JP2608359B2 - １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類 - Google Patents
１−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類Info
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Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は下記式
【化８】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は水
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記
の基
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記
の基
【化９】 からなる群より選択される複素環式環を形成し、その際
上記基においてＲ6は水素、低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである）である〕で表される
化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関す
る。
上記基においてＲ6は水素、低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである）である〕で表される
化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関す
る。
【０００２】本発明化合物はうつ病またはコリン作用性
もしくはアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能障害の軽減に有用である。
もしくはアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能障害の軽減に有用である。
【０００３】本発明はまた下記式
【化１０】 〔式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述の定義を有し、Ｘはハ
ロゲンでありそしてＲ7は（ＣＨ2)2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ8（ここでＲ8は水素または低級アルキルである）また
はＣＨ2ＣＨＯである〕で表される化合物にも関する。
これらの化合物は目的化合物の製造における中間体とし
て有用である。
ロゲンでありそしてＲ7は（ＣＨ2)2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ8（ここでＲ8は水素または低級アルキルである）また
はＣＨ2ＣＨＯである〕で表される化合物にも関する。
これらの化合物は目的化合物の製造における中間体とし
て有用である。
【０００４】特記しない限り、下記の定義を本明細書中
では適用する。
では適用する。
【０００５】「低級アルキル」の用語は１〜７個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味
し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチル、ヘキシ
ルおよびヘプチルを挙げることができる。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味
し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチル、ヘキシ
ルおよびヘプチルを挙げることができる。
【０００６】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。
またはヨウ素を意味する。
【０００７】「アリール」の用語は、置換基の各々が独
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルである置換基０、１または２個で置
換されたフェニル基を意味する。
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルである置換基０、１または２個で置
換されたフェニル基を意味する。
【０００８】本明細書中において、記載の化学式または
化学名は、立体異性体、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合
には包含する。
化学名は、立体異性体、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合
には包含する。
【０００９】〔製造方法〕本発明化合物は下記の方法で
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ 5は特
記しない限り、前記の各意味を有する。
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ 5は特
記しない限り、前記の各意味を有する。
【００１０】式
【化１１】 の化合物IIａを水素化アルミニウムリチウムまたは標準
的還元におけるその他の適当な還元剤と反応させて式
的還元におけるその他の適当な還元剤と反応させて式
【００１１】
【化１２】 の化合物IIｂを得る。
【００１２】上記反応は代表的にはエーテル系溶媒例え
ばテトラヒドロフランまたはエーテル中において約０℃
〜１０℃で１〜４時間遂行される。
ばテトラヒドロフランまたはエーテル中において約０℃
〜１０℃で１〜４時間遂行される。
【００１３】化合物IIａは式III
【化１３】 の化合物を強塩基例えば水素化ナトリウムの存在下にお
いてクロロ酢酸エチルと反応させることによって製造さ
れる。
いてクロロ酢酸エチルと反応させることによって製造さ
れる。
【００１４】引き続き化合物IIｂを強塩基例えば水素化
ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを用いて環化
するとＲ3が水素である化合物Ｉが製造される。
ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを用いて環化
するとＲ3が水素である化合物Ｉが製造される。
【００１５】該反応は代表的には極性非プロトン性溶媒
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルア
ミドまたはジメチルスルホキシド中で約２５℃〜１００
℃において約１〜１０時間実施される。
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルア
ミドまたはジメチルスルホキシド中で約２５℃〜１００
℃において約１〜１０時間実施される。
【００１６】Ｒ3が水素でない化合物は下記の手法で製
造できる。
造できる。
【００１７】式
【化１４】 の化合物IVを水素化アルミニウムリチウムまたはその他
の適当な還元剤を用いて前述のと同様の手法で還元する
と式
の適当な還元剤を用いて前述のと同様の手法で還元する
と式
【００１８】
【化１５】 の化合物Ｖが得られる。
【００１９】化合物Ｖを前記の手法と同様にして環化す
ると式
ると式
【化１６】 で表される本発明の化合物VIが得られる。
【００２０】化合物VIを接触水素化分解に付すと式
【化１７】 で表される本発明の化合物VIIが得られる。
【００２１】該水素化分解は代表的には低級アルカノー
ル溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中で貴
金属触媒例えば白金または炭素上パラジウムを用いて約
２５℃〜８０℃で実施される。
ル溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中で貴
金属触媒例えば白金または炭素上パラジウムを用いて約
２５℃〜８０℃で実施される。
【００２２】化合物VIIを式Ｒ5−ＮＣＯ（ここでＲ5は
低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルで
ある）のイソシアネートと反応させるとＲ3が−ＯＣ
(Ｏ)ＮＨＲ5である化合物Ｉが得られる。
低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルで
ある）のイソシアネートと反応させるとＲ3が−ＯＣ
(Ｏ)ＮＨＲ5である化合物Ｉが得られる。
【００２３】該反応は代表的には溶媒例えばテトラヒド
ロフラン中で塩基例えば炭酸カリウムの存在下において
約０℃〜５０℃で１〜２４時間行われる。
ロフラン中で塩基例えば炭酸カリウムの存在下において
約０℃〜５０℃で１〜２４時間行われる。
【００２４】Ｒ4とＲ5が一緒になって複素環式環を形成
する化合物Ｉを製造するには、化合物VIIをカルボニル
ジイミダゾールの存在下で下記化合物
する化合物Ｉを製造するには、化合物VIIをカルボニル
ジイミダゾールの存在下で下記化合物
【化１８】 からなる群より選択される化合物と反応させる。該反応
は代表的にはエーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン中で約０°〜７０℃において１〜２４
時間実施される。
は代表的にはエーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン中で約０°〜７０℃において１〜２４
時間実施される。
【００２５】〔本発明化合物の効果〕式Ｉの本発明化合
物はコリン作用性またはアドレナリン作用性機能の減少
を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー
病の治療またはうつ病の軽減に有用である。
物はコリン作用性またはアドレナリン作用性機能の減少
を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー
病の治療またはうつ病の軽減に有用である。
【００２６】この有用性は、これらの化合物が酵素アセ
チルコリンエステラーゼを阻害しかつそれにより脳中の
アセチルコリンレベルを増加させ得る能力によって証明
される。
チルコリンエステラーゼを阻害しかつそれにより脳中の
アセチルコリンレベルを増加させ得る能力によって証明
される。
【００２７】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等は下
