタルイミドおよび強塩基例え
ば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−
ブトキシドと反応させる。この混合物を撹拌下２５〜１
００℃で１〜１０時間反応させて式

【化２５】 のフタルイミド（アルキル）ピラゾールピリジンを得
る。

【００１２】次いで化合物IXをヒドラジン水和物中で加
温してフタルイミド部分を除去することにより、所望の
化合物を得る。式

【化２６】 （式中Ｒ₂およびＲ₃は低級アルキルである）の化合物Ｘ
を製造するには、化合物ＶをＤＭＦまたはその他の適当
な液体および強塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたはカリウムｔ−ブトキシド中に懸濁する。３０
〜１２０分撹拌した後にジアルキルアミノアルキルクロ
リドを加え、溶媒を撹拌しながら約２５〜１００℃に加
温する。１〜６時間後に化合物Ｘが得られる。

【００１３】式

【化２７】 （式中Ｒ₃は低級アルキルである）の化合物XIを製造す
るには、化合物IIをトリフルオロ酢酸メチルおよび非ヌ
クレオフィル性塩基例えばトリエチルアミンと反応させ
て式

【化２８】 の化合物XIIを得る。

【００１４】カリウムｔ−ブトキシドまたはその他の適
当な塩基を用いて化合物XIIを硫酸ジメチルまたはその
他の適当なアルキル化剤で処理して式

【化２９】 の化合物XIIIを得る。この反応は典型的には極性非プロ
トン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で約０〜５０℃において１〜４時
間実施する。

【００１５】次いで化合物XIIIを、メタノールおよび飽
和炭酸カリウム溶液の混合物中で撹拌して所望の化合物
を得る。式

【化３０】 の化合物IVを製造するためには、ジメチルホルムアミド
またはその他の適当な溶媒中に入れた化合物Ｖを式

【化３１】 の１−（２−ハロアルキル）イミダゾールおよび炭酸カ
リウムと反応させる。上記の１−(２−ハロアルキル)イ
ミダゾールはFoguet Ambros, R., Forne Felop,E., Ort
iz Hernandes, J.A., Span. ES 532,874, October 1, 1
985に記載のようにして製造される。この反応は典型的
には約５０〜１２０℃で１〜５時間実施する。

【００１６】Ａｒがピリジルである化合物を製造するに
は、Ａｒがピリジルである化合物Ｖを化合物IIの製造で
前述したようにして反応させる。出発の３−(４−ピリ
ジル)−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピペリジンは化合
物VIIIについて記載したようにして、ベンズアルデヒド
の代わりにピリジン−４−カルボキサルデヒドを用いて
製造することができる。

【００１７】Ｒ₁がメチルピペリジンである化合物を製
造するには、式

【化３２】 の化合物XVを式

【化３３】 の化合物XVIおよびチタンイソプロポキシドと反応させ
て式

【００１８】

【化３４】 の化合物XVIIを得る。化合物XVIはEbnother, A., Jucke
r, E., Lindenmann, A.,Rissi, E., Steiner, R, Sues
s, R., Vogel, A. Helv. Chim. Acta, 42, 533 (1959）
に記載のようにして製造される。この反応は典型的には
不活性溶媒例えばジクロロメタンまたはトルエン中で約
０〜５０℃において１２〜７２時間で実施する。式

【化３５】 で表される、得られたヒドラゾン中間体をテトラヒドロ
フラン中において約０〜５０℃で０.５〜４時間カリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させる。

【００１９】最後に、式

【化３６】 で表される本発明の化合物XIXを製造するには、化合物
Ｖを炭酸カリウムまたはその他の適当な塩基およびω−
ハロアルキルピペリジンと反応させて化合物XIXを得
る。この反応は典型的には約５０〜１２０℃で１〜５時
間実施する。

【００２０】〔有用性〕本発明化合物はセロトニンの再
取込みを阻害することができる故にうつ病および／また
は強迫神経症疾患の治療に有用である。ラット全脳および視床下部のシナプトソーム中における
〔³Ｈ〕−セロトニン摂取 ある研究者等は、セロトニン作動性の機能が低下してい
る被験者は生化学的サブグループに属するうつ病患者を
構成すると提案してきた。その他の人々は、変化したセ
ロトニン作動性の機能が強迫神経症疾患に関与した変化
を決定していると主張している。

【００２１】この活性は、ラット全脳および視床下部の
シナプトソーム中における〔³Ｈ〕−セロトニン摂取を
測定するアッセイで測定される。セロトニン（５−ヒド
ロキシトリプトアミン（５ＨＴ））摂取を遮断する潜在
性抗うつ病剤用の生化学的スクリーンとして下記のアッ
セイを使用する。〔³Ｈ〕−５ＨＴ輸送は中枢神経系組
織中において特性を示し、それは飽和可能で、ナトリウ
ムおよび温度依存性であり、ウアバイン、代謝阻害剤、
トリプトアミン類似体および三環式の抗うつ剤によって
阻止されることが見出された。

