FI97544B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97544B FI97544B FI921641A FI921641A FI97544B FI 97544 B FI97544 B FI 97544B FI 921641 A FI921641 A FI 921641A FI 921641 A FI921641 A FI 921641A FI 97544 B FI97544 B FI 97544B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- indol
- pyrido
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
97544
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido[3,4-b]- 1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indolien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten 5 lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oksat-sin-4-yyli)-lH-indolien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, *R2 vCrf (i)
CO
jossa R2 on vety tai Cj-C^-alkyyli; ja R3 on vety, hydroksi, bentsyylioksi tai -0-C-NHR5, 20 Ö jossa Rs on C^-C^-alkyyli.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lievittämään masennusta tai erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille on tunnusomaista kolinerginen tai adrener-25 ginen vajaus.
FI-patenttijulkaisusta 90978 ja FI-patenttihakemuksista 903820 ja 913502 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjä lähtöaineita. Kaavan (I) mukai-30 set yhdisteet edustavat täysin uutta rengasrakennetta, eikä tunnetun tekniikan perusteella ollut odotettavissa, että tällaisen rengasrakenteen omaavilla yhdisteillä olisi edellä mainitut terapeuttiset ominaisuudet.
97544 2
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, seuraavia määritelmiä sovelletaan kauttaaltaan patenttiselityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa.
Termi C^-C^-alkyyli merkitsee suora- tai sivuket-5 juista alkyyliryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, sek.-butyyliä, t-butyyliä ja suora- ja sivu-ketjuista pentyyliä, heksyyliä ja heptyyliä.
Termi halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia 10 tai jodia.
Selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa kauttaaltaan esitetyn kemiallisen kaavan tai nimen piiriin sisältyvät kaikki stereoisomeerit, optiset, geometriset ja tautomeeriset isomeerit milloin sellaisia isomeerejä on 15 olemassa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) syklisoidaan kaavan Ilb mukainen yhdiste
20 M
R3^XX
N (Hb)
—" OH
rt jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, vahvan emäksen 30 läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, b) minkä jälkeen mahdollisesti kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R2 on edellä määritelty ja R3 on bentsyy-lioksi, käsitellään hydrogenolysoimalla katalyyttisesti - 97544 3 kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on edellä määritelty ja R3 on hydroksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on edellä määritelty, ja R3 on hydroksi, annetaan reagoida kaavan 5 R5-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R5 on Cj-C7-al-kyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R3 on ryhmä -OC-NH-R5, jossa R5 on edellä määritelty.
tl o Lähtöaine (Hb) valmistetaan esim. siten, että kaa-10 van Ha mukaisen yhdisteen /CH, O/ 15 i N^^°^CH3 (Ha)
20 N
annetaan reagoida litiumaluminiumhydridin tai muun sopivan pelkistävän aineen kanssa normaalissa pelkistysreaktiossa, jolloin saadaan kaavan Hb' mukaista yhdistettä 25 CH3 30 (Hb’)
OH
6' 35 97544 4 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti eetteri-liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai eetterissä välillä noin 0 "C - 10 °C olevassa lämpötilassa 1-4 tunnin kuluessa.
5 Yhdistettä Ha valmistetaan antamalla kaavan III
mukaisen yhdisteen a CH3 tr | (III)
NH
0’ 15 Sr reagoida etyyliklooriasetaatin kanssa vahvan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa.
Yhdiste Hb’ syklisoidaan sen jälkeen käyttämällä 20 vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä tai kalium-t-buty-laattia yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R3 on vety.
Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, N-metyyli-2-pyrrolidonissa, heksa-25 metyylifosforiamidissa tai dimetyylisulfoksidissa välillä noin 25 °C - 100 °C olevassa lämpötilassa noin 1-10 tunnin kuluessa.
Yhdisteitä, joissa R3 = vety, voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla.
97544 5
Kaavan IV mukainen yhdiste V ck^ch3 I ö <IV) 6' 10 Sr pelkistetään samalla tavalla kuin edellä on selostettu 15 litiumaluminiumhydridin tai muun sopivan pelkistävän aineen kanssa, jolloin saadaan yhdistettä V, jonka kaava on _j.
20 ο» 0(V)
25 IN
Yhdiste V syklisoidaan samalla tavalla kuin edellä on selostettu, jolloin saadaan keksinnön yhdistettä VI, jonka kaava on 30
CO
' (VI) 6 97544
Yhdiste VI hydrogenolysoidaan katalyyttisesti, jolloin saadaan keksinnön yhdistettä VII, jonka kaava on 5 "Xö (VII) nrN) 10
Hydrogenolyysi suoritetaan tyypillisesti jalometal-likatalyytillä, kuten hiilellä olevan platinan tai palladiumin kanssa alempialkanoliliuottimessa, kuten etanolissa 15 tai isopropanolissa välillä noin 25 eC - 80 eC olevassa lämpötilassa.
Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan Rs-NC0 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R5 on C1-C7-alkyyli, jolloin saadaan yhdistettä I, jossa R3 on -0-C-NHR5.