記手法に従ってラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害をインビトロで測定した。
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等は下
記手法に従ってラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害をインビトロで測定した。
【００２８】インビトロでのラット線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配に相関し、サブ分画化（subfractionation）は神経
末端において最高レベルを示す。
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配に相関し、サブ分画化（subfractionation）は神経
末端において最高レベルを示す。
【００２９】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆
症の治療にも有益でありうることが示唆された。
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆
症の治療にも有益でありうることが示唆された。
【００３０】本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検
定するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bi
ochem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
定するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bi
ochem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
【００３１】操作 Ａ．試薬 １. ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸留
Ｈ2Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ2Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する ２. バッファー中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ３. バッファー中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ４. 供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中で、０.５mM
ＤＴＮＢ（試薬３）の十分な量を定容量になるまで加え
て調製される。薬物を、最終濃度（キュベット中の）が
１０-4Ｍであるように連続的に希釈（１：１０）し次い
で活性についてスクリーニングする。活性である場合に
は、ＩＣ50値をその後の各濃度の阻害活性から測定す
る。
Ｈ2Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ2Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する ２. バッファー中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ３. バッファー中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ４. 供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中で、０.５mM
ＤＴＮＢ（試薬３）の十分な量を定容量になるまで加え
て調製される。薬物を、最終濃度（キュベット中の）が
１０-4Ｍであるように連続的に希釈（１：１０）し次い
で活性についてスクリーニングする。活性である場合に
は、ＩＣ50値をその後の各濃度の阻害活性から測定す
る。
【００３２】Ｂ. 組織調製 雄のウィスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μlアリコートを１mlのビヒクルま
たは種々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分
間前培養する。
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μlアリコートを１mlのビヒクルま
たは種々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分
間前培養する。
【００３３】Ｃ. 検定 酵素活性をベックマン(Beckman)ＤＵ−５０分光光度計
で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速度
定数の測定のために使用することができる。
で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速度
定数の測定のために使用することができる。
【００３４】器具の設定 Kinetics Soft−Pac Module＃598273(10) Program＃6 Kindata: ソース(Source)−Vis 波長(Wavelength)−412 nm シッパー(Sipper)−なし キュベット(Cuvettes)−自動６−サンプラーを使用の２
mlキュベット ブランク(Blank)−基質毎に１つ 間隔時間(Interval time)−15秒(反応速度については15
秒または30秒) 全時間(Total time)−５分(反応速度については５分ま
たは10分) プロット(Plot)−ハイ スパン(Span)−自動目盛 スロープ(Slope)−増加 結果(Results)−ハイ(スロープを与える) ファクター(Factor)−１
mlキュベット ブランク(Blank)−基質毎に１つ 間隔時間(Interval time)−15秒(反応速度については15
秒または30秒) 全時間(Total time)−５分(反応速度については５分ま
たは10分) プロット(Plot)−ハイ スパン(Span)−自動目盛 スロープ(Slope)−増加 結果(Results)−ハイ(スロープを与える) ファクター(Factor)−１
【００３５】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
【００３６】基質の非酵素的加水分解を調査するために
各実験毎にブランク値を測定し、これらの値をキネティ
ックスソフト−パックモジュール（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ
Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ Ｍｏｄｕｌｅ）で利用可能なキンデ
ータプログラム（Ｋｉｎｄａｔａ ｐｒｏｇｒａｍ）に
よって自動的に控除する。このプログラムはまた各キュ
ベットに対して吸光度変化率を計算する。
各実験毎にブランク値を測定し、これらの値をキネティ
ックスソフト−パックモジュール（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ
Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ Ｍｏｄｕｌｅ）で利用可能なキンデ
ータプログラム（Ｋｉｎｄａｔａ ｐｒｏｇｒａｍ）に
よって自動的に控除する。このプログラムはまた各キュ
ベットに対して吸光度変化率を計算する。
【００３７】ＩＣ50測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
【００３８】
【数１】
【００３９】ある種の本発明化合物およびフィソスチグ
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表１に
示すとおりである。
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表１に
示すとおりである。
【００４０】
【表１】 さらにこの有用性は、下記の暗所回避検定（Dark Avoid
ance Assay）において本発明化合物が、コリン作用性に
おいて欠陥のある記憶を回復させうる能力によっても証
明される。
ance Assay）において本発明化合物が、コリン作用性に
おいて欠陥のある記憶を回復させうる能力によっても証
明される。
【００４１】暗所回避検定 該検定ではマウスを、２４時間不快刺激を記憶しうる能
力について試験する。暗区画を含有する部屋の中にマウ
スを入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そ
こで床上の金属プレートを介して電気ショックを与え
る。動物を試験装置から外しついで２４時間後に再び電
気ショックを記憶しうる能力について試験する。
力について試験する。暗区画を含有する部屋の中にマウ
スを入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そ
こで床上の金属プレートを介して電気ショックを与え
る。動物を試験装置から外しついで２４時間後に再び電
気ショックを記憶しうる能力について試験する。
【００４２】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室に入ってさらされる前に投与する場合には、その動物
は２４時間後に試験室に入れられた直後に暗区画中に再
び入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によ
って遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長くな
る。
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室に入ってさらされる前に投与する場合には、その動物
は２４時間後に試験室に入れられた直後に暗区画中に再
び入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によ
って遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長くな