【００２２】操作 Ａ． 動物 雄性ＣＲ Wistarラット（１００〜１２５ｇ） Ｂ． 試薬 １． クレブス−ヘンセライトバイカーボネートバッフ
ァー（Krebs-Henseleit Bicarbonate Buffer），pH７.
４（ＫＨＢＢ）：下記の塩を含有する１リットルバッチ
を調製する。

【表１】 使用の前に、２００mlに１つのアッセイ当たり下記物質
を加える。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドホスフェート ０.３０mg／ml ０.１ バッチに６０分間９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気し、それ
が確実にpH７.４±０.１にあるようにpHをチェックし次
にウシ血清アルブミン（Sigma cat＃ A-7906）１mg／ml
を加える。

【００２３】２． 濾過用バッファー 下記の塩を含有する４リットルバッチを調製する。

【表２】 氷上に保持する。

【００２４】３． スクロース溶液：５mM ＨＥＰＥＳ
および０.１mM ＥＤＴＡを含有する０.３２Ｍスクロー
ス；pHはTris塩基を用いて７.３にする。 ４． セロトニンクレアチニンＳＯ₄の０.１mM原液を
０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製する。これを用いて放射線同
位元素で標識した５ＨＴの比活性を希釈する。 ５． ５−〔１,２−³Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプトア
ミンクレアチニンスルフェート（セロトニン）、比活性
２０〜３０Ci／mmol、を使用する。アッセイにおける〔
³Ｈ〕−５ＨＴの最終所望濃度は５０nMである。希釈フ
ァクターは０.８である。ＫＨＢＢは６２.５nMの
〔³Ｈ〕−５ＨＴを含有するように調製される。ＫＨＢ
Ｂ １００mlに下記のように加える。 Ａ） ５６.１μｌの０.１mM ５ＨＴ ＝ ５６.１nM Ｂ） ０.６４nmolの〔³Ｈ〕−５ＨＴ ＝ ６.４nM ６２.５nM

【００２５】６． 大部分のアッセイの場合には、供試
化合物の０.５mM原液は最初に、１０μｌの氷酢酸、１
００μｌ ＤＭＳＯまたは１０μｌの再結晶溶媒のいず
れかにおいて調製し、それに約１０mlの蒸留水を加え
る。化合物は最初には、水中で調製した３つの濃度（１
０^-8、１０^-7および１０^-6Ｍ）において２回ずつスクリ
ーニングする。初期スクリーンで≦１０^-7において活性
を示す化合物について、ＥＣ₅₀を７つの濃度：１０^-9〜
１０^-6から測定する。これより高いかまたは低い濃度範
囲は、化合物の効力によっては使用可能である。一貫性
を確実にするために、標準のクロミプラミンを各アッセ
イとともに実験する。

【００２６】Ｃ． 組織調製 シナプトソームを調製するためのPercoll手法は Nagy,
A., Delgado-Escueta,A.V.J. Neurochem. 43, 1114 (19
84）および Dunkley, P.R. Jarvie, R.E., Heath, J.
W., Kidd, G.J., Rostas, J.A.P. Brain Research 372,
115 (1986）に記載の手法から変形されたものである。
雄性Wistarラットを断頭し、脳を迅速に取り出す。全脳
（小脳を除いて）を計量し次いでポッターエルベジェム
（Potter-Elvejhem）ホモゲナイザーを用いて１５容量
の氷冷スクロース溶液中で均質化する。以下の操作は氷
上で行う。シナプトソーム溶解を最小にするために、均
質化は中速度（セッティング４.５〜５）において４〜
５回の上下ストロークで行うべきである。ホモジネート
を０〜４℃で１０分間１０００ｇ（３０００rpm, Sorva
ll SS-34ローター）で遠心分離する。上澄み液を除去
し、管当たり約１０mlを不連続Percoll（Sigma cat＃ P
-1644）勾配：底部のスクロース溶液中の２１％Percoll
（管当たり１５ml）および中間部の１０％Percoll（１
０ml；可視化のために数滴のフェノールレッドで着色し
てある)の上に注意しながら層状にする。

【００２７】Percoll勾配管をBeckman SW-28スウィグバ
ケットローター（swinging bucketrotor）中に慎重に入
れ次いで以下のプログラム：速度、４℃で３０分間１
１,０００rpm（１５,０００ｇ）；遅い加速および減速
（加速テッティング９；減速セッティング３）を用いて
Beckman ＸＬ９０超遠心分離機中で回転させる。各管を
慎重に取り出し、トップ層および中間（赤色）層の頂上
部をパストゥールピペットで捨てる。シナプトソームは
１０％Percoll層と２１％Percoll層との間の界面に白色
の綿毛状の帯として存在している。これを慎重に取り出
し、遠心分離管に知れ、ＫＨＢＢで希釈し次いで２１,
０００ｇ（１３,０００rpm，Sorvall SS-34ローター）
で回転させる。ペレット（シナプトソーム）をＫＨＢＢ
中で再懸濁する（最初の脳の生重量のグラム当たり１０
vol；小脳を除いた脳１個の重量は約１.２ｇである；典
型的なアッセイには２.５個の脳が必要とされる）。