20 O
Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa välillä noin 0 °C - 50 °C olevassa lämpötilassa 1 - 24- tunnin kuluessa.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten muistin toimintahäiriöiden hoitamiseksi, joille on tyypillistä alentunut kolinerginen tai adrenerginen toiminta, kuten Alzheimerin sairaudessa, ja masennuksen lievittämiseksi.
30 Tämä käyttökelpoisuus ilmenee selvästi näiden yh disteiden kykynä ehkäistä asetyylikoliiniesteraasientsyy-miä ja lisätä siten asetyylikoliinitasoa aivoissa.
Koliiniesteraasi-ehkäisykoe
Koliiniesteraaseja on todettu kauttaaltaan kehos- 35 sa, sekä aivoissa että seerumissa. Kuitenkin ainoastaan 97544 7 aivojen asetyylikoliiniesteraasi(AChE)-jakauma on vastaavuussuhteessa keskuksen kolinergisen hermottumisen kanssa.
Tämän saman hermottumisen uskotaan heikentyneen Alzhei-mer-potilaissa. In vitro-kokein on määritetty asetyyliko-5 liiniesteraasi-aktiivisuuden inhiboituminen rotan aivojuo- viossa alla selostetun menetelmän mukaisesti.
Asetyylikoliiniesteraasi-aktiivisuuden in vitro-in-hiboituminen rotan aivojuoviossa Asetyylikoliiniesteraasia(ZChE), jota on joskus 10 nimitetty todelliseksi tai spesifiseksi koliiniesteraa- siksi, on todettu hermosoluissa luustolihaksessa, sileässä lihaksessa, erilaisissa rauhasissa ja punaisissa verisoluissa. AChE voidaan erottaa muista koliiniesteraaseista substraatti- ja inhibiittori-spesifisiteettien ja alueel-15 lisen jakauman perusteella. Sen jakauma aivoissa on vastaavuussuhteessa kolinergisen hermottumisen kanssa ja ali-fraktioitumista ilmenee suurimmassa määrässä hermopäätteissä.
Yleisesti hyväksyttyä on, että AChE:n fysiologise-20 na roolina on asetyylikoliinin nopea hydrolysoituminen ja inaktivoituminen. AChE:n inhibiittoreilla ilmenee huomattavia koliinimimeettisiä vaikutuksia kolinergisesti her-mottuneissa lihaselimissä ja niitä on käytetty terapeuttisesti hoidettaessa viherkaihia, halvausomaista lihas-25 heikkoutta ja suolenlamausta. Kuitenkin nykyiset tutkimukset ovat antaneet ymmärtää, että AChE-inhibiittorit voivat olla edullisia myös hoidettaessa Alzheimerin dementiaa .
Alla selostettua menetelmää on käytetty tämän kek-30 sinnön yhteydessä antikoliiniesteraasi-aktiivisuuden määrittämiseen. Tämä on Ellmann'in ym:n menetelmän muunnelma, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
97544 8
Menetelmä: A. Reagenssit 1. 0,05-mol. fosfaattipuskuri, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2P04 ·Η20/100 ml tislattua H20:ta 5 (b) 13,40 g Na2HP04·7H20/100 ml tislattua H20:ta (c) lisää (a):ta (b):hen kunnes pH saavuttaa arvon 7,2 (d) laimenna suhteessa 1:10 2. Substraatti puskurissa (a) 198 mg asetyylikoliinikloridia (10 mmoolia) 10 (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaatti-puskurilla, pH 7,2 (reagenssia 1) 3. DTNB puskurissa (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mmoolia) 15 (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (reagenssia 1) 4. 2 mmol. koerohdoksen varastoliuosta valmistetaan sopivassa liuottimessa ja riittävään tilavuuteen 0,5-mmol.
DTNBillä (reagenssia 3). Rohdoksia laimennetaan sarjassa 20 (1:10) siten, että loppukonsentraatio (kyvetissä) on 10'4- molaarinen ja tutkitaan aktiivisuus. Jos aktiivinen, IC50-arvot määritetään seuraavien konsentraatioiden inhibiittori-aktiivisuudesta .
B. Kudos-preparaatti 25 Wistar-urosrotilla katkaistaan kaula, aivot pois tetaan nopeasti, corpora striata leikellään vapaaksi, punnitaan ja homogenisoidaan 19 tilavuudessa (noin 7 mg pro-teiinia/ml) 0,05-mol. fosfaattipuskuria, pH 7,2, käyttämällä Potter-Elvehjem-homogenisaattoria. 25 mikrolitran 30 tasaerä homogenaattia lisätään 1 ml:aan väliainetta tai erilaisia koerohdoksen korsentraatioita ja esi-inkuboidaan 10 minuuttia 37 °C:ssa.
C. Analyysi
Entsyymi-aktiivisuus mitataan Beckman DU-50 spekt-35 rofotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää IR50-määri-tyksiin ja kineettisten vakioiden mittaamiseen.