る。
【００４３】活性化合物に対する結果は、試験室中にい
る状態と暗区画中に再入する間の間隔の増大によって証
明されるように、スコポラミンの作用が遮断される動物
群の％として表現される。
る状態と暗区画中に再入する間の間隔の増大によって証
明されるように、スコポラミンの作用が遮断される動物
群の％として表現される。
【００４４】ある種の本発明化合物並びにタクリンおよ
びピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果
は下記表２に示すとおりである。
びピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果
は下記表２に示すとおりである。
【００４５】
【表２】
【００４６】これらの化合物は記憶強化を必要とする患
者に、１日当たり体重１kgにつき約１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効用量として投与される。特
に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約１０mgであ
る。いずれも個々の患者に関して具体的な投与量範囲
が、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは
監督する人の専門的判断に従って調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量が単
に例示であり、決して本発明の範囲または実施を限定す
るものでないことも理解されよう。
者に、１日当たり体重１kgにつき約１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効用量として投与される。特
に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約１０mgであ
る。いずれも個々の患者に関して具体的な投与量範囲
が、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは
監督する人の専門的判断に従って調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量が単
に例示であり、決して本発明の範囲または実施を限定す
るものでないことも理解されよう。
【００４７】ラットの全脳シナプトソーム中における3
Ｈ−ノルエピネフリン吸収 この検定は、ノルエピネフリン吸収を遮断することによ
りアドレナリン作用性機序を強化する化合物に関する生
化学的スクリーンとして使用される。
Ｈ−ノルエピネフリン吸収 この検定は、ノルエピネフリン吸収を遮断することによ
りアドレナリン作用性機序を強化する化合物に関する生
化学的スクリーンとして使用される。
【００４８】ノルエピネフリン（ＮＥ）に対するニュー
ロンの再吸収機序は、シナプシス裂け目から伝達物質を
除去することによりＮＥを不活化するための最も重要な
生理学的手法である。ＮＥ吸収は飽和可能な、立体特異
的な、高アフィニティな、ナトリウム依存の、活性輸送
系によって遂行され、該系は末梢および中枢の両神経系
組織中に存在することが分かっている。ＮＥ吸収はコカ
イン、フェネチルアミン類および三環状の抗うつ病剤に
よって強く阻止される。それはまたウアバイン（ouabai
n）、代謝阻止剤およびフェノキシベンズアミンにより
阻止される。臨床的に有効な三環状の抗うつ病剤による
ＮＥ吸収の阻止は、情緒疾患におけるカテコールアミン
仮説に重要な関係を有し、ＮＥ吸収に関する広範囲な構
造活性関係が理解されている。
ロンの再吸収機序は、シナプシス裂け目から伝達物質を
除去することによりＮＥを不活化するための最も重要な
生理学的手法である。ＮＥ吸収は飽和可能な、立体特異
的な、高アフィニティな、ナトリウム依存の、活性輸送
系によって遂行され、該系は末梢および中枢の両神経系
組織中に存在することが分かっている。ＮＥ吸収はコカ
イン、フェネチルアミン類および三環状の抗うつ病剤に
よって強く阻止される。それはまたウアバイン（ouabai
n）、代謝阻止剤およびフェノキシベンズアミンにより
阻止される。臨床的に有効な三環状の抗うつ病剤による
ＮＥ吸収の阻止は、情緒疾患におけるカテコールアミン
仮説に重要な関係を有し、ＮＥ吸収に関する広範囲な構
造活性関係が理解されている。
【００４９】ＮＥ吸収には、ＮＥの内生レベルに相関す
る大きな局限的変化が存在する。シナプトソームの3Ｈ
−ＮＥ吸収は、再吸収機序を遮断することによりＮＥの
作用を強化する化合物に対するいずれもの検定と同様
に、病変実験の後における、ノルアドレナリン作用性ニ
ューロンの統合性に対しての有用な標識である。
る大きな局限的変化が存在する。シナプトソームの3Ｈ
−ＮＥ吸収は、再吸収機序を遮断することによりＮＥの
作用を強化する化合物に対するいずれもの検定と同様
に、病変実験の後における、ノルアドレナリン作用性ニ
ューロンの統合性に対しての有用な標識である。
【００５０】操作 Ａ. 動物：雄のCR Wistarラット(１００〜１２５ｇ) Ｂ. 試薬 １. Krebs-Henseleit重炭酸塩バッファー、pH７.４
（ＫＨＢＢ） 下記塩を含有する１リットルバッチを調製し、使用の前
に下記化合物を加える。
（ＫＨＢＢ） 下記塩を含有する１リットルバッチを調製し、使用の前
に下記化合物を加える。
【００５１】 グラム／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4.７Ｈ2Ｏ ０.２９ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に添加 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジド(Iproniazid) ０.３０mg／ml ０.１ ホスフェート
【００５２】２. ０.３２Ｍ蔗糖：２１.９ｇの蔗糖、
２００mlまでの十分な量。 ３. Ｌ（−)−ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製する。これを用いて放
射能標識されたＮＥの特異活性を希釈する。 ４. Ｌ−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリン
（４０〜５０Ci／mmol）はNew England Nuclear社より
得られる。この検定での3Ｈ−ＮＥの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。従ってＫ
ＨＢＢは６２.５mM〔3Ｈ〕−ＮＥを含有するように調製
される。１００mlのＫＨＢＢへの添加は下記のとおりで
ある。
２００mlまでの十分な量。 ３. Ｌ（−)−ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製する。これを用いて放
射能標識されたＮＥの特異活性を希釈する。 ４. Ｌ−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリン
（４０〜５０Ci／mmol）はNew England Nuclear社より
得られる。この検定での3Ｈ−ＮＥの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。従ってＫ
ＨＢＢは６２.５mM〔3Ｈ〕−ＮＥを含有するように調製
される。１００mlのＫＨＢＢへの添加は下記のとおりで
ある。
【００５３】
【００５４】５. 大部分の検定において、供試化合物
の１mM原液は適当な溶媒中で調製されついで該検定にお
ける最終濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように
連続的に希釈される。各検定のために７つの濃度を使用
する。供試化合物の効力により、より高いかまたはより
低い濃度を使用することもできる。
の１mM原液は適当な溶媒中で調製されついで該検定にお
ける最終濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように
連続的に希釈される。各検定のために７つの濃度を使用
する。供試化合物の効力により、より高いかまたはより
低い濃度を使用することもできる。
【００５５】Ｃ. 組織調製 雄のWistarラットを断頭し、脳を迅速に取り出す。小脳
を除いた全脳または視床下部のいずれか一方を計量しつ
いでポッター−エルベジェムホモジナイザーを用いて９
容量の氷冷０.３２Ｍ蔗糖中で均質化する。均質化はシ
ナプトソーム溶解を最小にするために、中速度で４〜５
回の上下ストロークで行うべきである。ホモジネートを
０〜４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離にかける。上
澄み（Ｓ 1）を傾瀉し、吸収実験用に使用する。
を除いた全脳または視床下部のいずれか一方を計量しつ
いでポッター−エルベジェムホモジナイザーを用いて９
容量の氷冷０.３２Ｍ蔗糖中で均質化する。均質化はシ
ナプトソーム溶解を最小にするために、中速度で４〜５
回の上下ストロークで行うべきである。ホモジネートを
０〜４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離にかける。上
澄み（Ｓ 1）を傾瀉し、吸収実験用に使用する。
【００５６】 Ｄ． 検定 ８００μｌ 〔３Ｈ〕−ＮＥを含有するＫＨＢＢ ２０μｌ ビヒクルまたは適当な濃度の薬物 ２００μｌ 組織懸濁液 各管を９５％Ｏ２／５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃におい
て５分間インキュベートする。各検定において、３つの
管を氷浴中で０℃において２０μｌのビヒクルとともに
インキュベートする。インキュベーション後、全ての管
を直ちに４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄み液
を吸引し、ペレットを１ｍｌの可溶化剤（Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００＋５０％ＥｔＯＨ、１：４ｖ／ｖ）の添加
により溶解する。各管を激しく渦巻き運動させ、傾瀉し
てシンチレーションバイアル中に入れついで１０ｍｌの
リキシントシンチレーションカウンティングカクテル
（Ｌｉｑｕｉｓｃｉｎｔ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ
ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｃｏｃｋｔａｉｌ）中で計数す
る。活性吸収は３７℃でのｃｐｍと０℃でのｃｐｍとの
間の差である。各薬物濃度での阻害％は３つの測定値の
平均である。阻害濃度（ＩＣ５０）値はｌｏｇ−プロビ
ット分析から誘導される。この検定の結果は第３表に示
すとおりである。
て５分間インキュベートする。各検定において、３つの
管を氷浴中で０℃において２０μｌのビヒクルとともに
インキュベートする。インキュベーション後、全ての管
を直ちに４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄み液
を吸引し、ペレットを１ｍｌの可溶化剤（Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００＋５０％ＥｔＯＨ、１：４ｖ／ｖ）の添加
により溶解する。各管を激しく渦巻き運動させ、傾瀉し
てシンチレーションバイアル中に入れついで１０ｍｌの
リキシントシンチレーションカウンティングカクテル
（Ｌｉｑｕｉｓｃｉｎｔ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ
ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｃｏｃｋｔａｉｌ）中で計数す
る。活性吸収は３７℃でのｃｐｍと０℃でのｃｐｍとの
間の差である。各薬物濃度での阻害％は３つの測定値の
平均である。阻害濃度（ＩＣ５０）値はｌｏｇ−プロビ
ット分析から誘導される。この検定の結果は第３表に示
すとおりである。
【００５７】
【表３】
【００５８】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物それ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のため
にそれらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製され
かつ投与されうる。
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物それ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のため
にそれらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製され
かつ投与されうる。
【００５９】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸 フ
マル酸およびシュウ酸がある。
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸 フ
マル酸およびシュウ酸がある。
【００６０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。
【００６１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステロテックス（SterotexR)；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリ
ンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
もしくはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤
形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他
の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コー
ティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の
外に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素な
いし着色剤および香料を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステロテックス（SterotexR)；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリ
ンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
もしくはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤
形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他
の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コー
ティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の
外に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素な
いし着色剤および香料を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
【００６２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【００６３】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
【００６４】本発明化合物の例を挙げれば下記のとおり
である。
である。
【００６５】Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−
Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−
アミノエタノール；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−1,４−オキサジン；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；４−(５−ベ
ンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−オール；１−(ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−２,３−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメ
BR>ート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；１−
(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イルイソプロピルカルバ
メート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルフェニ
ルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−３−エチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−
(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イルモルフィンリニルカ
ルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オ
キサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル４
−メチルピペラジニルカルバメート；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−イル４−フェニルメチルピペラジニ
ルカルバメート；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)
−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエ
ステル；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−クロロ−４−
ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−ク
ロロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１
Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５
−オール；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５
−イルメチルカルバメート；２−メチル−１−(ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−イルフェニルメチルカルバメート；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メト
キシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール；４−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−
イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ
−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−
ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−
フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(６−クロロ−１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；およ
び４−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−
アミノエタノール；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−1,４−オキサジン；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；４−(５−ベ
ンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−オール；１−(ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−２,３−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメ
BR>ート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；１−
(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イルイソプロピルカルバ
メート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルフェニ
ルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−３−エチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−
(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イルモルフィンリニルカ
ルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オ
キサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル４
−メチルピペラジニルカルバメート；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−イル４−フェニルメチルピペラジニ
ルカルバメート；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)
−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエ
ステル；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−クロロ−４−
ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−ク
ロロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１
Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５
−オール；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−
１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５
−イルメチルカルバメート；２−メチル−１−(ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−イルフェニルメチルカルバメート；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メト
キシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール；４−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−
イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ
−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−
ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−
フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(６−クロロ−１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；およ
び４−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
【００６６】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらはここに開示された本発明を限定するものではな
い。全ての温度は、特記しない限り摂氏（℃）で示され
ている。
れらはここに開示された本発明を限定するものではな
い。全ての温度は、特記しない限り摂氏（℃）で示され
ている。
【００６７】実施例１ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−３−メチル−１
Ｈ−インドール−１−アミン イソプロパノール２００mlに４−クロロ−３−フルオロ
ピリジン塩酸塩（１０ｇ）および３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミン（５.９ｇ）を加えた。混合物を
９０℃で４時間撹拌し、冷却し次に氷冷水５００ml中に
注ぎ、pHをＮａ 2ＣＯ3溶液で１０に調整し次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、次いで乾燥した（飽
和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させ
て油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）次にエ
ーテル：石油エーテル（１：１）を用いて溶離させた。
所望のフラクションを合一し、次に蒸発させて固形物
６.２ｇを得た。この物質の１試料をイソプロピルエー
テル／ヘキサン（１：１）から再結晶して固形物を得
た。m.p. １４１〜１４２℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ12ＦＮ3として） 計算値： Ｃ ６９.６９％ Ｈ ５.０２％ Ｎ １７.４２％ 実測値： Ｃ ６９.５２％ Ｈ ５.０１％ Ｎ １７.５７％
Ｈ−インドール−１−アミン イソプロパノール２００mlに４−クロロ−３−フルオロ
ピリジン塩酸塩（１０ｇ）および３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミン（５.９ｇ）を加えた。混合物を
９０℃で４時間撹拌し、冷却し次に氷冷水５００ml中に
注ぎ、pHをＮａ 2ＣＯ3溶液で１０に調整し次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、次いで乾燥した（飽
和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させ
て油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）次にエ
ーテル：石油エーテル（１：１）を用いて溶離させた。
所望のフラクションを合一し、次に蒸発させて固形物
６.２ｇを得た。この物質の１試料をイソプロピルエー
テル／ヘキサン（１：１）から再結晶して固形物を得
た。m.p. １４１〜１４２℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ12ＦＮ3として） 計算値： Ｃ ６９.６９％ Ｈ ５.０２％ Ｎ １７.４２％ 実測値： Ｃ ６９.５２％ Ｈ ５.０１％ Ｎ １７.５７％
【００６８】実施例１ｂ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ml中に懸濁したＮ
ａＨ（油中６０％、１.４８ｇ）の懸濁液に、氷浴温度
でＤＭＦ ４０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−ア
ミン（８.５ｇ）の溶液を滴加した。添加完了後に混合
物を氷浴温度で１５分間撹拌し次に−２０℃に冷却し
た。クロロ酢酸エチル（３.９５ml）をＤＭＦ １０ml中
に入れて滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し
た。次に混合物を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、
無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（１
２.２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ム上で１０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離させた。
所望のフラクションを蒸発させて固形物６.９ｇを得
た。m.p. １０５〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６６.０４％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １２.８４％ 実測値： Ｃ ６６.００％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １２.８１％
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ml中に懸濁したＮ
ａＨ（油中６０％、１.４８ｇ）の懸濁液に、氷浴温度
でＤＭＦ ４０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−ア
ミン（８.５ｇ）の溶液を滴加した。添加完了後に混合
物を氷浴温度で１５分間撹拌し次に−２０℃に冷却し
た。クロロ酢酸エチル（３.９５ml）をＤＭＦ １０ml中
に入れて滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し
た。次に混合物を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、
無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（１
２.２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ム上で１０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離させた。
所望のフラクションを蒸発させて固形物６.９ｇを得
