PL168671B1 - Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli PL PL PL

Info

Publication number
PL168671B1
PL168671B1 PL92294221A PL29422192A PL168671B1 PL 168671 B1 PL168671 B1 PL 168671B1 PL 92294221 A PL92294221 A PL 92294221A PL 29422192 A PL29422192 A PL 29422192A PL 168671 B1 PL168671 B1 PL 168671B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
loweralkyl
compounds
Prior art date
Application number
PL92294221A
Other languages
English (en)
Other versions
PL294221A1 (en
Inventor
Richard Ch Effland
Larry Davis
Gordon E Olsen
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL294221A1 publication Critical patent/PL294221A1/xx
Publication of PL168671B1 publication Critical patent/PL168671B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 1 -(piry- do/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli o wzo- rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa; R2 oznacza atom wodom albo nizsza grupe alkilowa, zas R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, grupe nitrowa, aminowa, nizsza alkoksylowa lub benzyloksylowa albo ich farmaceutycznie dopusz- czalnych soli addycyjnych, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2 w obe- cnosci mocnej zasady, z utworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1. PL 1 6 8 6 7 1 B1 w zór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1H-indoli o wzorze 1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową; R2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową; zaś R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, grupę nitrową, aminową, niższą alkoksylową lub benzyloksylową lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku są przydatne jako środki łagodzące depresje lub różne zaburzenia pamięci cechujące się niedoborem cholinergicznym lub adrenergicznym.
O ile nie zaznaczono inaczej, poniższe określenia będą stosowane w opisie i w załączonych zastrzeżeniach patentowych.
Określenie niższa grupa alkilowa będzie oznaczać prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową, mającą od 1 do 7 atomów węgla, na przykład grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, II rzęd.-butylową, III rzęd.-bytylową oraz prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę pentylową, heksylową i heptylową.
Określenie chlorowiec będzie oznaczać fluor, chlor, brom lub jod.
Podane w opisie i w załączonych zastrzeżeniach patentowych wzory lub nazwy chemiczne będą obejmować wszystkie stereooptyczne, geometryczne i tautomeryczne izomery, o ile takie izomery istnieją.
Związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, sposobem według niniejszego wynalazku wytwarza się na drodze cyklizacji związku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie. Cyklizację prowadzi się stosując mocną zasadę, taką jak wodorek sodowy lub t-butanolan potasowy. Reakcja zachodzi zwykle w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylo-2-piroli168 671 don, heksametylofosforamid lub dimetylo sulfotlenek, w temperaturze od około 25°C do 100°C, w ciągu 1 do 10 godzin.
Ewentualnie otrzymane na drodze cyklizacji związki przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku są przydatne do leczenia różnych zaburzeń pamięci cechujących się zmniejszeniem funkcji cholinergicznej lub adrenergicznej takich jak choroba Alzheimera, lub łagodzenie stanów depresyjnych. Przydatność ta objawia się w zdolności tych związków do inhibitowania działania enzymu acetylocholinoesterazy a przez to do podwyższenia poziomu acetylocholiny w mózgu.
Nowe związki aplikuje się osobnikowi wymagającemu pobudzenia pamięci, w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 1 do 100 mg/kg masy ciała na dzień. Szczególnie skuteczna dawka wynosi około 10 mg/kg masy ciała na dzień. Rozumie się, że dla poszczególnego osobnika należy ustalić właściwy reżim dawkowania zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowej oceny osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej wymienionych związków. Zrozumiałe jest również, że podane wyżej dawki są tylko przykładowe i w żadnym przypadku nie ograniczają zakresu i praktycznego zastosowania wynalazku.
Wychwyt Ή-norepinefryny w synaptosomach całego mózgu szczura.
Próbę tę stosuje się do biochemicznej selekcji związków pobudzających mechanizm adrenergiczny działania przez blokowanie wychwytu norepinefryny. Neuronowy mechanizm ponownego wychwytu norepinefryny /NE/jest najważniejszym środkiem fizjologicznym inaktywacji NE przez usunięcie przekaźnika ze szczeliny synaptycznej. Wychwyt NE zachodzi poprzez nasycalny, stereospecyficzny, wysoko spowinowacony, zależny od sodu system aktywnego transportu, który jak wykazano, istnieje w tkance zarówno obwodowego jak i centralnego układu nerwowego. Wychwyt NE jest silnie inhibitowany przez kokainę fenetyloaminy i trójpierścieniowe antydepresanty. Jest on również inhibitowany przez ubainę, metaboliczne inhibitory i fenoksybenzaminę. Inhibitowanie absorpcji przez klinicznie skuteczne, trójpierścieniowe antydepresanty stanowi ważne ogniwo opracowanej katecholaminowej hipotezy dotyczącej zaburzeń emocjonalnych i zależności rozległej aktywności strukturalnej od wychwytu NE.