I! 97544 9
Instrumentin säädöt Kinetics Soft-Pac Module = 598273(10)
Ohjelma #6Kindata:
Source - Vis 5 Aallonpituus - 412 nm Sipper - ei mitään
Kyvetit - 2 ml:n kyvetit käyttämällä automaattista 6:n näytteen otinta
Sokeakoe - 1 kunkin substraatti-konsentraation osalta 10 Intervalliaika - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kinetiikkaa varten)
Kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kinetiikkaa varten) Käyrä - kyllä 15 Span - autoscale
Slope - lisääntyvä
Tulokset - kyllä (gives slope)
Kerroin - 1
Reagensseja lisätään sokeakoe- ja näytekyvetteihin 20 seuraavasti:
Sokeakoe: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DDTNB
0,8 ml puskuri/substraatti
Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/entsyymi 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti 25 Rohdos: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/rohdos/ent- syymi 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti
Sokeakoe-arvot määritetään kunkin ajon osalta sub-30 straatin ei-entsymaattisen hydrolysortumisen tarkistami seksi ja näistä arvoista vähennetään automaattisesti kin-data-ohjelma-arvo, joka saadaan kinetics soft-pac-modulin avulla. Tämä ohjelma arvioi myös absorbanssi-muutoksen nopeuden kunkin kyvetin osalta.
97544 10 ICgo-määrityksiä varten:
Substraatti-konsentraatio on 10-mmolaarinen, laimennettuna kokeessa suhteessa 1:2, jolloin loppukonsen-traatio saadaan 0,5 mmolaariseksi. DTNB-konsentraatio on 5 0,5-mmolaarinen, jolloin loppukonsentraatio saadaan 0,25- mmolaariseksi.
slope (konstrolli) - slope (tutkittu yhdiste) 10 - (100) slope (kontrolli) Tämän kokeen tulokset muutamien tämän keksinnön yhdisteiden ja fysostigmiinin (vertailuyhdiste) osalta on 15 esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste Inhiboiva konsentraatio (pmoolia)
20 Aivo-AChE
l-(pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)1-lH-indol-5-yyli-metyylikarbamaatti 0,054 fysostigmiini 0,006 Tätä käyttökelpoisuutta osoittaa edelleen näiden 25 yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti puutteellista muistia alla selostetussa Dark Avoidance Assay -kokeessa.
Dark Avoidance Assay -koe Tässä kokeessa testataan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin aikana. Hiiri pannaan kam-30 mioon, jossa on pimeä osasto; voimakas hehkuva valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa annetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen välityksellä. Eläin poistetaan koelaitteesta ja testataan uudelleen 24 tunnin kuluttua sen kyky muistaa sähköisku.
Il 97544 11
Jos skopolamiinia, antikolinergista ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin huonontumista, annetaan ennen eläimen alkualtistusta koekammiossa, eläin palaa takaisin pimeään osastoon lyhyen ajan kuluttua koekammioon 5 24 tuntia myöhemmin panemisen jälkeen. Tätä skopolamiinin vaikutusta ehkäisee aktiivinen koeyhdiste, aiheuttaen pitemmän aikavälin ennen palaamista uudelleen pimeään osastoon.
Tulokset aktiivisen yhdisteen osalta on ilmoitettu 10 prosenttina ryhmän eläimistä, joissa skopolamiinin vaikutus on estynyt, todettuna pidentyneenä koekammioon panemisen ja pimeään osastoon uudelleen palaamisen välisenä aikavälinä.
Tämän kokeen tulokset eräiden tämän keksinnön yh-15 disteiden ja takriinin ja pilokarpiinin (vertailuyhdis-teitä) osalta on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Annos (mg/kg %:lla eläimistä, joilla 20 kehon painoa, skopolamiinilla aiheu- s.c.) tetun muistinvajauksen palautumista l-(pyrido-[3,4-b]- 0,01 27 25 1,4-oksatsin-4-yyli)- 0,03 20 lH-indol-5-yyli-me- 0,10 33 tyylikarbamaatti
Takriini 0,63 13
Pilokarpiini 5,0 13 30 Näitä yhdisteitä annetaan muistin lisäämisen tarpeessa olevalle potilaalle tehoavana suun kautta, pa-renteraalisesti tai laskimonsisäisesti annettavana annoksena noin 1 - 100 mg/kg kehon paino/päivä. Erityisen te-35 hoava määrä on noin 10 mg/kg kehon paino/päivä. Ymmärret- t 97544 12 tävää on, että kunkin erityisen potilaan osalta spesfiset annosohjeet on säädettävä yksilöllisen tarpeen ja edellä mainittua yhdistettä antavan tai antoa valvovan henkilön ammatillisen harkinnan mukaisiksi. Edelleen on ymmärret-5 tävää, että edellä esitetyt annokset ovat vain esimerkkeinä mainittuja eivätkä missään määrin rajoita keksinnön piiriä tai praktiikkaan soveltamista.
^-norepinefriinin yhteytyminen rotan aivojen synap-tosomeihin 10 Tätä koetta on käytetty biokemiallisena seulana yhdisteiden valikoimiseen, jotka tehostavat adrenergistä mekanismia ehkäisemällä norepinefriinin yhteytymistä.
Norepinefriinin (NE) neuronaalinen uusintayhteytys-mekanismi on merkittävin fysiologinen keino inaktivoida 15 NE:tä poistamalla transmitter-aine synaptisesta vaosta.