た。m.p. １０５〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６６.０４％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １２.８４％ 実測値： Ｃ ６６.００％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １２.８１％
【００６９】実施例１ｃ Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中の
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル（５.０ｇ）に水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３０ml）をシリンジで加
えた。反応混合物を０.５時間撹拌した。混合物をＮＨ4
Ｃｌで反応停止しついで酢酸エチルで３回抽出した。有
機物を合一し、飽和ＮａＣｌで洗浄しついで乾燥した
（ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（３.
９ｇ）を得、それを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクショ
ンを蒸発させて固形物３.７ｇを得た。m.p. １２３〜１
２５℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６７.３５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６７.４５％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １４.７２％
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中の
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル（５.０ｇ）に水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３０ml）をシリンジで加
えた。反応混合物を０.５時間撹拌した。混合物をＮＨ4
Ｃｌで反応停止しついで酢酸エチルで３回抽出した。有
機物を合一し、飽和ＮａＣｌで洗浄しついで乾燥した
（ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（３.
９ｇ）を得、それを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクショ
ンを蒸発させて固形物３.７ｇを得た。m.p. １２３〜１
２５℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６７.３５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６７.４５％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １４.７２％
【００７０】実施例１ｄ ４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリ
ド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド５ml中に懸濁したＮａＨ（０.３
４ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド５０ml中のＮ
−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール（２.０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に加
熱しついで４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ次に酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和
ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶媒を蒸発させて油
状物（２.８ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用い
て溶離させた。所望のフラクションを蒸発させて固形物
１.０ｇを得た。m.p. １３９〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.４８％ 実測値： Ｃ ７２.３７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ １５.７６％
ド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド５ml中に懸濁したＮａＨ（０.３
４ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド５０ml中のＮ
−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール（２.０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に加
熱しついで４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ次に酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和
ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶媒を蒸発させて油
状物（２.８ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用い
て溶離させた。所望のフラクションを蒸発させて固形物
１.０ｇを得た。m.p. １３９〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.４８％ 実測値： Ｃ ７２.３７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ １５.７６％
【００７１】実施例２ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル（１８.７ｇ）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（８９.１６ml）を滴加した。そ
の溶液を０.５時間撹拌し次に塩化アンモニウムで反応
停止しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗しつ
いで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶
媒を蒸発させて固形物（１２.５ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離させた。所望のフラクションを蒸発
させて固形物９.６５ｇを得た。m.p. １３０〜１３２
℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７０.０１％ Ｈ ５.３４％ Ｎ １１.１３％ 実測値： Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １１.０４％
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル（１８.７ｇ）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（８９.１６ml）を滴加した。そ
の溶液を０.５時間撹拌し次に塩化アンモニウムで反応
停止しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗しつ
いで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶
媒を蒸発させて固形物（１２.５ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離させた。所望のフラクションを蒸発
させて固形物９.６５ｇを得た。m.p. １３０〜１３２
℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７０.０１％ Ｈ ５.３４％ Ｎ １１.１３％ 実測値： Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １１.０４％
【００７２】実施例２ｂ ４−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)−ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−ジオキサジン 水素化ナトリウム（１.０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）中に懸濁し、この混合物を氷浴温度に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１００ml中に溶解したＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエ
タノール（８.２５ｇ）の溶液を滴加し、次に反応混合
物を７０℃に加熱しそして３時間撹拌した。混合物を冷
却し、水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ
4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（１２.２ｇ）を
得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％
酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物７.４ｇを得、それ
をエーテルで摩砕して固形物４.０４ｇを得た。m.p. １
８１〜１８３℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７３.９３％ Ｈ ５.３６％ Ｎ １１.７５％ 実測値： Ｃ ７３.６７％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.６８％