Istnieją szerokie, miejscowe różnice w wychwycie NE, które korelują z analogicznymi poziomami NE. Podwzgórze wykazuje największy poziom NE i jego największy wychwyt. Synaptosomowy wychwyt 3H-Ne stanowi przydatny wskaźnik całości noradrenergicznych neuronów po urazach doświadczalnych, jak też pewną próbę dla związków, które potęgują działanie NE przez blokowanie mechanizmu ponownego wychwytu.
Tok postępowania.
A. Zwierzęta: samce szczurów rasy CR Wistar /100-125 g/
B. Odczynniki:
1. Bufor dwuwęglowy Krebsa-Henseleita, pH 7,4 ZK1HBB/
Sporządzić 1 litr roztworu zawierającego następujące sole:
gramów/litr mM
NaCl 6,92 118,4
KCL 0,35 4,7
MgSO4-7H2O 0,29 2,2
NaHCO3 2,10 24,9
CaC2 0,14 1,3
Przed użyciem dodać:
Dekstroza 2 mg/1 11,1
Fosforan iproniazydu 0,30 mg/1 0,1
Przedmuchiwać przez 60 minut 95% Oz/5% CO2, sprawdzić pH /7,4 + 0,1/
2. 0,32 M roztwór sacharozy: 21,9 sacharozy, dopełnić do 200 ml
3. Sporządzić 0,1 mM roztwór zapasowy L /-/-norepinefryny w 0,01 N CHCl. Stosuje się go do rozcieńczania aktywności właściwej znakowanej promieniotwórczo NE.
168 671
4. Lewo- pierścień-2,5,6-3H-norepinefrynę otrzymuje się z ośrodka badań jądrowych New England-Nuclear. Końcowe, żądane stężenie 3H-NE w próbie wynosi 50 nM. Współczynnik rozcieńczenia wynosi 0,8; tak więc roztwór KHBB sporządza się tak, aby zawierał 62,5 mM 3h-ne.
Dodać do 100 ml KHBB:
A. 59,4 10,1 mM NE = 59,4 nM *B. 0,31 ‘ nmola 3h-NE = 3,1 nM */ Objętość dodana wyliczona z aktywności właściwej 3H-NE.
5. Dla większości prób 1 mM roztwór zapasowy badanego związku sporządza się w odpowiednim rozpuszczalniku i rozcieńcza seryjnie tak, by końcowe stężenie w próbie wyniosło od 2 x 10’8 do 2 x 10'5M. W każdej próbie stosuje się siedem stężeń. Większe lub mniejsze stężenia mogą być stosowane zależnie od siły działania związku badanego.
C. Preparowanie tkanki.
Samce szczurów rasy Wistar dekapituje się i szybko usuwa mózg. Bądź cały mózg pozbawiony móżdżku, bądź podwzgórze waży się i homogenizuje w 9 objętościach lodowatego, 0,32M roztworu sacharozy stosując homogenizator Pottera-Elwejhema. Homogenizacji należy dokonać przy 4-5 skokach w górę i w dół i średniej prędkości w celu zminimalizowania uszkodzenia synaptosomów. Homogenizat odwirowuje się przy przeciążeniu 1000 g przez 10 minut w temperaturze 0°-4°C. Warstwę górną /S1 dekantuje się i stosuje do prób wydzielania.
D. Próba
800 1 KHBB zawierającego [^Hj-NE
20 1 nośnika lub właściwego stężerńa eeku
200 1 zaweesiny tkanki
Probówki inkubuje się w temperaturze 37°C w atmosferze 95% 02/5% CO 2 przez 5 minut. Do każdej próby inkubuje się 3 probówki z 20 l nośnika w temperaturze 0°C na łaźni z lodem. Po zainkubowaniu, wszystkie probówki bezpośrednio odwirowuje się przy przeciążeniu 4000 g przez 10 minut. Górną warstwę cieczy odsysa się a tabletkę rozpuszcza się przez dodanie 1 ml rozpuszczalnika /Triton Χ-100 + 50%, EtOH 1:4 obj/obj/. Probówki energicznie wstrząsa się, dekantuje do fiolek scyntylacyjnych i poddaje liczeniu scyntylacji w 10 ml cieczy służącej do liczenia scyntylacji. Aktywny wychwyt stanowi różnicę pomiędzy cpm w 37° i 0°C. Procentową inhibicję dla każdego stężenia leku określa średnia z trzech oznaczeń. Wartość /IC 50/ inhibitującego stężenia wyprowadza się z analizy logarytmu /log - probit/. Wyniki tej próby podaje tabela.