NE-yhteytys tapahtuu saturoivan, stereospesifisen, hyvän affiniteetin, natriumista riippuvan, aktiivisen kuljetus-systeemin avulla, jota on osoitettu esiintyvän sekä ääreis- että keskushermostosysteemin kudoksessa. NE:n 20 yhteytymistä ehkäisevät tehokkaasti kokaiini, fenetyyli-amiinit ja trisykliset masennustiloja lievittävät aineet.
Sitä inhibioivat myös ouabain, aineenvaihdunnalliset inhibiittorit ja fenoksibentsamiini. NE:n yhteytymisen ehkäisy kliinisesti tehokkaiden trisyklisten masennustiloja 25 lievittävien aineiden avulla on merkittävä rengas tunnepitoisten sairauksien katekoliamiini-hypoteesissa, ja on selvitetty ekstensiivinen rakenneaktiivisuusyhteys NE:n yhteytymisen osalta.
NE:n yhteytyksessä esiintyy suuria paikallisia va-30 riaatioita, jotka korreloituvat NE:n sisäsyntyisten määrien kanssa. Väliaivojen alaosassa NE:n määrä on korkein ja yhteytyminen suurinta. Synaptosomaalinen 3H-NE-yhtey-tys on käyttökelpoinen merkki noreadrenergisten neuroo-nien eheydestä, vaurioitumiskokeiden jälkeen, samoin kuin 35 missä tahansa kokeessa yhdisteiden osalta, jotka tehos- 97544 13 tavat NE:n toimimista ehkäisemällä uusintayhteytys-meka-nismia.
Menetelmä: A. Eläimet: Urospuoliset CR Wistar-rotat 5 (100 - 125 g) B. Reagenssit 1. Krebs-Henseleit - bikarbonaattipuskuri, pH 7,4 (KHBB) Valmista 1 litran erä, jossa on seuraavat suolat.
Grammaa/litra Mmoolia 10 NaCl 6,92 11,8,4 KC1 0,35 4,7
MgS04 · 7H20 0,29 2,2
NaHC03 2,10 24,9
CaCl2 0,14 1,3 15 Ennen käyttöä lisää:
Dekstroosi 2 mg/ml 11,1
Iproniatsidifosfaatti 0,30 mg/ml 0,1
Ilmasta 60 minuuttia seoksella 95 % 02/5 % C02, tarkista pH (7,4 ± 0,1) 20 2. 0,32-mol. sakkaroosi: 21,9 g, sakkaroosia, q.s.
200 ml:ksi.
3. 0,1-mmol. L(-)-norepinefriini-bitartraatti-varastoliuos tehdään 0,01-norm. HCl:ään. Tätä käytetään isotoopilla merkityn NE:n spesifisen aktiivisuuden laimentamiseen.
25 4. Levo-[Ring-2, 5,6-3H] -norepinefriiniä ( 40-50 Ci/mmoolia) saadaan valmistajalta New England Nuclear. Lopullinen haluttu 3H-NE:n konsentraatio kokeessa on 50 nmolaarinen. Laimennuskerroin on 0,8; sen vuoksi KHBB valmistetaan sisältämään 62 nmoolia [3H]-NE:tä.
30 Lisää 100 ml:aan khbb:tä: A. 59,4 μΐ 0,1-mmol. NE:tä =59,4 nmoolia *B. 0,31 nmoolia 3H-NE:tä = 3,1 nmoolia 62, 5 nmoolia 35 97544 14 ♦laskettu tilavuus lisätty 3H-NE:n spesifisestä aktiivisuudesta laskien.
5. Useimpia kokeita varten koeyhdisteestä valmistetaan 1 mmol. varastoliuos sopivassa liuottimessa ja sarjalai-5 mennetaan siten, että lopullinen konsentraatio kokeessa on rajoissa 2 x 10'8 - 2 x 10’5 mol. Kunkin kokeen osalta käytetään seitsemää konsentraatiota. Riippuen koeyhdisteen tehosta, voidaan käyttää suurempia tai alhaisempia kon-sentraatioita.
10 C. Kudospreparaatti
Wistar-urosrotilta katkaistaan kaula ja aivot poistetaan nopeasti. Joko koko aivo miinus pikkuaivo tai vä-liaivojen alaosa punnitaan ja homogenoidaan 9:ssä tilavuudessa jääkylmää 0,32-mol. sakkaroosia käyttämällä Pot-15 ter-Elvejhem-homogenisaattoria. Homogenointi on suoritet tava 4-5:llä iskulla ylös ja alas keskinopeuksin, synap-tosomin liukenemisen minimoimiseksi. Homogenaattia sentri-fugoidaan nopeudella 1000 g 10 minuutin ajan 0-4 °C:ssa. Pintakerros (Sx) dekantoidaan ja käytetään yhteytyskokeis-20 sa.