ル)−ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−ジオキサジン 水素化ナトリウム（１.０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）中に懸濁し、この混合物を氷浴温度に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１００ml中に溶解したＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエ
タノール（８.２５ｇ）の溶液を滴加し、次に反応混合
物を７０℃に加熱しそして３時間撹拌した。混合物を冷
却し、水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ
4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（１２.２ｇ）を
得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％
酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物７.４ｇを得、それ
をエーテルで摩砕して固形物４.０４ｇを得た。m.p. １
８１〜１８３℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７３.９３％ Ｈ ５.３６％ Ｎ １１.７５％ 実測値： Ｃ ７３.６７％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.６８％
【００７３】実施例３ １−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール−５−オール エタノール２４０ml中に入れた４−(５−ベンジルオキ
シ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン（５.０ｇ）を、エタノール１
０ml中に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の懸濁液
に加えた。この混合物をパール（Parr）装置で５０℃に
おいて２時間水素化した。次に混合物を冷却し、濾過し
ついで濾液を蒸発させて固形物（３.５ｇ）を得た。こ
の物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフ
ラクションを蒸発させて固形物２.７ｇを得た。この物
質のうち、０.９ｇをアセトニトリルから再結晶して固
形物０.６２ｇを得た。m.p.２２１〜２２２℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６７.４０％ Ｈ ４.９０％ Ｎ １５.７２％ 実測値： Ｃ ６７.３８％ Ｈ ４.８５％ Ｎ １５.６８％
−イル)−１Ｈ−インドール−５−オール エタノール２４０ml中に入れた４−(５−ベンジルオキ
シ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン（５.０ｇ）を、エタノール１
０ml中に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の懸濁液
に加えた。この混合物をパール（Parr）装置で５０℃に
おいて２時間水素化した。次に混合物を冷却し、濾過し
ついで濾液を蒸発させて固形物（３.５ｇ）を得た。こ
の物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフ
ラクションを蒸発させて固形物２.７ｇを得た。この物
質のうち、０.９ｇをアセトニトリルから再結晶して固
形物０.６２ｇを得た。m.p.２２１〜２２２℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６７.４０％ Ｈ ４.９０％ Ｎ １５.７２％ 実測値： Ｃ ６７.３８％ Ｈ ４.８５％ Ｎ １５.６８％
【００７４】実施例４ １−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメ
ート テトラヒドロフラン１００ml中に溶解した１−(ピリド
−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１
Ｈ−インドール−５−オール（２.０ｇ）の溶液に炭酸
カリウム（１.３ｇ）を加えた。室温で１０分撹拌した
後に、メチルイソシアネート（０.４６ｇ）を滴加し
た。反応をそのまま室温で１時間進行させしめた。次に
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固形物（２.８ｇ）
を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上
で５％メタノール／ジクロロメタンで溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物３.２ｇを得、それ
をアセトニトリルから再結晶して固形物１.５ｇを得
た。m.p. １９６〜１９８℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９７％ Ｎ １７.２８％ 実測値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １７.３０％
−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメ
ート テトラヒドロフラン１００ml中に溶解した１−(ピリド
−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１
Ｈ−インドール−５−オール（２.０ｇ）の溶液に炭酸
カリウム（１.３ｇ）を加えた。室温で１０分撹拌した
後に、メチルイソシアネート（０.４６ｇ）を滴加し
た。反応をそのまま室温で１時間進行させしめた。次に
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固形物（２.８ｇ）
を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上
で５％メタノール／ジクロロメタンで溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物３.２ｇを得、それ
をアセトニトリルから再結晶して固形物１.５ｇを得
た。m.p. １９６〜１９８℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９７％ Ｎ １７.２８％ 実測値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １７.３０％
【００７５】実施例５ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)グリシンエチルエステル ０℃での、ジメチルホルムアミド２０ml中に懸濁した水
素化ナトリウム（３.６ｇ）の懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド１２０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４
−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−アミン（１９
ｇ）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合物を０℃
で２０分間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却後、ジメ
チルホルムアミド２５ml中に溶解したクロロ酢酸エチル
（９.６ml）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合
物を−２０℃で１時間撹拌した。
ンドール−１−イル)グリシンエチルエステル ０℃での、ジメチルホルムアミド２０ml中に懸濁した水
素化ナトリウム（３.６ｇ）の懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド１２０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４
−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−アミン（１９
ｇ）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合物を０℃
で２０分間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却後、ジメ
チルホルムアミド２５ml中に溶解したクロロ酢酸エチル
（９.６ml）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合
物を−２０℃で１時間撹拌した。
【００７６】混合物を水４００ml中に注ぎ、５分間撹拌
し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
【００７７】濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（２６
ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させ
た。所望のフラクションを合一し、次に蒸発させてＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル１３.３ｇを固
形物として得た。m.p. ８６〜８７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６５.１６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.４１％ 実測値： Ｃ ６５.００％ Ｈ ５.１４％ Ｎ １３.１９％
ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させ
た。所望のフラクションを合一し、次に蒸発させてＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル１３.３ｇを固