Tabela
Związek IC50 M
4-(3-metylo-1 H-indol- 1-ilo)-pirydo[3,4-b]-1,4-oksazyna Amitriptylina /związek porównawczy/ Nortriptylina /związek porównawczy/ ...4,0 6,0 7,7
Skuteczne ilości związków wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku można aplikować osobnikom jedną z kilku różnych metod, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin a w niektórych przypadkach dożylnie w postaci jałowych roztworów.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku, o ile są skuteczne same w sobie, można preparować i aplikować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w celu ich stabilizacji, ułatwienia krystalizacji, zwiększenia rozpuszczalności itp. Kwasy przydatne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli związków według wynalazku obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy oraz kwasy organiczne takie jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, ,maleinowy, fumarowy i szczawiowy.
Związki aktywne wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku można aplikować doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą one być
168 671 zamknięte w żelatynowych kapsułkach lub sprasowane na tabletki. Do celów doustnej aplikacji terapeutycznej związki te można mieszać z nośnikami i stosować w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, wafelków, gumy do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego, lecz wielkość ta może się wahać w zależnie od poszczególnej postaci i może zwykle wynosi od 4% do około 75% masy dawki jednostkowej. Ilość związku zawartego w takiej kompozycji powinna być taka, by uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty wytwarza się tak, by doustna postać dawki jednostkowej zawierała od 1,0 do 300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki i im podobne mogą zawierać następujące składniki: spoiwa, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragant lub żelatyna·nośnik, taki jak skrobia lub laktoza; środek rozdrabniający, taki jak kwas alginowy, Primogel™, skrobia zbożowa itp.; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotexr; środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu oraz środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna lub zapachowo-smakowy taki jak mięta, salicylan metylu lub smak pomarańczowy. Jeśli dawka jednostkowa ma postać kapsułki, to może ona zawierać w dodatku do powyższego typu materiałów nośnik ciekły, taki jak olej tłuszczowy.
Inne postaci dawki jednostkowej mogą zawierać różne materiały modyfikujące jej postać fizyczną, na przykład jako powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki można pokryć cukrem, szelakiem lub innym jelitowym środkiem powłokowym. Syrop może zawierać, w dodatku do związków czynnych, sacharozę jako środek słodzący i niektóre środki konserwujące, barwniki i środki barwiące i zapachowo-smakowe. Materiały stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Do celów pozajelitowego aplikowania terapeutycznego związki aktywne wytworzone sposobem według wynalazku mogą być wprowadzane do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% wymienionego związku, lecz zawartość ta może się wahać od 0,5 do około 30% ich masy. Ilość związku aktywnego w tych kompozycjach powinna być taka, by uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku wytwarza się tak, by pozajelitowa dawka jednostkowa zawierała od 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą zawierać również następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do zastrzyków, roztwór soli, trwałe oleje, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol polietylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy: bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki tonizujące, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza. Preparat pozajelitowy może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach gotowych do natychmiastowego użytku lub w wielodawkowych fiolkach ze szkła lub tworzywa plastycznego.
Przykładami korzystnych związków wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku są; 4-(1H-indol-1-ilo)/pirydo[3,4-b]-1,4-oktazyna; i 4-(5-benzyloksy-1H-indol-1-ilo)-pirydo[3,4-b]-1 ,4-oksazyna;
Poniższe przykłady służą w celu objaśnienia lecz nie są sformułowane jako ograniczające ujawniony wynalazek. Wszystkie temperatury są wyrażone w skali stustopniowej /°C/, o ile nie zaznaczono inaczej.
Przykład I. 4-(3-metylo-1H-indol-1-ilo)-pirydo[3,4-b]-1,4-oksazyna.