D. Näyte 800 μΐ KHBB, jossa on [3H]-NE:tä 20 yl väliaine tai sopiva rohdos-konsentraatio 200 μΐ kudossuspensio 25
Tuubeja inkuboidaan 37 eC:ssa atmosfäärissä 95 % 02/5 % C02 5 minuutin ajan. Kunkin näytteen osalta inkuboidaan 3 tuubia 20 μΐ kanssa väliainetta 0 °C:ssa jää-hauteessa. Inkuboinnin jälkeen kaikkia tuubeja sentrifu-30 goidaan heti nopeudella 4000 g 10 minuutin ajan. Pin-taneste imetään pois ja pillerit liuotetaan lisäämällä 1 ml liuottavaa ainetta (Triton X-100 + 50-%:sta etanolia, v/v 1:4). Tuubeja pyöritetään voimakkaasti, dekantoidaan tuikelaskentaan soveltuviin lääkepulloihin, ja lasketaan 35 10 ml:ssa Liquiscint-tuikelaskuseosta. Aktiivinen yhteytys 11 97544 15 on 37 °C:ssa ja 0 °C:ssa mitattujen cpm-arvojen välinen erotus. Kunkin rohdoskonsentraation prosentuaalinen in-hibiointi on kolmen määrityksen keskiarvo. Inhiboivat kon-sentraatio(IC50)arvot saadaan log-probit-analyysistä.
5 Tämän kokeen tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Yhdiste IC50 (pmoolia) 4-(3-metyyli-lH-indol-l-yyli)- 6,0 10 pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsiini
Amitriptyliini (vertailu) 7,7
Nortriptyliini (vertailu) 4,0
Tehoavia määriä tämän keksinnön yhdisteistä voi-15 daan antaa potilaalle millä tahansa erilaisista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa, ja eräissä tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Tämän keksinnön yhdisteet, 20 ollen sellaisinaankin tehoavia, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa stabiilisuuden, kiteytyksen mukavuuden, parantuneen liukoisuuden ja niiden kaltaisten syiden vuoksi.
Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön far-25 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuoloien valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
30 Tämän keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta esimerkiksi, inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiini-kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antotarkoitusta varten yhdisteitä voi-35 daan sekoittaa apuaineiden kanssa ja käyttää tablettien, 97544 16 lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien ja niiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden on sisällettävä ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan 5 vaihdella riippuen erityisestä muodosta ja voi tarkoituksenmukaisesti olla välillä 4 % - noin 75 % yksikön painosta. Sellaisessa yhdistelmässä läsnä olevan yhdisteen määrä on sellainen, että saadaan sopiva annoste. Ensisijaisia tämän keksinnön mukaisia yhdistelmiä ja valmisteita 10 valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyk-sikkömuoto sisältää välillä 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aine-15 osia: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra- ganttikumia tai gelatiinia; apuainetta kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajoittavaa ainetta kuten algiinihappoa, valmistetta Primogel™, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia 20 tai valmistetta Sterotex®; liukuainetta kuten kolloidaalista piidioksidia; makeutusainetta kuten ruokosokeria tai sakariinia tai mausteainetta kuten piparminttua, metyyli-salisylaattia tai appelsiinimaustetta. Annosyksikkömuodon ollessa kapseli, se voi sisältää edellä mainitun tyyppis-25 ten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöl-jyä. Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, sellakalla tai muilla 30 syötävillä pinnoiteaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi ruokosokeria makeutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita ja väritysaineita ja mausteita. Näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita 35 ja käytettävin määrin toksittomia.
il 97544 17
Parenteraalista terapeuttista antotarkoitusta varten keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden on sisällettävä ainakin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta 5 määrää voidaan vaihdella välillä 0,5 ja noin 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa yhdistelmissä on sellainen, että saadaan sopiva annos. Ensisijaisia tämän keksinnön mukaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö si-10 sältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu-raavia aineosia: Steriiliä laimenninta, kuten injektoin-tia varten, vettä, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetylee-niglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita 15 synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksi-dantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelaatteja muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraat-20 te ja tai fosfaatteja ja aineita osmoottisen paineen sää tämiseksi kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voi olla sulatettuna ampulleihin, kertakäyttö-injektioruiskuihin tai moniannoksisiin pieniin lääkepulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
25 Esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteistä ovat: 4-(3-metyyli-lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksat-siini; 4-(lH-indol-l-yyli)-pyrido)[3,4-b]-1,4-oksatsiini; 4-(5-bentsyylioksi-lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-ok-30 satsiini; 1-(pyrido-[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indol-5-oli; 1- ( pyrido-[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indol-5-yyli-metyylikarbamaatti; 1-(pyrido-[3,4-b]-l, 4-oksatsin-4-yyli)-2,3-dimetyy-35 li-1H-indol-5-yyliheptyylikarbamaatti; 97544 18 l-(pyrid°-[3,4-b] -l,4-oksatsin-4-yyli)-indol-5-yyli-iso-propyylikarbamaatti; 4-(lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsiini; 4-(5-metyyli-lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsii-5 ni.
Seuraavat esimerkit on esitetty valaisutarkoituk-sissa eikä niitä ole suunniteltu keksintöä rajoittaviksi.
Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina (eC) ellei toisin ole osoitettu.
10 Esimerkki la N-( 3-fluori-4-pyridinyyli )-3-metyyli-lH-indoli-l-amiini 200 ml:aan isopropanolia lisättiin 4-kloori-3-fluo-ripyridiinihydrokloridia (10 g) ja 3-metyyli-lH-indoli-l-15 amiinia (5,9 g). Seosta sekoitettiin 90 °C:ssa neljä tuntia, jäähdytettiin; kaadettiin sitten 500 ml:aan jäävet-tä, pH säädettiin arvoon 10 Na2C03-liuoksella, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, sen jälkeen kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön 20 MgS04). Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja saatiin öljyä, joka eluoitiin silikageelikolonnissa CH2Cl2:lla (DCM), sitten eetteri/petrolieetteriseoksella (1:1) flash-kromatografioimalla. Halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 25 6,2 g kiinteätä ainetta, 45 °C. Näyte tästä aineesta ki teytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaanien seoksesta (1:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta, sp. 141 - 142 °C.