【００２８】Ｄ． アッセイ ８００μｌ 〔³Ｈ〕−５ＨＴを含むＫＨＢＢ ２０μｌ ビヒクルまたは適当な薬物 ２００μｌ 組織懸濁液濃縮物 氷上で、ビヒクルまたは薬物２０μｌを含有する２４個
の管のそれぞれに（一度に）組織懸濁液２００μｌを加
える。３分後、〔³Ｈ〕−５ＨＴ含有のＫＨＢＢ ８００
μｌを加え、管を渦巻き回転させる。２４個の管を含有
している台を氷浴から３７℃にセットされた水浴に移
す。それらの管を９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂の下で５分間イ
ンキュベートする。取込みは、Brandelセル収集器（フ
ィルターストリップはあらかじめ氷冷の濾過用バッファ
ー中に浸してある）を用いてＧＦ／Ｂフィルターストリ
ップで濾過することにより停止させる。各管を氷冷の濾
過用バッファー５mlで１回洗浄する。フィルターディス
クをシンチレーションバイアル中に入れ、それにシンチ
レーション液（EcoScint社製）１０mlを加える。フィル
ターを一夜そのままにしておいてから計数する。各アッ
セイにおいて、３個の管それぞれを３７℃および０℃の
双方でビヒクル２０μｌとともにインキュベートする。
活性取込みは３７℃と０℃で読みとったcpmにおける差
である。各濃度での阻害％は２つの測定値の平均であ
る。ＩＣ₅₀値は＃４６ Litchfield and Wilcoxon I：IC
₅₀ Pharmacologic Calculation Systemの信頼限界−バ
ージョン４.０を用いたlogプロビット分析から誘導され
る。

【００２９】

【表３】

【００３０】〔医薬調製〕抗うつ性軽減は、治療を必要
とする患者に１日当たり体重１kgにつき１〜１００mgの
経口、非経口または静脈内による有効投与量で本発明化
合物を投与する場合に成就される。しかし、いずれか特
定の患者に対しての具体的な投与量範囲は個々の必要性
および前記化合物の投与を管理または監督する人の専門
的な判断によって調整されるべきである。更に、本明細
書に示した用量は単なる例示であり、本発明の範囲また
は実施を制限するものではない。本発明化合物の有効量
は患者に、種々の方法のいずれかで、例えばカプセルま
たは錠剤で経口的に、滅菌性溶液または懸濁液の形態で
非経口的に、そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静
脈内に投与することができる。本発明化合物はそれ自体
で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性および
溶解性増大等のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付
加塩の形態で調製されかつ投与されうる。

【００３１】医学的に許容しうる付加塩の好ましいもの
としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸および過塩素酸の塩並びに有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酢酸、マイレン酸、フマル酸お
よびシュウ酸の塩を挙げることができる。本発明の活性
化合物は例えば不活性希釈剤または食用担体とともに経
口投与されうる。それらはゼンチンカプセル中に封入さ
れるかまたは錠剤に圧縮されうる。経口治療投与の場合
には前記化合物を賦形剤とともに混入して、錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カ
シェ剤、チューインガム剤等の形態で使用することがで
きる。これらの製剤は少くとも０.５％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかし個々の形態によって変化す
ることができそして好都合には単位重量の４％〜約７５
％であるのがよい。このような組成物中における化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が
１.０〜３００mgの活性化合物を含有するように調製さ
れる。

【００３２】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼンチ
ン；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤
例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel^TM）、コーン
スターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも
しくはステロテックス（Sterotex^R）；滑沢剤例えばコ
ロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロースもし
くはサッカリン、または香味剤例えばペパーミント、サ
リチル酸メチルもしくはカレンジ香料を加えることがで
きる。単位剤形がカプセルである場合には前記型の物質
の外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。
その他の単位剤形は、その投与量単位の物理学的形態を
調整するその他種々の物質を例えばコーティング剤を含
有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、シェラックま
たは他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料を含有す
ることができる。これら種々の組成物を調製する際に用
いられる物質は、その使用量において製薬的に純粋かつ
無毒でなければならない。

【００３３】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。前記溶液または懸濁液はまた以下の成
分を含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酢塩または燐酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル、使い捨て注射器又は多重投与用バイアル中に
封入することができる。

【００３４】本発明化合物の例は下記のとおりである。 ３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｃ〕ピリジン塩酸塩；１−（２−アミノエチル）−３−
フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩
酸塩；１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩
酸塩；１−〔３−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−
（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｃ〕ピリジンジマレイン酸塩；１−〔３−（メチルアミ
ノ）プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレイン酸塩；

【００３５】１−〔２−（１Ｈ−イミダゾリル）エチ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピ
リジン；１−（２−アミノエチル）−３−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレイ
ン酸塩；１−（４−アミノブチル）−３−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレイ
ン酸塩；１−（３−アミノプロピル）−３−（４−ピリ
ジル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンフマル
酸塩；３−（３,４−ジクロロフェニル）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３
−ｃ〕ピリジン；

【００３６】３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンセスキフマル酸塩；１−
〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−３−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ンジマレイン酸塩；〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔４,３−ｃ〕ピリジン−１−イル〕アセトニトリル；
３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３
−ｃ〕ピリジン；３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン；３−（２−クロロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンマレ
イン酸塩；