Do zawiesiny NaH /0,34 g/ w 5 ml dimetyloformamidu dodano N-(3-fluoro-pirydyn-4ylo)-N-(3-metylo-1H-indol-1-ilo)-2-aminoetanolu /2,0g/ w 50 ml dimetyoformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 70°C i mieszano przez cztery godziny. Mieszaninę wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i odwodniono /nasycony roztwór NaCl, bezwodny MgSOą. Po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano uzyskując olej /2,8 g/, który eluowano mieszaniną 50% octan etylu/dichlorometan na kolumnie z żelem krzemionkowym metodą HPLC. Żądane frakcje odparowano uzyskując 1,0 g stałej substancji o temperaturze topnienia 139°-141°C.
168 671
Analiza:
Obliczono dla CióH 15N3O: 72,43%C 5,70% H 15,48% N
Znaleziono: 72,37%C 5,77% H 15,76% N
Przykład II. 4-(5-benzyloksy-1H-indol-1-ilo)-pirydo-[3,4-b]-1,4-oksazyna. Wodorek sodowy /1,0 g/ zdyspergowano w dimetyloformamidzie /10 ml/ i mieszaninę tę ochłodzono do temperatury łaźni z lodem. Roztwór N-(3-fluoro-4-pirydynylo)-N-(5-benzyloksy-1H-indol-1-ilo)-2-aminoacetanolu /8,25 g/ w 100 ml dimetyloformamidu dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ogrzano do temperatury 70°C i mieszano przez trzy godziny. Mieszaninę ochłodzono, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i odwodniono /nasycony roztwór NaCl, bezwodny MgSO4. Po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano uzyskując 12,2 g stałej substancji, którą eluowano mieszaninę 50% octan etylu/dichloroetan na kolumnie z żelem krzemionkowym metodą HPLC. Żądane frakcje odparowano uzyskując 7,4 g stałej substancji, którą roztarto z eterem uzyskując 4,04 g stałej substancji o temperaturze topnienia 181°-183°C.
Analiza:
Obliczono dla C2H19N3O2: 73,93% C 5,36% H 11.77%Ν
Znaleziono: 73,67% C 539% Η 11,68% N
Przykład III. 4-(1H-indol-1-ilo)-pirydo[3,4-b]-1,4-oksazyna. Do zawiesiny wodorku sodowego /0,8 g/ w 10 ml dimetyloformamidu dodano roztwór N-(3-fluoro-pirydyn-4-ylo)-N(1H-indol-1-ilo_-2-aminoetanolu /4,8 g/ w 100 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu w temperaturze 70°C przez 4 godziny, mieszaninę wlano do 300 ml wody z lodem, mieszano przez 5 minut, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą a następnie nasyconym roztworem NaCl, po czym odwodniono nad bezwodnym MgSO 4. Po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano do oleistej pozostałości, którą eluowano na kolumnie z żelem krzemionkowym mieszaniną octan etylu/dichlorometan /1:2/ metodą HPLC. Żądane frakcje połączono i odparowano do pozostałości o postaci gęstego oleju, który zestalił się po odstaniu dając 3,4 g 4-(1H-indol-1-ilo)-pirydo[3,4-b]-1,4-oksazyny w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 108°-110°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H13N3O: 71,70% C 5,,1% H
Znaleziono: 7(,38%C 4,91% H 16,,2% N
WZÓR 1
WZ0R 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksa^ii^^^l<^-^-^^;ilo)-UH-indoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową; R2 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, zaś R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, grupę nitrową, aminową, niższą alkoksylową lub benzyloksylową albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2 w obecności mocnej zasady, z utworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną związku o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1 stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksylową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-(3-metylo1H-indol-1-ilo)-pirydo/3,4-b/-1,4-oksazyny stosuje się N-(3-fluoropirydyn-4-ylo)-N-(3-metylo-1H- -1-ilo)-2-aminoetanol.
PL92294221A 1991-04-15 1992-04-14 Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli PL PL PL PL168671B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/684,758 US5214038A (en) 1991-04-15 1991-04-15 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL294221A1 PL294221A1 (en) 1993-08-09
PL168671B1 true PL168671B1 (pl) 1996-03-29

Family

ID=24749434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294221A PL168671B1 (pl) 1991-04-15 1992-04-14 Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5214038A (pl)
EP (1) EP0509400B1 (pl)
JP (1) JP2608359B2 (pl)
KR (1) KR100201509B1 (pl)
AT (1) ATE140006T1 (pl)
AU (1) AU643135B2 (pl)
CA (1) CA2065986C (pl)
CZ (1) CZ282054B6 (pl)
DE (1) DE69211892T2 (pl)
DK (1) DK0509400T3 (pl)
ES (1) ES2094840T3 (pl)
FI (1) FI97544C (pl)
GR (1) GR3020612T3 (pl)
HU (1) HUT62588A (pl)
IE (1) IE74907B1 (pl)
IL (1) IL101589A (pl)
NO (1) NO301765B1 (pl)
NZ (2) NZ248131A (pl)
PL (1) PL168671B1 (pl)
RU (1) RU2042680C1 (pl)
TW (1) TW211016B (pl)
ZA (1) ZA922721B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5360811A (en) * 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
GB9225859D0 (en) * 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5356910A (en) * 1993-07-19 1994-10-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder
GB0119435D0 (en) * 2001-02-15 2001-10-03 Aventis Pharm Prod Inc Method of treating of demyelinating diseases or conditions
WO2003022813A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif
GT200500063A (es) * 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
MX2011007864A (es) 2009-01-28 2011-09-30 Karus Therapeutics Ltd Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia.
JP6329958B2 (ja) * 2012-11-07 2018-05-23 カルス セラピューティクス リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用
KR20160007577A (ko) 2013-05-10 2016-01-20 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
RU2769507C1 (ru) 2018-08-13 2022-04-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029657A (en) * 1976-06-14 1977-06-14 The Dow Chemical Company 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines
DE2726437A1 (de) * 1977-06-11 1978-12-21 Bayer Ag Hydrazonfarbstoffe
US4970218A (en) * 1987-04-24 1990-11-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US4880822A (en) * 1987-04-24 1989-11-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US5039811A (en) * 1987-04-24 1991-08-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
DE3852335T2 (de) * 1987-04-24 1995-05-11 Hoechst Roussel Pharma N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
ES2068294T3 (es) * 1989-08-02 1995-04-16 Hoechst Roussel Pharma 2,3-dihidro-1-(piridinilamino)-indoles, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2094840T3 (es) 1997-02-01
IE74907B1 (en) 1997-08-13
EP0509400A1 (en) 1992-10-21
HUT62588A (en) 1993-05-28
KR100201509B1 (ko) 1999-06-15
FI97544C (fi) 1997-01-10
NO301765B1 (no) 1997-12-08
DE69211892T2 (de) 1996-12-19
DK0509400T3 (da) 1996-10-28
CA2065986C (en) 2006-02-21
FI921641A (fi) 1992-10-16
CS113592A3 (en) 1992-11-18
NO921490L (no) 1992-10-16
US5276156A (en) 1994-01-04
CZ282054B6 (cs) 1997-05-14
CA2065986A1 (en) 1992-10-16
AU643135B2 (en) 1993-11-04
US5519131A (en) 1996-05-21
IE921190A1 (en) 1992-10-21
NZ242309A (en) 1995-07-26
US5214038A (en) 1993-05-25
DE69211892D1 (de) 1996-08-08
RU2042680C1 (ru) 1995-08-27
ATE140006T1 (de) 1996-07-15
NO921490D0 (no) 1992-04-14
FI97544B (fi) 1996-09-30
EP0509400B1 (en) 1996-07-03
KR920019796A (ko) 1992-11-20
ZA922721B (en) 1992-11-25
TW211016B (pl) 1993-08-11
IL101589A0 (en) 1992-12-30
AU1485292A (en) 1992-10-22
NZ248131A (en) 1995-07-26
HU9201290D0 (en) 1992-07-28
JPH05112572A (ja) 1993-05-07
FI921641A0 (fi) 1992-04-13
JP2608359B2 (ja) 1997-05-07
PL294221A1 (en) 1993-08-09
GR3020612T3 (en) 1996-10-31
IL101589A (en) 1996-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI310035B (en) Muscarinic agonists
PL168671B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 1-(pirydo/3,4-b/-1,4-oksazinylo-4-ilo)-1 H-indoli PL PL PL
JPH0662607B2 (ja) 新規三環式化合物
DE69433148T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
JP3803268B2 (ja) アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用
US6861430B2 (en) β-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety
EP0594001B1 (en) Pyrazolo 4,3-c pyridines, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors
JP2002502403A (ja) ベンゾナフチリジン
PL169092B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych N-(aryloksyalkilo)heteroarylo-8-azabicyklo-[3.2.1] oktanów PL PL
PL173540B1 (pl) Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
US5874458A (en) 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
AU649953B2 (en) Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole
RU2126403C1 (ru) Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе
EP0956287B1 (en) 3-aryl-2-(1-substituted-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazole derivatives, their preparation and their use as modulators of neurotransmitter function