Analyysi: 30 Laskettu yhdisteelle C14H12FN3:
69,69 % C, 5,02 % H, 17,42 % N Saatu: 69,52 % C, 5,01 % H, 17,57 % N
il 97544 19
Esimerkki lb N-(3-fluori-4-pyridinyyli )-N-(3-metyyli-lH-indol- 1-yyli)-glysiinietyyliesteri
Suspensioon, jossa oli NaH:ä (60 % öljyssä, 1,48 g) 5 10 mlrssa dimetyyliformamidia (DMF) jäähauteen lämpöti lassa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli N-(3-fluo-ri-4-pyridinyyli)-3-metyyli-lH-indoli-l-amiinia (8,5 g) 40 ml:ssa DMF:a; lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähauteen lämpötilassa, ja sitten jäähdytet-10 tiin -20 °C:seen. Lisättiin tiputtamalla etyylikloori-asetaattia (3,95 ml) 10 mltssa DMF:a. Seosta sekoitettiin -20 °C:ssa tunnin ajan. Seos kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgS04).
15 Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin öljyä (12,2 g), joka eluoitiin seoksella 10 % etyyliasetaattia/DCM silikageelikolonnissa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettii kuiviin, jolloin saatiin 6,9 g kiinteätä ainetta, sp. 105 - 108 °C.
20 Analyysi yhdisteelle C18H18FN302:
Laskettu: 66,04 % C, 5,54 % H, 12,84 % N Saatu: 66,00 % C, 5,53 % H, 12,81 % N
Esimerkki le N-(3-fluoripyridin-4-yyli )-N-( 3-metyyli-lH-indol-25 1-yyli)-2-aminoetanoli
Seokseen, jossa oli N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-N-(3-metyyli-lH-indol-l-yyli)-glysiinietyyliesteriä (5,0 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettynä jäähauteen lämpötilaan, lisättiin käsiruiskun avulla litiumalumi-30 niumhydridiä (1-mol. liuosta tetrahydrofuraanissa, 30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Seokseen lisättiin NH4Cl:a ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivattiin (MgS04). Suodattamisen jälkeen liuotin haih-35 dutettiin pois, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (3,9 g), joka eluoitiin seoksella 50 % etyyliasetaattia/dikloori- 97544 20 metaani silikageelikolonnissa suurpaine-nestekromatogra-fiointia (HPLC) käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,7 g kiinteätä ainetta, sp.
123 - 125 °C.
5 Analyysi yhdisteelle C16H16FN30:
Laskettu: 67,35 % C, 5,65 % H, 14,73 % N Saatu: 67,45 % C, 5,67 % H, 14,72 % N
Esimerkki Id 4-( 3-metyyli-lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-10 oksatsiini;
Suspensioon, jossa oli NaH:ä (0,34 g) 5 ml:ssa di-metyyliformamidia, lisättiin N-(3-fluoripyridin-4-yyli)-N-(3-metyyli-lH-indol-l-yyli)2-aminoetanolia (2,0 g) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseos lämmitettiin 15 70 eC:seen ja sekoitettiin neljä tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgS04). Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin öljyä (2,8 g), joka eluoitiin seoksella 50 % etyy-20 liasetaattia/dikloorimetaani silikageelikolonnissa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,0 g kiinteätä ainetta, sp. 139 - 141 °C.
Analyysi yhdisteelle C16H15N30:
Laskettu: 72,43 % C, 5,70 % H, 15,48 % N 25 Saatu: 72,37 % C, 5,74 % H, 15,76 % N
Esimerkki 2a N-(3-f luori-4-pyridinyyli ) -N- ( 5-bentsyylioksi-lH-indol-l-yyli)-2-aminoetanoli;
Liuokseen, jossa oli N-(3-kloori-4-pyridinyyli)-N-30 (5-bentsyylioksi-lH-indol-l-yyli)-glysiinietyyliesteriä (18,7 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettynä jää-hauteen lämpötilaan, kylmään liuokseen lisättiin tiputtamalla litiumaluminiumhydridiä (89,16 ml). Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten lisättiin ammoniumkloridia 35 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgS04). Suodat-
II
97544 21 tamlsen jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (12,5 g), jota eluoitiin seoksella 50 % etyyliasetaattia/dikloorimetaani silikageelikolonnis-sa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kui-5 viin, jolloin saatiin 9,65 g kiinteätä ainetta, sp.
130 - 132 eC.