【００３７】３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン；１−（２−アミノエチ
ル）−３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩酸塩；１−（３−アミノプ
ロピル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｃ〕ピリジンジ塩酸塩；１−（３−アミノプロピル）−
３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３
−ｃ〕ピリジンジ塩酸塩；１−〔３−アミノプロピル〕
−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,
３−ｃ〕ピリジンジマレイン酸塩；

【００３８】１−〔２−アミノエチル〕−３−（２−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ンセスキフマル酸塩；１−〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕−３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩酸塩半水和物；１−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−（２−ブロモフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩酸
塩水和物；１−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｃ〕ピリジンジ塩酸塩セスキ水和物；１−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロピル〕−３−（３−ブロモフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩酸塩半水
和物；

【００３９】１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,
３−ｃ〕ピリジンジマレイン酸塩；１−〔２−（メチル
アミノ）エチル〕−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン；１−〔２−（メチ
ルアミノ）エチル〕−３−（４−クロロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンセスキマレイン酸
塩；１−〔３−（メチルアミノ）プロピル〕−３−（４
−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピ
リジンジマレイン酸塩；１−〔３−（メチルアミノ）プ
ロピル〕−３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４,３−ｃ〕ピリジンセスキシュウ酸塩；

【００４０】１−〔２−（１Ｈ−イミダゾリル）エチ
ル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレイン酸塩；１−〔２−
（１Ｈ−イミダゾリル）エチル〕−３−（３,４−ジク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ンジマレイン酸塩；１−〔２−（２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾリル）エチル〕−３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレイ
ン酸塩；および１−〔２−（２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾリル）エチル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン半フマル酸塩。

【００４１】

【実施例】以下に本発明化合物のいくつかの製造を実施
例により説明するが、それらはここに開示した本発明を
限定するものではない。全ての温度は特記しない限り、
摂氏（℃）で示されている。

【００４２】実施例１ ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３
−ｃ〕ピリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５０ml中のリチウムイ
ソプロピルアミド・ＴＨＦ（２００ml）の冷却（アセト
ン／ＣＯ₃）溶液に、ＴＨＦ３５ml中の４−クロロピリ
ジンの溶液を添加した。４時間撹拌した後、ＴＨＦ６０
ml中の４−クロロベンズアルデヒドの溶液を添加した。
溶液を室温に冷却し、水で後処理し、そして酢酸エチル
で２回抽出した。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥
（飽和塩化ナトリウム溶液、硫酸マグネシウム）した。
溶液を濃縮し、得られた固体をエチルエーテルで摩砕
し、固体４１.３ｇを得た。

【００４３】トルエン１５０ml中の前段階から得られた
アルコール（９.５ｇ）および酸化マンガン（IV）（６.
５ｇ）の懸濁液を１.５時間還流した。セライトで濾過
し、溶液を濃縮して油状物としてケトン９.１ｇを得
た。

【００４４】エタノール５０ml中のケトン（９.１ｇ）
の溶液をヒドラジン水和物４.４mlで処理した。２時間
還流した後、混合物を氷水に注ぎ込み、得られた固体を
濾過し、水とエーテルで洗浄し、固体６.５７ｇを得
た。そのうち３.０ｇをメタノールから再結晶させて固
体２.０ｇを得て、これをメタノールに懸濁し、エーテ
ル性塩酸溶液で処理し、濾過した。更にエーテルを用い
て塩を結晶化させ、粉末１.９５ｇを得た。融点２６５
℃（分解）。 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₈ＣｌＮ₃・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ５４.１６％ Ｈ ３.４１％ Ｎ １
５.７９％ 実測値：Ｃ ５３.９８％ Ｈ ３.４１％ Ｎ １
５.６７％ 実施例１と同様の方法で以下の３−（ハロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンを調製した。

【００４５】

【表４】

【００４６】実施例２ １−（２−アミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ塩酸塩 ２−ブロモエチルフタルイミド（２.５４）および炭酸
カリウム（１.４ｇ）が添加されているジメチルホルム
アミド５０ml中に３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,
３−ｃ〕ピリジン（１.９５ｇ）を懸濁させた。混合物
を撹拌し４時間９０℃に加温し、次に、さらに２−ブロ
モエチルフタルイミド１.２５ｇおよび炭酸カリウム０.
７ｇを添加した。２時間の後、２−ブロモエチルフタル
イミド０.６０ｇおよび炭酸カリウム０.４ｇを更に添加
し、撹拌および加熱を更に９０分継続した。その後、反
応混合物を水に注ぎ込み、生成物を濾過し、乾燥して３
−フェニル−１−〔２−（フタルイミド）エチル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン２.６３ｇを得た。

【００４７】上記したフタルイミド（４.６ｇ）を１時
間ヒドラジン水和物２０ml中で５５℃で加温した。その
後、混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を
分離した。水層を更に２回酢酸エチルで抽出し、合体し
た有機層を乾燥し蒸発させた。２塩酸塩がメタノール中
に形成し、メタノールジエチルエーテルから再結晶させ
て２.１０ｇを得た。融点２９５℃（分解） 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₄・２ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ５４.０３％ Ｈ ５.１８％ Ｎ １
８.００％ 実測値：Ｃ ５３.７６％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １
７.７０％