形物として得た。m.p. ８６〜８７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６５.１６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.４１％ 実測値： Ｃ ６５.００％ Ｈ ５.１４％ Ｎ １３.１９％
【００７８】実施例５ｂ Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール ０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウムの溶液（１
Ｍ溶液、７０ml）に、テトラヒドロフラン１２５ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステル
（１１.４ｇ）の溶液を３０分で加えた。０℃で１時間
撹拌後に、塩化アンモニウム溶液を加え次にエチルエー
テル３００mlを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて固形物１０ｇを得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を
用いて溶離させた。所望のフラクションを合一し、蒸発
させてＮ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール
６.１ｇを固形物として得た。m.p.１３３〜１３５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６６.４１％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １５.４９％ 実測値： Ｃ ６６.３３％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １５.４１％
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール ０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウムの溶液（１
Ｍ溶液、７０ml）に、テトラヒドロフラン１２５ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステル
（１１.４ｇ）の溶液を３０分で加えた。０℃で１時間
撹拌後に、塩化アンモニウム溶液を加え次にエチルエー
テル３００mlを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて固形物１０ｇを得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を
用いて溶離させた。所望のフラクションを合一し、蒸発
させてＮ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール
６.１ｇを固形物として得た。m.p.１３３〜１３５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６６.４１％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １５.４９％ 実測値： Ｃ ６６.３３％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １５.４１％
【００７９】実施例５ｃ ４−(１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリド〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド１０ml中に懸濁した水素化ナトリ
ウム（０.８ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド１
００ml中に溶解したＮ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール（４.８ｇ）の溶液を加えた。７０℃で４
時間撹拌後に、混合物を氷水３００ml中に注ぎ、５分間
撹拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水次に飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。
ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド１０ml中に懸濁した水素化ナトリ
ウム（０.８ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド１
００ml中に溶解したＮ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール（４.８ｇ）の溶液を加えた。７０℃で４
時間撹拌後に、混合物を氷水３００ml中に注ぎ、５分間
撹拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水次に飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。
【００８０】濾過後、溶媒を蒸発させて油状物を得、そ
れをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：２）を用いて溶離させた。所望の
フランクションを合一し、次に蒸発させて濃油状物を
得、それを放置して固化することにより４−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン３.４ｇを固形物として得た。m.p. １０８〜
１１０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７１.７０％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １６.７２％ 実測値： Ｃ ７１.３８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １６.５２％
れをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：２）を用いて溶離させた。所望の
フランクションを合一し、次に蒸発させて濃油状物を
得、それを放置して固化することにより４−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン３.４ｇを固形物として得た。m.p. １０８〜
１１０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７１.７０％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １６.７２％ 実測値： Ｃ ７１.３８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １６.５２％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08557．サージヤンツビル．バードレイ ン．ピー・オー・ボツクス129 (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08873．サマセツト．フランクリングリ ーンズ８ケイ
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は
水素または低級アルキルであり；そしてＲ３は水素、低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオ
キシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４は水素
または低級アルキルでありそしてＲ５は低級アルキル、
アリールまたはアリール低級アルキルである）である〕 で表される化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加
塩。 - 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の化合物
およびそのための適当な担体を含有する記憶機能障害お
よび／またはうつ病の治療剤。 - 【請求項３】 ａ）式ＩＩｂ 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義を有しそ
してＲ３は水素またはベンジルオキシである）の化合物
を強塩基の存在下で環化してＲ１、Ｒ２およびＲ３が前
述の定義を有する式Ｉの化合物を得ること、 ｂ）場合により、式Ｉ（ここでＲ１およびＲ２は前述の
定義を有しそしてＲ３はベンジルオキシである）の化合
物を接触水素化分解に付して式Ｉ（ここでＲ１およびＲ
２は前述の定義を有しそしてＲ３はヒドロキシである）
の化合物を得ること、または ｃ）場合により、式Ｉ（ここでＲ１およびＲ２は前述の
定義を有しそしてＲ３はヒドロキシである）の化合物を
式Ｒ５−ＮＣＯ（ここでＲ５は低級アルキル、アリール
またはアリール低級アルキルである）のイソシアネート
と反応させて式Ｉ（ここでＲ３は基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ
５であり、その際Ｒ５は前述の定義を有する）の化合物
を得ること からなる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 式ＩＩ 【化３】 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は
水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４は水素または
低級アルキルでありそしてＲ５は低級アルキル、アリー
ルまたはアリール低級アルキルである）であり；Ｘはハ
ロゲンでありそしてＲ７は（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｒ８（ここでＲ８は水素または低級アルキルであ
る）またはＣＨ２ＣＨＯである〕 で表される化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加
塩。
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