Analyysi yhdisteelle C22H20FN3O2:
Laskettu: 70,01 % C, 5,34 % H, 11,13 % N Saatu: 69,98 % C, 5,28 % H, 11,04 % N
10 Esimerkki 2b 4-( 5-bentsyylioksi-lH-indol-l-yyli )-pyrido) [3,4-b] - 1,4-oksatsiini;
Natriumhydridiä (1,0 g) suspendoitiin dimetyyli-formamidiin (10 ml) ja tämä seos jäähdytettiin jäähauteen 15 lämpötilaan. Lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli N-( 3-fluori-4-pyridinyyli)-N-(5-bentsyylioksi-lH-indol-1-yy1i)-2-aminoetanolia (8,25 g) 100 ml:ssa dimetyyliform-amidia, ja reaktioseos lämmitettiin sitten 70 °C:seen ja sekoitettiin kome tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin 20 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgS04). Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (12,2 g), jota eluoitiin seoksella 50 % etyyliasetaattia/dikloorimetaani silikagee-25 likolonnissa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,4 g kiinteätä ainetta, jota trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 4,04 g kiinteätä ainetta, sp. 181 - 183 °C.
Analyysi yhdisteelle C22Hi9N302 :
30 Laskettu: 73,93 % C, 5,36 % H, 11,75 % N Saatu: 73,67 % C, 5,39 % H, 11,68 % N
Esimerkki 3 1-(pyrido-[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indol-5-oli 35 Seos, jossa oli 4-(5-bentsyylioksi-lH-indol-l- yyli)-pyrido[3,4-b]-l,4-oksatsiinia (5,0 g) 240 ml:ssa ' 97544 22 etanolia, lisättiin suspensioon, jossa oli 10 % Pd/C-kata-lyyttiä (0,6 g) 10 ml:ssa etanolia. Tätä seosta hydrattiin Parr'in laitteessa kaksi tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytettiin, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kui-5 viin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (3,5 g). Tämä aine eluoitiin seoksella 5 % metanolia/dikloorimetaani silika-geelikolonnissa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,7 g kiinteätä ainetta. Tästä aineesta 0,5 g kiteytettiin uudelleen asetonit-10 rillistä, jolloin saatiin 0,62 g kiinteätä ainetta, sp.
221 - 222 °C.
Analyysi yhdisteelle C15H13N302:
Laskettu: 67,40 % C, 4,90 % H, 15,72 % N Saatu: 67,38 % C, 4,85 % H, 15,68 % N
15 Esimerkki 4 1- ( pyrido-[3,4-b]-l,4-oksatsin-4-yyli)-1H-in-dol-5-yy1imetyy1ikarbamaatti
Kaliumkarbonaattia (1,3 g) lisättiin liuokseen, jossa oli l-(pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indol-20 5-olia (2,0 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin tiputtamalla metyyli-isosyanaattia (0,46 g). Reaktio annettiin jatkua tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-25 tiin kiinteätä ainetta (2,8 g). Tämä aine eluoitiin seoksella 5 % metanolia/dikloorimetaani silikageelikolonnissa HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 g kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,5 g kiinteä-30 tä ainetta, sp. 196 - 198 °C.
Analyysi yhdisteelle C17H16N403:
Laskettu: 62,95 % C, 4,97 % H, 17,28 % N Saatu: 62,95 % C, 4,91 % H, 17,30 % N
il 97544 23
Esimerkki 5a N- (3-f luori-4-pyridinyyli) -N- (lH-indol-l-yyli) -gly- siinietyyliesteri
Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (3,6 g) 5 20 ml:ssa dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, lisättiin viiden toista minuutin aikana liuos, jossa oli N-(3-fluori-4-py-ridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (19 g) 120 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja muodostunutta seosta sekoitettiin 0°C:ssa kaksikymmentä minuuttia. Sen jälkeen kun seos oli jäähdy-10 tetty -20 °C:seen, lisättiin viidentoista minuutin aikana liuos, jossa oli etyyliklooriasetaattia (9,6 ml) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja muodostunutta seosta sekoitettiin -20 °C:ssa tunnin ajan.
Seos kaadettiin 40 ml:aan vettä, sekoitettiin viisi 15 minuuttia, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, sitten kuivattiin vedettömällä MgS04:lla.
Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja saatiin öljyä (26 g), jota eluoitiin silikageelikolonnis-20 sa seoksella 10 % etyyliasetaattia/dikloorimetaani HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 13,3 g N-(3-fluori-4-pyri-dinyyli)-N-(lH-indol-l-yyli)-glysiinietyyliesteriä, kiinteänä aineena, sp. 86 - 7 °C.
25 Analyysi yhdisteelle C17H16FN302:
Laskettu: 65,16 % C, 5,15 % H, 13,41 % N Saatu: 65,00 % C, 5,14 % H, 13,19 % N
Esimerkki 5b N-(3-fluoripyridin-4-yyli )-N-( lH-indol-l-yyli )-2-30 aminoetanoli
Liuokseen, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (1-mol. liuosta, 70 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin kolmenkymmenen minuutin aikana liuos, jossa oli N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-N-(lH-indol-l-yyli)-glysiinieteste-35 riä (11,4 g) 125 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisättiin ammoniumkloridiliuosta, 97544 24 sen jälkeen 300 ml etyylieetteriä. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin kiinteäksi aineeksi, 10 g; jota eluoitiin silikageelikolonnissa seoksella etyyliase-taatti/dikloorimetaani (1:1) HPLCrtä käyttäen. Halutut 5 fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin sitten kuiviin jolloin saatiin 6,1 g N-(3-fluoripyridin-4-yyli)-N-(lH-in-dol-l-yyli)-2-aminoetanolia, kiinteänä aineena, sp.