【００４８】上記実施例２と同様の方法で、適切なブロ
モアルキルフタルイミドを用いて、下記に示すような１
−（２−アミノアルキル）−３−（フェニルまたは置換
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンを
調製した。

【００４９】

【表５】

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】実施例３ １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン塩酸塩 ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン
（３.９０ｇ）をジメチルホルムアミド５０ml中に懸濁
し、６０％水素化ナトリウム（１.０ｇ）を添加した。
９０分間撹拌した後、ジメチルアミノプロピルクロライ
ド（３.０ｇ）を添加し、撹拌を１時間継続した。その
後、反応液を５５℃に加熱し、更に２時間の後、更にジ
メチルアミノプロピルクロライド０.５０ｇを添加し
た。１時間加温および撹拌を継続し、その後、反応混合
物をエーテルと水との間に分配した。有機層を乾燥し、
蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（５％トリエ
チルアミン−酢酸エチル）で精製し、生成物含有画分を
蒸発させて油状物を得た。塩酸塩をエーテル性塩酸中で
形成させ、メタノール−エーテル中から再結晶させて生
成物３.７６ｇを得た。融点２３７〜２３９℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄・２ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ５７.８０％ Ｈ ６.２８％ Ｎ １
５.８６％ 実測値：Ｃ ５７.７６％ Ｈ ６.５３％ Ｎ １
５.７０％

【００５３】実施例４ １−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ンジマレエート ＤＭＦ ５０ml中の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン（３.４７ｇ）、炭酸
カリウム（２.４ｇ）およびジメチルアミノエチルクロ
ライド塩酸塩（４.６ｇ）の混合物を１時間８５℃で加
熱した。氷水冷却して反応を停止し、酢酸エチルで３回
抽出した。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥（飽和塩
化ナトリウム、硫酸マグネシウム）した。化合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（５→１０％トリエチルアミ
ン／酢酸エチル）で精製し、油状物３.４７ｇを得た。
油状物をメタノールに溶解し、２.１当量のマレイン酸
で処理し、エチルエーテルで結晶化させ、粉末４.９５
ｇを得た。融点１３４〜１３６℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣｌＮ₄・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） 理論値：Ｃ ５４.０９％ Ｈ ４.７３％ Ｎ １
０.５１％ 実測値：Ｃ ５４.０７％ Ｈ ４.６９％ Ｎ １
０.４５％

【００５４】実施例４と同様の方法で、適切なジメチル
アミノアルキルクロライドを用いて、下記の１−〔ω−
（ジメチルアミノ）アルキル〕−３−（フェニルまたは
置換フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ンを調製した。

【００５５】

【表８】

【００５６】実施例５ １−〔３−メチルアミノプロピル〕−３−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ
マレエート メタノール７５ml中の１−〔３−アミノプロピル〕−３
−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｃ〕ピリジンジマレエート（３.３ｇ）、トリフルオロ
酢酸メチル（１.２７ml）およびトリエチルアミン（１.
９ml）の混合物を４５分間周囲温度で撹拌した。混合物
を濃縮し、得られた固体をエーテルで摩砕して、粉末
３.７６ｇを得た。融点１２２〜１２５℃。

【００５７】ＴＨＦ ７０ml中のトリフルオロアセトア
ミド（３.１９ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１.
０７ｇ）の混合物を硫酸ジメチル（０.８３ml）で処理
した。１時間周囲温度で撹拌した後、アンモニア水で反
応停止し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合体した
有機層を水で洗浄し、乾燥（飽和塩化ナトリウム、硫酸
マグネシウム）した。溶媒を濃縮し、固体３.６ｇを得
て、これを次段階で使用した。

【００５８】メチル誘導体をメタノール５０mlおよび飽
和炭酸カリウム溶液５０mlの混合物中で４５分間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を酢
酸エチルで２回抽出した。合体した有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。所望の化合物をフラッシュクロマト
グラフィー（ジクロロメタン、メタノール、トリエチル
アミン；１８：１：１）で精製し、油状物１.１１ｇを
得た。この油状物をメタノールに溶解し、２.１当量の
マレイン酸で処理し、エチルエーテルで結晶化させ、粉
末０.９７９ｇを得た。融点１４９〜１５０℃。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣｌＮ₄・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） 理論値：Ｃ ５４.０９％ Ｈ ４.７３％ Ｎ １
０.５１％ 実測値：Ｃ ５３.７０％ Ｈ ４.４４％ Ｎ １
０.４２％

【００５９】実施例５と同様の方法により、適当する原
料の第１アミンを用いて、以下に示す１−〔メチルアミ
ノアルキル〕−３−〔置換フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔４,３−ｃ〕ピリジンを調製した。

【００６０】

【表９】

【００６１】実施例６ １−〔２−（１Ｈ−イミダゾリル）エチル〕−３−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン １−（２−クロロエチル）イミダゾール（２.１５ｇ）
および炭酸カリウム（２.３ｇ）が添加されているＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド３０mlに３−フェニル−１Ｈ−
ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン（２.９３ｇ）を懸濁さ
せた。この混合物を撹拌し、２時間９０℃に加温し、次
に、更に１−（２−クロロエチル）イミダゾール０.２
０ｇおよび炭酸カリウム０.２ｇを添加した。更に４５
分間の後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
し、有機層を水で洗浄した。蒸発させ、エーテルと共に
摩砕し、ジクロロメタン−ペンタンから再結晶させて生
成物２.１５ｇを得た。融点１２３〜１２５℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₅として） 理論値：Ｃ ７０.５７％ Ｈ ５.２３％ Ｎ ２
４.２０％ 実測値：Ｃ ７０.４５％ Ｈ ５.２４％ Ｎ ２
４.１８％

【００６２】実施例６と同様の方法により、適当する３
−（４−フェニルまたは置換フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４,３−ｃ〕ピリジンを用いて、以下の１−〔２−
（１Ｈ−イミダゾリルまたはメチル−１Ｈ−イミダゾリ
ル）アルキル〕−３−（フェニルまたは置換フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピペリジンを調製し
た。

【００６３】

【表１０】

【００６４】実施例７ １−（２−アミノエチル）−３−（４−ピリジル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレエート ＤＭＦ（７０ml）中の３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン（３.０ｇ）、炭酸カリウ
ム（３.１７ｇ）およびＮ−（２−ブロモエチル）フタ
ルイミド（５.８４ｇ）の混合物を１時間９０℃で加熱
した。反応液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、フロリシルカラム上で濾過し、酢酸エチル、次
いで５％トリエチルアミン／酢酸エチルで生成物を溶離
させた。濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、フ
タルイミド誘導体４.５６ｇを得た。

【００６５】誘導体をヒドラジン１水和物（４.０ml）
を含有するエタノール（２５０ml）中で２.５時間振盪
させた。反応液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、濃縮し、ジエチルエーテルと共に
摩砕して、生成物０.９４１ｇを得た。メタノール／ジ
エチルエーテルからジマレエートを形成させ、濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、４.０時間高真空下で還流
イソプロパノール下に乾燥し、固体１.３２ｇを得た。
１４９.５℃（分解） 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅・Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₈として） 理論値：Ｃ ５３.５０％ Ｈ ４.４９％ Ｎ １
４.８６％ 実測値：Ｃ ５３.２１％ Ｈ ４.４３％ Ｎ １
４.８１％

【００６６】実施例８ １−（４−アミノブチル）−３−（４−ピリジル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジマレエート ＤＭＦ（９０ml）中の３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン（４.０ｇ）、炭酸カリウ
ム（２.９６ｇ）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタ
ルイミド（６.０５ｇ）の混合物を９０℃で１時間加熱
した。炭酸カリウム１５０mgおよびフタルイミド３００
mgを更に添加し、加熱を２時間維持した。反応液を冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、ジエ
チルエーテルと共に摩砕して、フタルイミド誘導体６.
０８ｇを得た。

【００６７】ヒドラジン１水和物（４.０ml）を含有す
るエタノール（２００ml）中でこのフタルイミド誘導体
を２.５時間沸騰させ、溶媒を留去した。残存物を水
（１５０ml）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮
した、残存物をメタノールを用いてフロリシルに付着さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー（フロリシル；１：
１：１８メタノール／トリエチルアミン／ジクロロメタ
ン）に付した。ジマレエートをメタノール／ジエチルエ
ーテルから形成させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、高真空下で乾燥させイソプロパノールで４.０時間
還流して、固体２.１５ｇを得た。融点１４１℃（分
解） 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅・Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₈として） 理論値：Ｃ ５５.３１％ Ｈ ５.０５％ Ｎ １
４.０２％ 実測値：Ｃ ５５.０９％ Ｈ ５.０７％ Ｎ １
４.１７％

【００６８】実施例９ １−（３−アミノプロピル）−３−（４−ピリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンフマレート ＤＭＦ（７２ml）中の３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジン（３.２０ｇ）、炭酸カリ
ウム（２.３７ｇ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）
フタルイミド（４.６ｇ）の混合物を９０℃で１時間加
熱した。反応液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、はじめに酢酸エチル、次いで５％トリエチルア
ミン／酢酸エチルで溶解させながらフロリシルカラム上
で濾過した。ジエチルエーテルと共に摩砕してフタルイ
ミド誘導体５.１７ｇを得た。

【００６９】１時間ヒドラジン１水和物（４.０ml）を
含有するエタノール（２００ml）中でこの誘導体を沸騰
させ、溶媒を留去した。残存物をメタノールを用いてフ
ロリシルに付着させ、フラッシュクロマトグラフィー
（フロリシル；１：１：１８メタノール／トリエチルア
ミン／ジクロロメタン）に付し、粗生成物３.５７ｇを
得た。この生成物の一部（１.７７ｇ）をメタノール中
にとりフマレート塩を形成させた。塩を再結晶（メタノ
ール、ジエチルエーテルおよび水）させ、高真空下で乾
燥させキシレンで一夜還流して、固体１.６５ｇを得
た。融点２００℃（分解） 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₅・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） 理論値：Ｃ ５８.５３％ Ｈ ５.１８％ Ｎ １
８.９６％ 実測値：Ｃ ５８.４３％ Ｈ ５.１１％ Ｎ １
８.６８％

【００７０】実施例１０ ３−（３,４−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕
ピリジン ４−クロロ−３−（３,４−ジクロロベンゾイル）ピリ
ジン（２.２６ｇ）、１−メチルピペリジン−４−ヒド
ラジン（１.０ｇ）およびチタニウムイソプロポキシド
（２.２７ｇ）をジクロロメタン２０ml中で一夜撹拌し
た。その後、薄層クロマトグラフィーにより出発物質の
一部が残存していることが判明したため、追加の１−メ
チルピペリジン−４−ヒドラジン１.０ｇおよびチタニ
ウムイソプロポキシド２.２７ｇを添加し、反応混合物
を更に２４時間撹拌した。反応液ジクロロメタンで２０
０mlとなるまで希釈し、水５mlを添加した。この混合物
を１５分間撹拌し、沈殿した塩を濾過した。濾液を水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体３.０ｇを得た。これ
を¹H NMRに付したところ、４−クロロ−３−（３,４−
ジクロロベンゾイル）ピリジン１−メチル−４−ピペリ
ジニルヒドラゾンと一致した。

【００７１】この方法で調製されたヒドラゾンをテトラ
ヒドロフラン２５mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド
０.９０ｇで処理した。３０分後、反応混合物を水と酢
酸エチルとの間に分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ
た。得られた残存物をエーテルと共に摩砕し、生成物
１.４３ｇを得た。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィー（１８：１：１、酢酸エチル：メタノー
ル：トリエチルアミン）で更に精製し、生成物０.４０
ｇを更に得た。合体した生成物をメタノール−水から再
結晶させ、１.５０ｇを得た。融点１７９〜１８０℃
（分解） 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₄として） 理論値：Ｃ ５９.８４％ Ｈ ５.０２％ Ｎ １
５.５１％ 実測値：Ｃ ５９.８３％ Ｈ ４.９０％ Ｎ １
５.４７％

【００７２】実施例１１ ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３
−ｃ〕ピリジンセスキフマレート ４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ピリジン（２.２８ｇ）、１−メチルピペリジン−
４−ヒドラジン（１.５ｇ）およびチタニウムイソプロ
ポキシド（３.３ｇ）をジクロロメタン２０ml中で一夜
撹拌した。その後、薄層クロマトグラフィーにより出発
物質の一部が残存していることが判明したため、追加の
１−メチルピペリジン−４−ヒドラジン０.５ｇおよび
チタニウムイソプロポキシド１.１ｇを添加し、反応混
合物を更に２４時間撹拌した。反応液ジクロロメタンで
２００mlに希釈し、次に水５mlを添加した。この混合物
を１５分間撹拌し、沈殿した塩を濾過した。濾液を水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体２.９６ｇを得た。こ
れを¹H NMRに付したところ、４−クロロ−３−（４−ト
リフルオロメチルベンゾイル）ピリジン−１−メチル−
４−ピペリジニルヒドラゾンと一致した。

【００７３】この方法で調製されたヒドラゾンをテトラ
ヒドロフラン５０mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド
０.９０ｇで処理した。３０分後、反応混合物を水と酢
酸エチルとの間に分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ
た。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（１８：１：１、酢酸エチル：メタノール：トリエチル
アミン）で精製し、油状物として生成物１.６１ｇを得
た。油状物をアセトン２０mlにとり、これにフマル酸
２.１ｇを添加した。生成物を濾過し、アセトニトリル
−水から再結晶させ、セスキフマレート１.２１ｇを得
た。融点２４０℃（分解） 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ・１.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） 理論値：Ｃ ５６.１８％ Ｈ ４.７１％ Ｎ １
０.４８％ 実測値：Ｃ ５５.９９％ Ｈ ４.６１％ Ｎ １
０.３８％

【００７４】実施例１２ １−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−３−（４
−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピ
リジンジマレエート ジメチルホルムアミド４５ml中の３−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジンジ（２.
５７ｇ）、炭酸カリウム（３.３ｇ）および３−クロロ
プロピルピペリジン塩酸塩（２.４４ｇ）の混合物を２
時間８５℃で加熱した。氷水冷却して反応停止し、酢酸
エチルで３回抽出した。合体した有機層を水で洗浄し、
乾燥（飽和塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム）した。
化合物をフラッシュクロマトグラフィー（２→４％トリ
エチルアミン／酢酸エチル）で精製し、油状物３.６ｇ
を得た。これをメタノールに溶解し、マレイン酸２.１
当量で処理し、塩をエチルエーテルで結晶化させ、粉末
５.２２ｇを得た。融点１６０〜１６２℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₄・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） 理論値：Ｃ ５７.２９％ Ｈ ５.３２％ Ｎ
９.５４％ 実測値：Ｃ ５７.３３％ Ｈ ５.３０％ Ｎ
９.５０％

【００７５】実施例１３ 〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｃ〕ピリジ
ン−１−イル〕アセトニトリル ＤＭＦ７５ml中に３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,
３−ｃ〕ピリジン（５.８５ｇ）を懸濁し、６０％水素
化ナトリウム（１.５ｇ）を添加した。９０分間撹拌し
た後、クロロアセトニトリル（２.６４ｇ）を添加し、
撹拌を１時間継続した。その後、追加のクロロアセトニ
トリル１.００ｇを添加し、撹拌を１時間継続した。次
に反応混合物を水に注ぎ込み、粗生成物を濾過し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ＤＣ
Ｍ）で精製した。生成物含有画分を蒸発させ、生成物
４.９ｇを得た。酢酸エチル−ペンタンから再結晶させ
ることにより、分析的に純粋な物質が得られた。融点１
４８〜１４９℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₄として） 理論値：Ｃ ７１.７８％ Ｈ ４.３０％ Ｎ ２
３.９２％ 実測値：Ｃ ７１.９６％ Ｈ ４.１８％ Ｎ ２
３.９７％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケビン・ジエイムズ・カツプルズ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08834．リトルヨーク．ピー・オー・ボ ツクス202 (72)発明者 ジヨン・デイツク・トウマー・ザフオー ス アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー．ジエントリードライブ115 (56)参考文献 ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 第108巻要約番号111448（1988）Ｂ ＵＬＬ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＪＡＰ．, 44〜３！（1971）Ｐ．858−859

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ａｒは 【化２】 またはピリジルであり； Ｒ_１は水素、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２Ｒ_３、 【化３】 【化４】 であり； Ｒ_２は水素または低級アルキルであり； Ｒ_３は水素または低級アルキルであり； Ｒ_４は水素または低級アルキルであり； ＸおよびＹは独立していて、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはヒ
   ドロキシであり； ｎは０、１、２または３であり； ｍは０、１または２であり； ｐおよびｑは独立していて２、３または４である。但
   し、Ａｒが非置換フェニルであり、Ｒ_１が水素である場
   合を除く。〕で表される化合物またはその医薬的に許容
   しうる付加塩および／または水和物、または適切な場合
   にはその光学もしくは幾何異性体またはラセミ混合物。
2. 【請求項２】 有効量としての請求項１記載の化合物お
   よびそのための適当な担体を含有するセロトニン再摂取
   阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式ＶＩＩａ 【化５】 （式中、Ａｒは前述の定義を有する）の化合物をヒドラ
   ジン水和物と反応させて式Ｉ（ここでＲ_１は水素であり
   そしてＡｒは前述の定義を有する。但し、Ａｒが非置換
   フェニルであり、Ｒ_１が水素である場合を除く。）の化
   合物を得ることからなる方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式ＶＩＩａ（式中Ａｒは前述の定義を有する）の化
   合物を式ＸＶＩ 【化６】 の化合物およびチタンイソプロポキシドと反応させて式
   Ｉ（ここでＲ_１は基 【化７】 でありそしてＡｒは前述の定義を有する）の化合物を得
   ることからなる方法。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式Ｉ（ここでＲ_１は水素である）の化合物を強塩基
   の存在下で２−ハロアルキルフタルイミドと反応させて
   式ＩＸａ 【化８】 （式中、Ａｒおよびｐは前述の定義を有する）の化合物
   を得、次いで得られた化合物をヒドラジン水和物中で加
   温して式Ｉ（ここでＲ_１は−（ＣＨ_２）_ｐＮＨ_２であ
   り、ｐは前述の定義を有する）の化合物を得ることから
   なる方法。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式Ｉ（ここでＲ_１は水素である）の化合物を強塩基
   の存在下で式Ｃ１（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２Ｒ_３（ここでｐ、
   Ｒ_２およびＲ_３は前述の定義を有する）の化合物と反応
   させて式Ｉ（ここでＲ_１は−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２Ｒ_３で
   あり、その際Ｒ_２およびＲ_３は低級アルキルでありそし
   てｐは前述の定義を有する）の化合物を得ることからな
   る方法。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式Ｉ（ここでＲ_１は−（ＣＨ_２）_ｐＮＨ_２であり、
   その際ｐは前述の定義を有する）の化合物をトリフルオ
   ロ酢酸メチルと反応させて式ＸＩＩａ 【化９】 （式中、Ａｒおよびｐは前述の定義を有する）の化合物
   を得、次いで得られた化合物をアルキル化剤と反応させ
   て式ＸＩＩＩａ 【化１０】 （式中、Ａｒおよびｐは前述の定義を有しそしてＲ_３は
   低級アルキルである）の化合物を得、次いで得られた化
   合物を無機塩基で処理して式Ｉ（ここでＲ_１は−（ＣＨ
   _２）_ｐＮＨＲ_３である）の化合物を得ることからなる方
   法。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造するにあた
   り、式Ｉ（ここでＲ_１は水素である）の化合物を適当な
   塩基の存在下で式ＸＩＶ 【化１１】 （式中、ｑおよびＲ_４は前述の定義を有する）の１−
   （２−ハロアルキル）イミダゾールまたはω−ハロプロ
   ピルピペリジンと反応させて式Ｉ（ここでＲ_１はそれぞ
   れ、基 【化１２】 である）の化合物を得ることからなる方法。