133 - 5 °C.
Analyysi yhdisteelle ci5Hi4FN30:
10 Laskettu: 66,41 % C, 5,20 % H, 15,49 % N Saatu: 66,33 % C, 5,22 % H, 15,41 % N
Esimerkki 5c 4-(lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsiini Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,8 g) 15 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin liuos, jossa oli N- ( 3-fluoripyridin-4-yyli)-N-(lH-indol-l-yyli)-2-amino-etanolia (4,8 g) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen 70 °C:ssa seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, sekoitettiin viisi minuuttia, sitten 20 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä MgS04:lla.
Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja saatiin öljyä, jota eluoitiin silikageelikolonnissa seok-25 sella etyyliasetaatti/dikloorimetaani (1:2) HPLC:tä käyt täen. Halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin sitten paksuksi öljyksi, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin 3,4 g 4-(lH-indol-l-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsiinia, kiinteänä aineena, sp.
30 108 - 110 °C.
Analyysi yhdisteelle C15H13N30:
Laskettu: 71,70 % C, 5,21 % H, 16,72 % N Saatu: 71,38 % C, 4,91 % H, 16,52 % N
II
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-in-5 dolien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, . /Rz j (i) a; 15 jossa R2 on vety tai C^-Cj-alkyyli; ja R3 on vety, hydroksi, bentsyylioksi tai -0-C-NHR5, ti 0 20 jossa R5 on C^-C^-alkyyli, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan Hb mukainen yhdiste N (Hb) 0H Λ' 30 ks. S N jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, vahvan emäksen läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, • · 97544 26 b) minkä jälkeen mahdollisesti kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R2 on edellä määritelty ja R3 on bentsyy-lioksi, käsitellään hydrogenolysoimalla katalyyttisesti kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on 5 edellä määritelty ja R3 on hydroksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on edellä määritelty, ja R3 on hydroksi, annetaan reagoida kaavan R5-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R5 on Cj-C^-al-kyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa
10 R3 on ryhmä -0C-NH-R5, jossa R5 on edellä määritelty. H 0
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsin-4-yyli)-lH-indol-5-yyli-metyylikarbamaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4-(3-metyyli-lH-indol-1-yyli)-pyrido[3,4-b]-1,4-oksatsiini. il 97544 27
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US68475891 | 1991-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921641A0 FI921641A0 (fi) | 1992-04-13 |
| FI921641A FI921641A (fi) | 1992-10-16 |
| FI97544B true FI97544B (fi) | 1996-09-30 |
| FI97544C FI97544C (fi) | 1997-01-10 |
Family
ID=24749434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921641A FI97544C (fi) | 1991-04-15 | 1992-04-13 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (fi) |
| EP (1) | EP0509400B1 (fi) |
| JP (1) | JP2608359B2 (fi) |
| KR (1) | KR100201509B1 (fi) |
| AT (1) | ATE140006T1 (fi) |
| AU (1) | AU643135B2 (fi) |
| CA (1) | CA2065986C (fi) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (fi) |
| DE (1) | DE69211892T2 (fi) |
| DK (1) | DK0509400T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094840T3 (fi) |
| FI (1) | FI97544C (fi) |
| GR (1) | GR3020612T3 (fi) |
| HU (1) | HUT62588A (fi) |
| IE (1) | IE74907B1 (fi) |
| IL (1) | IL101589A (fi) |
| NO (1) | NO301765B1 (fi) |
| NZ (2) | NZ248131A (fi) |
| PL (1) | PL168671B1 (fi) |
| RU (1) | RU2042680C1 (fi) |
| TW (1) | TW211016B (fi) |
| ZA (1) | ZA922721B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| WO2003022813A1 (fr) * | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| MX2011007864A (es) | 2009-01-28 | 2011-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia. |
| JP6329958B2 (ja) * | 2012-11-07 | 2018-05-23 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
| KR20160007577A (ko) | 2013-05-10 | 2016-01-20 | 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 | 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들 |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| RU2769507C1 (ru) | 2018-08-13 | 2022-04-01 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы |
| KR20220062515A (ko) | 2019-09-12 | 2022-05-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| DE3852335T2 (de) * | 1987-04-24 | 1995-05-11 | Hoechst Roussel Pharma | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| ES2068294T3 (es) * | 1989-08-02 | 1995-04-16 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-dihidro-1-(piridinilamino)-indoles, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. | |
| FI97544B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| DE60214990T2 (de) | Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten | |
| EP0417631A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0430201B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2083575C1 (ru) | Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения | |
| DE69222444T2 (de) | Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indole, 1,2,3,3a,4,8a-Hexahydrocyclopent[b]indole und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Medikamente | |
| JP2002502403A (ja) | ベンゾナフチリジン | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| AU623205B2 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process their preparation and their use as medicaments | |
| EP0614888B1 (en) | Tetrahydrocyclopent[b]indole methanamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0538248B1 (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indole | |
| WO1997023484A1 (en) | New compounds | |
| CZ283399B6 (cs) | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0417630A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NZ219242A (en) | Quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0414112B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |