DE69222444T2 - Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indole, 1,2,3,3a,4,8a-Hexahydrocyclopent[b]indole und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Medikamente - Google Patents

Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indole, 1,2,3,3a,4,8a-Hexahydrocyclopent[b]indole und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Medikamente

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DE69222444T2
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Gerard Joseph O'malley
Helen Hu Ong
Mark Gabriel Palermo
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in welcher
  • n für 2, 3, 4 oder 5 steht;
  • X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht;
  • R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl steht, wobei die Phenylgruppe mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder Nitro ist; Alk
  • ist, wobei
  • "Alk" für eine bivalente C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe und Y für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann;
  • R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl steht; oder aber die Gruppe
  • als ganzes ist Alkyl Phenyl Alkylphenyl
  • wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann,
  • R&sub3; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, in dem die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl steht;
  • R&sub4; für Wasserstoff, -OH,
  • steht, wobei
  • R&sub5; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann; und R&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann; oder aber die Gruppe
  • als ganzes Alkyl Phenyl Alkylphenyl
  • wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann,
  • ; und
  • R&sub7; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann;
  • unter der Bedingung, daß R&sub4; nicht Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn n für 4 oder 5 steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon,
  • wobei diese Verbindungen sich zur Linderung verschiedener Gedächtnisstörungen eignen, die durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hemmen ebenfalls Monoaminoxidase und/oder wirken an zentralen α&sub2;-adrenergen Rezeptoren und eignen sich somit als Antidepressiva.
  • Im Schutzumfang dieser Erfindung enthalten sind ebenfalls die Verbindungen der Formel II, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die vorstehend angegebene Bedeutung zukommt, die sich als direkte Vorläufer für die erfindungsgemäßen Zielverbindungen eignen.
  • Im Schutzumfang dieser Erfmdung enthalten sind ebenfalls die Verbindungen der Formel III, in welcher R&sub8; für Hydroxy, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyloxy oder C&sub1;-C&sub6;-Aminocarbonyloxy steht; die sich zur Linderung verschiedener, durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichneter Gedächtnisstörungen, wie etwa der Alzheimer Krankheit, eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III hemmen ebenfalls Monoaminoxidase und/oder wirken als präsynaptische α&sub2;-adrenerge Rezeptor-Antagonisten und eignen sich somit als Antidepressiva.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeflihrt wird, finden die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen Anwendung.
  • Der Begriff Niederalkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der genannten Niederalkyle umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnen.
  • In der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine chemische Formel oder Bezeichnung alle Stereo- und tautomeren Isomere, sofern es solche Isomere gibt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Einsatz von einem oder mehreren der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt.
  • In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte kommen den Substituenten n, X, Y und R&sub1; bis R&sub8; die vorstehend angewiesenen Bedeutungen zu, sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt wird.
    • SCHRITT A:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel IV, in welcher R&sub9; für Wasserstoff oder -OCH&sub3; steht, cyclisieren, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten. Diese Reaktion wird üblicherweise in wäßriger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 25 bis 150ºC durchgeführt.
    • SCHRITT B:
  • Man läßt Verbindung V auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren mit einer Sulfatverbindung der Formel (R&sub1;&sub0;O)&sub2;SO&sub2;, in der R&sub1;&sub0; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten.
  • Alternativ wird Verbindung V mit einer Halogenidverbindung der Formel R&sub1;&sub0;-Hal, in der R&sub1;&sub0; die zuvor angewiesene Bedeutung zukommt, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten.
    • SCHRITT C:
  • 10 Man läßt Verbindung V mit Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylpyrocarbonat der Formel R&sub1;&sub1;-O-CO-O-CO-O-R&sub1;&sub1;, in der R&sub1;&sub1; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin, reagieren, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten.
    • SCHRITT D:
  • Man läßt Verbindung V mit einem Acylchlorid der Formel R&sub1;&sub1; -CO-Cl auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten.
    • SCHRITT E:
  • Eine in SCHRITT B hergestellte Verbindung der Formel IX wird einer Spaltungsreaktion unterzogen, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Um dies zu erreichen, läßt man die Verbindung IX üblicherweise mit einem BBR&sub3;/Tetrahydrofuran-Komplex reagieren, und das resultierendee Produkt wird auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise hydrolysiert.
    • SCHRITT F:
  • Als Sonderfall läßt man eine Verbindung der Formel XI mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren, um eine Verbindung der Formel XII zu erhalten (Friedel-Crafts-Reaktion).
    • SCHRITT G:
  • Man läßt Verbindung XII mit einer Persäure, vorzugsweise mit m-Chlorbenzopersäure auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren, um eine Verbindung der Formel XIII zu erhalten (Baeyer-Villiger Reaktion). Persäure
    • SCHRITT H:
  • Verbindung XIII wird hydrolysiert, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, um eine Verbindung der Formel XIV zu erhalten.
    • SCHRITT I:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XV, in der R&sub1;&sub2; für Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy steht und die in einem der vorangegangenen Schritte gewonnen wurde, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise mit Hydroxylaminhydrochlorid reagieren, um eine Verbindung der Formel XVI zu erhalten. Diese Reaktion wird üblicherweise derart durchgeführt, daß man zunächst Verbindung XV in Ethanol suspendiert und danach eine wäßrige Natriumacetatlösung und eine wäßrige Hydroxylaminhydrochloridlösung zu der Suspension zugibt und das entstandene Gemisch bei einer Temperatur von 25 bis 150ºC rührt.
    • SCHRITT J:
  • Man läßt Verbindung XVI mit einem Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylbromid der Formel Br-R&sub1;&sub3;-NH&sub2;, in der -R&sub1;&sub3;-NH&sub2; eine Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, auf herkömmliche, dem Durchsclmittsfachmann bekannte Weise reagieren, um eine Verbindung der Formel XVII zu erhalten.
    • SCHRITT K:
  • Man läßt Verbindung XV mit einem primären Amin der Formel
  • in welcher R&sub1;&sub4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenylcycloalkyl oder Phenyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren, um ein Imin der Formel XVIII zu erhalten.
  • Diese Reaktion ist vorzugsweise in Gegenwart von Titan(IV)isopropoxid und eines geeigneten Lösemitteis wie Acetonitril durchzuführen. Diese Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC durchgeführt. Diese Methode ist vorteilhafter als ein Verfahren mit Einsatz von TiCl&sub4; oder ein Verfahren, in dem die Reaktion in einem Einschmelzrohr bei erhöhter Temperatur mit Hilfe von Molekularsieben, die zur Entwässerung dienen, vorgenommen wird.
    • SCHRITT L:
  • Um eine Verbindung der Formel XIX zu erhalten, wird Verbindung XVI mit Hilfe einer Raney-Legierung und Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise reduziert, wie bei B. Staskun und T. van Es [J. Chem. Soc., C., 531(1966)] beschrieben. Raney-Legierung
    • SCHRITT M:
  • Man läßt Verbindung XV mit Titanisopropoxid und einem sekundären Amin der Formel H
  • reagieren, in der die Gruppe Alkyl Phenyl Alkylphenyl
  • wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann,
  • ist, mit anschließender Reduktion mit Natriumcyanborhydrid unter ähnlichen Verhältnissen wie bei R.J. Mattson et al., J. Org. Chem., 55, 2552-4 (1990), beschrieben, um eine Verbindung der Formel XX zu erhalten.
    • SCHRITT N:
  • Verbindung XVIII wird mit Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder einem Boran/Tetrahydrofuran-Komplex auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reduziert, um eine Verbindung der Formel XXI zu erhalten.
    • SCHRITT O:
  • Verbindung XIX wird mit Hilfe eines Boran/Tetrahydrofüran- und Trifluoressigsäure- Komplexes reduziert, um eine Verbindung der Formel XXII zu erhalten.
    • SCHRITT P:
  • Man läßt eine aus SCHRITT L oder O erhaltene Verbindung der Formel XXIII mit einer Halogenidverbindung der Formel R&sub1;&sub5;-Hal, in der R&sub1;&sub5; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;- Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, Alk
  • oder für Alk
  • steht, reagieren, um eine Verbindung der Formel XXIV zu erhalten.
    • SCHRITT Q:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXV, in der R&sub1;&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin oder dem aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid hergestellten gemischten Anhydrid mit Ameisensäure reagieren, um eine Verbindung der Formel XXVI zu erhalten.
    • SCHRITT R:
  • Man läßt Verbindung XXV mit einem Acylchlorid der Formel R&sub1;&sub7;-CO-Cl, in der R&sub1;&sub7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise reagieren, um eine Verbindung der Formel XXVII zu erhalten.
    • SCHRITT S:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXV, in der R&sub1;&sub2; nicht Hydroxy ist, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise mit Benzylchloroformat reagieren, um eine Verbindung der Formel XXVIII zu erhalten.
    • SCHRITT T:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXV, in der R&sub1;&sub2; nicht Hydroxy ist, mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O reagieren, in welcher R&sub1;&sub7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe ist, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, um eine Verbindung der Formel XXIX zu erhalten. Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchgeführt.
    • SCHRITT U:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XVI, in der R&sub1;&sub2; nicht Hydroxy ist, im wesentlichen auf gleiche Weise wie in SCHRITT T mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O reagieren, um eine Verbindung der Formel XXX zu erhalten.
    • SCHRITT V:
  • Man läßt Verbindung XVI auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise mit einem Acylchlorid der Formel R&sub1;&sub7;-CO-Cl oder einem Säureanhydrid der Formel (R&sub1;&sub7;- CO)&sub2;O reagieren, um eine Verbindung der Formel XXXI zu erhalten.
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXXII, in der R&sub2; nicht C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl ist, die aus einem der vorangegangenen SCHRITTE erhalten wurde, auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise mit einem Chloroformat der Formel R&sub7;-O- - reagieren,
  • um eine Verbindung der Formel XXXIII zu erhalten. Alkylaminocarbonyl Alkylaminocarbonyl
    • SCHRITT X:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXXIIIa, die aus SCHRITT T erhalten wurde, im wesentlichen auf gleiche Weise wie in SCIIRITT T mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O reagieren, um eine Verbindung der Formel XXXIV zu erhalten.
  • Anschließend wird Verbindung XXXIV der Hydrogenolyse unterzogen, durchgeführt auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise mit Hilfe eines geeigneten Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, um eine Verbindung der Formel XXXV zu erhalten.
    • SCHRITT Y:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel XXXVI, die aus einem der vorangegangenen SCHRITTE erhalten wurde, im wesentlichen auf gleiche Weise wie in SCHRITT T mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O reagieren, um eine Verbindung der Formel XXXVII zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und Formel III eignen sich zur Behandlung von verschiedenen Funktionsstörungen des Gedächtnisses, die durch eine cholinergische Unterfunktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ebenfalls Monoaminoxidase und/oder wirken auf zentrale α&sub2;-adrenerge Rezeptoren und eignen sich somit als Antidepressiva.
  • Die Wirksamkeit zur Linderung solcher Funktionsstörungen des Gedächtnisses äußert sich im Vermögen dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch die Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
    • Cholinesterase-Hemmtest
  • Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum in vitro bestimmt.
    • In vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum
  • Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor- Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht in etwa der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
  • Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung der Alzheimer Krankheit eignen könnten.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfüng der Cholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar.
    • Verfahren A. Reagenzien
  • 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
  • (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7 H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
  • (d) 1:10 verdünnen
  • 2. Substrat in Puffer
  • (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 3. DTNB in Puffer
  • (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 4. Eine 2mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergestellt (1:10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; Mol erreicht wird, und auf ihre Aktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.
    • B. Gewebe-Praparation
  • Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter-Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.
    • C. Prüfung
  • Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektralphotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.
    • Instrumenteneinstellung
  • Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
  • Programm #6 Kindata:
  • Quelle Vis
  • Wellenlänge 412 nm
  • Sipper keiner
  • Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
  • Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
  • Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik)
  • Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
  • Plot ja
  • Spanne autoscale
  • Steigung zunehmend
  • Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
  • Faktor 1
  • Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:
    • Nullprobe:
  • 0,3 ml Phosphatpuffer/DTNB
  • 0,8 ml Puffer/Substrat
    • Kontrolle:
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
    • Wirkstoff:
  • 0,3 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
  • Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Rydrolyse des Substrats zu prüfen, und diese Werte werden von dem Kindata-Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.
    • Zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;:
  • Die Substratkonzentration beträgt 10mMol und wird im Test 1:2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMol beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
  • %Hemmung= Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff/Steigung Kontrolle × 100
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden mit Hilfe der log-Probit-Analyse errechnet.
  • Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Physostigmin (Referenzverbindung) sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
  • Diese Eignung zeigt sich ferner in der Fähigkeit dieser Verbindungen, durch ein cholinergisches Defizit bedingte Gedächtnisstörungen zu beheben, die im nachstehend beschriebenen Dunkelkammervermeidungstest gezeigt wird.
    • Dunkelkammervermeidungstest
  • In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf- Wirkstoff blockiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlangert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrtlckt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt.
  • Die Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäßen Verbindungen sowie für Tacrin und Pilocarpin (Referenzverbindungen) sind in Tabelle 2 aufgefürt. TABELLE 2
  • Die Eignung zeigt sich ferner im Vermögen dieser Verbindungen, das Enzym Monoaminoxidase zu hemmen, die Spiegel von biogenem Amin/biogener Amine im Gehirn zu erhöhen und als Antidepressiva zu wirken.
    • Hemmung der Aktivität von Typ A und Typ B der Monoaminoxidase in Synaptosomen des Rattenhirns Zweck
  • Bestimmung der selektiven Hemmung der beiden Formen der Monoaminoxidase (MAO).
    • Einleitung
  • Die metabolische Deaminierung von Ammen ist seit über hundert Jahren bekannt, doch in jüngerer Zeit beschrieb Johnston (1) zwei Formen der Monoaminoxidase, die "Typ A" und "Typ B" genannt werden. Die Existenz der beiden Formen basiert auf unterschiedlichen Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten. Serotonin (5HT) und Norepinephrin (NE) sind Substrate für Typ A MAO, β-Phenethylamin (PEA) und Benzylamin sind Substrate für Typ B MAO, während Dopamin (DA) und Tyramin Substrate für beide Typen sind. Clorgylin ist ein selektiver Inhibitor des Typ A Enzyms, Deprenyl und Pargylin sind selektive Inhibitoren des Typ B Enzyms, und Tranylcypromin und Iproniazid sind nicht-selektive Inhibitoren (2). Es ist anerkannt, daß MAO-Hemmer antidepressive Eigenschaften aufweisen.
  • Es stehen verschiedene Methoden zur Messung der MAO-Aktivität zur Verfügung. Die beschriebene Methode beinhaltet die Extraktion der radioaktiv markierten deaminierten Metaboliten von [³H]-5HT oder [¹&sup4;C]-β-Phenethylamin. Mit diesem Verfahren kann die Aktivität von MAO-A und MAO-B entweder gleichzeitig oder einzeln gemessen werden (3).
    • Verfahren A. Reagenzien
  • 1. Phosphatpuffer (0,5 M) pH-Wert 7,4:
  • 134,4 g NaH&sub2;PO&sub4; 7H&sub2;O in destilliertem H&sub2;O auf 1 Liter auffüllen (A)
  • 17,3 g Na&sub2;RPO&sub4; in destilliertem H&sub2;O auf 250 ml auffüllen (B)
  • pH-Wert von A durch langsame Zugabe von B auf 7,4 einstellen (Volumen nach Bedarf)
  • 1:10 in destilliertem H&sub2;O verdünnen (0,05 M PO&sub4; Puffer, pH-Wert 7,4)
  • 2. 0,25 M Saccharose (PO&sub4; gepuffert):
  • 21,4 g Saccharose mit 0,05 M PO&sub4; Puffer auf 250 ml auffüllen
  • 3. Substrat für MAO-A:
  • a. Serotonincreatin SO&sub4; (5HT) wird von Sigma Chemical Company bezogen. Eine 5 mM Stammlösung wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität von [³H]-5HT eingesetzt.
  • b. [³H]-5-Hydroxytryptaminbinoxalat (20-30 Ci/mMol) wird von New England Nuclear bezogen.
  • c. 12 µl [³H]-5HT zu 2 ml der 5 mM 5HT Lösung zugeben. (Die endgültige Aminkonzentration in dem Test beträgt 200 µMol: siehe unten.)
  • 4. Substrat für MAO-B
  • a. β-Phenethylamin (PEA) wird von Sigma Chemical Company bezogen. Eine 5 mM Stammlösung wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität von [¹&sup4;C]-PEA eingesetzt.
  • b. β-[Ethyl-1-¹&sup4;C]-phenethylaminhydrochlorid (40-50 mCi/mMol) wird von New England Nuclear bezogen.
  • c. 12 µl [¹&sup4;C]-PEA zu 2 ml der 5 mM PEA-Lösung zugeben. (Die endgültige Amirikonzentration in dem Test beträgt 200 µMol: siehe unten.)
  • 5. Gleiche Mengen der Substrate für MAO-A (5HT) und MAO-B (PEA) werden für die gleichzeitige Prüfling beider MAO-Typen zu einer gemischten Stammlösung aus 2,5 mM 5HT und 2,5 mM PEA vereint; mit 40 µl dieser gemischten Lösung erhält man eine Endkonzentration der einzelnen Amine von 200 µMol in dem Test. Wenn nur ein MAO-Typ untersucht wird, muß die jeweilige Stammlösung vor der Zugabe von 40 µl zu dem Inkubationsgemisch 1:1 mit destilliertem Wasser verdünnt werden; somit erhält man dieselbe Endkonzentration der jeweiligen Amine von 200 µMol.
    • B. Gewebe-Vorbereitung
  • Nach der Tötung wurde männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150-250 Gramm rasch das Gehirn entnommen. Das vollständige Gehirn ohne Kleinhirn wurde in 30 Volumenteilen eisgekühlter, Phosphat-gepufferter 0,25 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 1000 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand (S&sub1;) wurde abgegossen und mit 18000 g 20 Minuten lang erneut zentrifügiert. Das resultierende Pellet (P&sub2;) wurde in frischer 0,25 M Saccharose resuspendiert und diente als Gewebequelle für mitochondriale MAO.
    • C. Test
  • 10µl 0,5 M PO&sub4; Puffer, pH-Wert 7,4
  • 50µl H&sub2;O oder geeignete Arzneimittelkonzentration
  • 400µl Gewebesuspension
  • Röhrchen werden bei 37ºC 15 Minuten lang präirikubiert. Zu Beginn des Tests werden 40 µl des vereinten Substrats ([³H]-5HT und [¹&sup4;C]-PEA) in Abständen von 15 Sekunden zugegeben. Die Röhrchen werden 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert, und die Reaktion wird durch Zugabe von 0,3 ml 2N HCl abgebrochen. Die Gewebe-Nullwerte werden durch Zugabe der Säure vor der radioaktiven Substanz ermittelt. Die Oxidationsprodukte der Reaktion werden mit Ethylacetat/Toluol (1:1) extrahiert. 5 ml dieses Gemischs werden in die Röhrchen zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten lang im Vortex-Schüttler geschüttelt, um die deaminierten Metaboliten in die organische Phase zu extrahieren; man läßt letztere sich von der wäßrigen Phase trennen. Die Röhrchen werden in ein Aceton/Trockeneis-Bad gegeben, um die wäßrige Schicht einzuflieren. Wenn diese Schicht gefroren ist, wird die obere organische Schicht in ein Szintillations-Zählfläschchen abgegossen. 10 ml Liquiscint werden zugegeben, und die Proben werden mit Fenstereinstellungen für ¹&sup4;C in einem Kanal und ³H im zweiten Kanal ausgezählt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden anhand einer Log-Probit-Analyse ermittelt.
    • Literaturangaben
  • 1. Johnston, J.P.: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. Biochem. Pharmacol. 17:1285-1297 (1968).
  • 2. Fowler, C.J. und Ross, S.B.: Selective inhibitors ofmonoamine oxidase A and B: biochemical, pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev. 4: 323-328 (1984).
  • 3. Kindt, M.V., Youngster, S.K., Sonsalla, P.K., Duvoisin, R.C. und Heikkila, R.E.: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313-318 (1988).
  • Ergebnisse des Monoaminoxidase-Hemmtests für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
  • Des weiteren haben die Erfinder den nachstehend beschriebenen Clonidin Bindungstest durchgeführt, um die Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit α&sub2;- Rezeptoren zu ermitteln.
    • ³H-Clonidin-Bindung: α&sub2;-Rezeptor Einführung:
  • Bei einer Reihe von Antidepressiva wurde festgestellt, daß sie die neuronale Norepinephrinausschüttung durch eine vermutete präsynaptische α&sub2;-Rezeptor-Blockade erhöhen. Diese Eigenschaft könnte hinsichtlich des Wirkungsmechanismus dieser Verbindungen von Bedeutung sein. Siehe die nachstehend aufgeführten Literaturangaben 1, 2 und 3. Im ³H-Clonidin Bindungstest wird die Wechselwirkung einer Verbindung mit zentralen α&sub2;-Rezeptoren beurteilt.
    • Verfahren: A. Reagenzien:
  • 1. a) 57,2 g Tris-HCl 16,2 Tris-Base auf 1 Liter auffüllen (0,5 M Tris-Puffer, pH-Wert 7,7)
  • b) Eine 1:10 Verdünnung in destilliertem H&sub2;O herstellen (0,05 M Tris- Puffer, pH-Wert 7,7)
  • 2. Tris-Puffer, der folgende physiologischen Ionen enthält
  • a) Stamm-Puffer
  • NaCl 7,014 g
  • KCl 0,372 g
  • CaCl&sub2; 0,222 g auf 100 ml in 0,5 M Tris-Puffer auffüllen
  • MgCl&sub2; 0,204 g
  • b) 1:10 in destilliertem H&sub2;O verdünnen. Dies ergibt 0,05 M Tris-HCl, pH- Wert 7,7, der NaCl (120 mMol), KCl (5 mMol), CaCl&sub2; (2 mMol) und MgCl&sub2; (1 mMol) enthält.
  • 3. [4-³H]-Clonidinhydrochlorid (20-30 Ci/mMol) von New England Nuclear wird verwendet. Zu Bestimmungen der IC&sub5;&sub0; wird ³H-Clonidin auf eine Konzentration von 120 nMol gebracht und 50 µl davon in jedes Röhrchen gegeben (ergibt eine Endkonzentration von 3 nMol in dem Test mit einem Volumen von 2 ml).
  • 4. Clonidin-HCl von Boehringer Ingelheim wird verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird eine Stammlösung von 0,1 mM Clonidin hergestellt. Dies ergibt eine Endkonzentration von 1 µMol in dem Test (20 µl bis 2 ml).
  • 5. Testverbindungen. Für die meisten Tests wird eine 1 mM Stammlösung in einem geeigneten Lösemittel und anschließend eine Verdünnungsserie hergestellt, so daß die Endkonzentration in dem Test zwischen 10&supmin;&sup5; und 10&supmin;&sup8; Mol liegt. Für jeden Test werden 7 Konzentrationen eingesetzt. Abhängig von der Stärke der Prüfsubstanz können höhere oder niedrigere Konzentrationen eingesetzt werden. B. Gewebe-Vorbereitung Nach der Dekapitation wird das Rindengewebe von männlichen Wistar-Ratten rasch herauspräpariert. Das Gewebe wird in 50 Volumenteilen des 0,05 M Tris-Puffers, pH- Wert 7,7, (Puffer 1b) unter Verwendung eines Brinkman Polytrons homogenisiert und anschließend mit 40.000 g 15 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wird abgeschüttet und das Pellet in der ursprünglichen Menge des 0,05 M Tris-Puffers, pH-Wert 7,7 rehomogenisiert und erneut wie vorher zentrifugiert. Der Überstand wird abgegossen, wonach das erhaltene Pellet in 50 Volumenteilen des Puffers 2b rehomogenisiert wird. Diese Gewebesuspension wird dann auf Eis gelagert. Die endgültige Gewebekonzentration beträgt 10 mg/ml. Die spezifische Bindung macht 1 % vom gesamten zugegebenen Liganden und 80 % vom gesamten gebundenen Liganden aus.
    • C. Test
  • 100 µl 0,5 M Tris-physiologische Salze, pH-Wert 7,7 (Puffer 2a)
  • 830 µl H&sub2;O
  • 20 µl Trägersubstanz (für Gesamtbindung) oder0,1 mM Clonidin (für unspezifische Bindung) oder geeignete Arzneimittel- Konzentration
  • 50 µl ³H-Clonidin Stammlösung
  • 1000 µl Gewebesuspension
  • Die Gewebehomogenate werden 20 Minuten bei 25ºC mit 3 nM ³H-Clonidin und unterschiedlichen Arzneimittelkonzentrationen inkubiert, darauf sofort unter vermindertem Druck durch Whatman GF/B Filter filtriert. Die Filter werden dreimal mit 5 ml eiskaltem 0,05 M Tris-Puffer, pH-Wert 7,7, gespült, danach in Szintillationsfläschchen überführt. Zehn ml Liquiscint Zählflüssigkeit werden jeder Probe zugegeben, die darauf mit Hilfe der Flüssig-Szintillations-Spektroskopie gezählt wird. Die spezifische Clonidin-Bindung wird als Differenz zwischen der Gesamtbindung und der mit der Log-Probit-Analyse ermittelten Bindung definiert. Die prozentuale Hemmung bei den einzelnen Arzneimittelkonzentrationen ist jeweils der Mittelwert aus drei Bestimmungen.
    • Literaturangaben
  • 1. P.F. VonVoigtlander, "Antidepressant and Antipsychotic Agents", in "Annual Reports in Medicinal Chemistry", F.H. Clarke, Hrsg, Kapitel 1, Academic Press, New York, N.Y. (1976);
  • 2. S. Clements - Jewery, Neuropharmacol., 17, 779 (1978);
  • 3. C.B. Smith und P.J. Hollingsworth, "Adrenergic Receptors und the Mechanism of Action of Antidepressant Treatments" in "Biochemical und Pharmacological Aspects of Depression", K.F. Tipton und M.B.H. Youdim, Hrsg., Taylor und Fruncis, New York, N.Y., Kapitel 4 (1989)
  • Die Ergebnisse des ³H-Clonidin-Bindungstests für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 ³H-Clonidin-Bindung
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basensind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze geeigneten Säuren umfassen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2-Naphthalensulfonsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärkel etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolbidales Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalziösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin;
  • 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin;
  • 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylamin;
  • 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylamin;
  • 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)amin;
  • 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N-formyl)amin;
  • 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)amin;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopent[b]indol-3-amin;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-amin;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)amin;
  • 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat;
  • 3-(N-Cyclopropyl)-amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 3-(N-Cyclopropyl)-amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamat;
  • 3-Cyclopropylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol;
  • 3-Cyclopropylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat;
  • 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopent[b]indol- 7-yl-phenylmethylcarbonat;
  • 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol;
  • 3-Cyclopropylamino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethylaminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-aminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethyloxycarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethyloxycarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)aminocyclopent[b]indol- 7-yl-methylcarbamat;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-methylaminocarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 4-t-Butyloxycarbonyl-1,4-dihydrocyclopent[b]indol-3(2H)-on;
  • 7-Chloracetyl-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on;
  • 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on;
  • 1,4-Dihydro-7-hydroxy4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on;
  • 3-Hydroxylimino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-Hydroxylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-Hydroxylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-(2-Aminoethyl)-oximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-Cyclopropylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 3-Hydroxylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 3-Acetyloxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-acetat;
  • 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol;
  • 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-methylcarbamat;
  • 4-Methyl-3-[(2-phenylcyclopropyl)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 4-Methyl-3-[(2-phenylcyclopropyl)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat;
  • 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol;
  • 3-Methylaminocarbonyloximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat;
  • 3-Cyclopropylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat;
  • 3-Amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[1]indol-7-yl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolylcarbamat;
  • 5-Brom-3-cyclopentylamino-1,2,3,3a,4,8a-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-yl- phenylmethylcarbamat;
  • 3-[2-Morpholinethylamino]-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-phenylethylcarbamat; und
  • 4-Methyl-3-(4-piperdinyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-phenylethylcarbamat.
    • BEISPIEL 1 3-Hydroxyimino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol
  • Eine gerührte Lösung von 1,2-Cyclopentadion-mono-4-methoxyphenylhydrazon (6,0 g) in 100 ml 10 %-iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; wurde 4 Stunden lang in einem Dampfbad erhitzt, wonach man sie auf Raumtemperatur abkühlen ließ und filtrierte; man erhielt 1,4-Dihydro-7-methoxycyclopent[b]indol-3(2H)-on in Form eines Feststoffes. Zu dem Indol (2,6 g) in 25 ml 95 %- igem EtOH gab man Hydroxylaminhydrochlorid (1,7 g) in 15 ml Wasser, anschließend Natriumacetat (2,1 g) in 15 ml Wasser. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und über Nacht stehen gelassen. EtOH wurde unter Vakuum entfernt, der entstandene Feststoff gesammelt und mittels Flash-Chromatographie gereinigt; man erhielt 0,8 g eines Oximisomergemisches.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 66,65% C 5,59% H 12,95 %N
  • Gefunden: 66,39%C 5,51%H 12,91%N
    • BEISPIEL 2 3-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,4-Dihydrocyclopent[b]indol-3(2H)-on* (10 g) in 100 ml 95%-igem EtOH wurde Hydroxylaminhydrochlorid (8,3 g) in 20 ml Wasser, anschließend Natriumacetat (9,7 g) in 20 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. EtOH wurde unter Vakuum entfernt, der entstandene Feststoff gesammelt und aus 95 %-igem EtOH umkristallisiert; in der ersten Ausbeute erhielt man 4,5 g vorwiegend eines Oximisomeres und in der zweiten Ausbeute 3,0 g eines Gemisches von Oximisomeren. Eine Probe von 1,5 g des einzelnen Isomers wurde unrkristallisiert; man erhielt 0,9 g eines analytisch reinen Stoffes.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: 70,95% C 5,41 % H 15,04 %N
  • Gefunden: 70,71%C 5,32%H 14,94%N
  • * Elks et al., J. Chem. Soc., 624 (1944).
    • BEISPIEL 3 3-Hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,4-Dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (3,0 g) in 30 ml 95 %-igem EtOH wurde Hydroxylaminhydrochlorid (2,25 g) in 9 ml Wasser, anschließend Natriumacetat (4,4 g) in 9 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach zusätzlich 1,1 Gramm Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Wasser und 2,2 Gramm Natriumacetat in 5 ml Wasser zugegeben wurden. Nach erneutem 2 stündigem Kochen unter Rückfluß wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der ausgefällte Stoff wurde gesammelt und aus 95 %-igem EtOH umkristallisiert; man erhielt 1,9 g eines analytisch reinen Stoffes.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O: 71,98% C 6,04% H 13,99 %N
  • Gefunden: 72,18%C 6,11%H 14,00%N
    • BEISPIEL 4 3-(2-Aminoethyl)oximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol (5,0 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurden 50 %-iges NaOH (50 ml), darauf Tetrabutylammoniumbromid (800 mg) und Bromethylaminhydrobromid (7,6 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das Produkt wurde auf Kieselgel mit 10 % Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel mittels Flash-Chromatographie gereinigt; man erhielt 1,1 Gramm des gereinigten Stoffes.
    • BEISPIEL 5 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol (6 g) in 150 ml 95 %-igem EtOH wurden bei 0ºC eine Nickellegierung (Harshaw, Ni-1000P, 10 g), danach 12,9 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser zugegeben. Das Eisbad wurde nach einer ½ Stunde entfernt, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt und filtriert. Das EtOH wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt kristallisiert; man erhielt 5,0 Gramm eines Feststoffs. Eine Probe wurde aus Toluol urukristallisiert; man erhielt den analytisch reinen Stoff
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;: 76,71 % C 7,02% H 16,26 %N
  • Gefunden: 76,44%C 6,98%H 15,99%N
    • BEISPIEL 6 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-aminhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol (5 g) in 200 ml 95 %-igem EtOH wurden bei 0ºC eine Nickellegierung (9 g), danach 11 Gramm Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Das Eisbad wurde nach einer ¼ Stunde entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde lang gerührt. Nach zusätzlicher Zugabe der Nickellegierung (2 × 1 Gramm) wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerrt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, das EtOH unter Vakuum entfernt, und das Produkt in CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 100 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl (4,5 g) zu ergeben. Das Öl (2,0 g) wurde in Diethylether (100 ml) gelöst, und man gab etherische HCl hinzu, bis die Lösung leicht sauer eingestellt war. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und über Nacht getrocknet; man erhielt 1,6 Gramm 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-aminhydrochlorid.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2; HCl: 64,72 % C 6,79 % H 12,58 % N
  • Gefunden: 64,41%C 6,82%H 12,18%N
    • BEISPIEL 7 4-t-Butyloxycarbonyl-1,4-dihydrocyclopent[b]indol-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,4-Dihydrocyclopent[b]-indol-3(2H)-on (10,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurde Di-t-butylpyrocarbonat (15 g), danach 4-Dimethylaminopyridin (700 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerürt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie gereinigt; man erhielt 4-t-Butyloxycarbonyl 1,4-dihydrocyclopent[b]indol- 3(2H)-on (4,5 g) in Form eines Feststoffes.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub3;: 70,83%C 6,32%H 5,16%N
  • Gefunden 71,04%C 6,35%H 5,16%N
    • BEISPIEL 8 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylaminhydrochlorid
  • 1,4-Dihydrocyclopent[b]-indol-3(2H)-on (5,0 g) wurde in zwei Portionen geteilt und in Einschmelzrohre gegeben, die jeweils Toluol (20 ml), Cyclopropylamin (2,0 ml) und 3 Å Molekularsiebe (1 g) enthielten. Die Gemische wurden in ein Ölbad gestellt und 7 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach man sie auf Umgebungstemperatur abkühlen ließ. Die Molekularsiebe wurden abfiltriert, und das Filtrat zu einem braunen Feststoff eingeengt, der mittels NMR/MS als das Imin identifiziert wurde. Das vereinte Iminprodukt wurde in Isopropanol (125 ml) und Methanol (25 ml) gelöst, wonach Natriumborhydrid (2,66 g) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt, man gab langsam Wasser hinzu und rührte das Gemisch ½ Stunde lang. Das Gemisch wurde mit EtOAC (2 × 200 ml) extrahiert, und die EtOAC-Schicht wurde mit 10 %- iger HCl (2 × 200 ml) extrahiert, die sauren Extrakte wurden neutralisiert (10 % NaOH) und mit EtOAC (3 × 200 ml) extrahiert. Die EtOAC-Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, um 3,5 g Produkt zu ergeben. Eine Probe von 1,5 Gramm wurde in Et&sub2;O (100 ml) gelöst, und man gab etherische HCl hinzu. Das Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet; man erhielt 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylaminhydrochlorid.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2; HCl: 67,60 % C 6,89 % H 11,26 % N
  • Gefunden: 67,22%C 6,87%H 10,79%N
    • BEISPIEL 9 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylamin-2-naphthalensulfonat
  • 1,4-Dihydro-4-methyl-cyclopent[b]indol-3(2H)-on (2,0 g) und Cyclopropylamin (3,0 g) wurden in 30 ml Toluol gelöst und auf -10ºC abgekühlt. Titantetrachlond (0,70 ml) wurde in 10 ml Toluol gelöst und zu der erstgenannten Lösung zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, um es über Nacht rühren zu lassen. Das Imin wurde durch Filtrieren des Gemisches durch eine Siliciumdioxid-Filterschicht und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum isoliert. Das Imin (2,4 g) wurde in 100 ml von iPrOR/MeOH (5:1) gelöst, wonach Natriumborhydrid (1,2 g) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Nach Entfernen der Lösemittel und chromatographischer Reinigung des Produkts wurde das Produkt in Form eines gelben Öles (1,6 g) isoliert.
  • Eine Portion der Cyclopropylaminoindol-Verbindung von 0,75 g wurde in 75 ml Et&sub2;O gelöst und unter langsamer Zugabe einer Lösung von 0,69 g 2-Naphthalensulfonsäure in 50 ml Et&sub2;O gerührt. Das weiße Präzipitat wurde unter N&sub2; filtriert, mit 2 × 50 ml Et&sub2;O gewaschen und getrocknet; man erhielt 1,04 g 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-cyclopropylamin-2-nahthalensulfonat.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2; C&sub1;&sub0;H&sub8;SO&sub3;: 69,10 % C 6,03 % H 6,45 % N
  • Gefunden 68,98%C 6,04%H 6,39%N
    • BEISPIEL 10 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1 ,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin (5,0 g) in Tetrahydrofliran (30 ml) wurde unter Stickstoff Triethylamin (2,9 g) zugegeben, danach in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöstes Propargylbromid (4,45 g, 80 %-ige Losung in Toluol) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach zusätzlicher Zugabe von in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöstem Propargylbromid (0,01 Mol) wurde das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) zugegeben und das Gemisch mit 10 %-iger HCl (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt; man erhielt 0,85 g Produkt. Die Reaktion wurde im selben Maßstab unter gleichen Bedingungen wiederholt. Die Produkte wurden vereint und auf Kieselgel, Elutionsmittel 5 % MeOH/CR&sub2;Cl&sub2;, chromatographiert; man erhielt 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3- (2-propynyl)amin (1,6 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;: 79,97% C 6,71 % R 13,32% N
  • Gefunden: 79,70%C 6,77%H 13,14%N
    • BEISPIEL 11 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N-formyl)-amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1 ,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin (2,0 g) in 25 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (1,4 g), danach 0,46 ml Ameisensäure zugegeben. Nach Zugabe von 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,24 g) wurde das Gemisch unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt; man gewann einen Feststoff, der aus EtOH kristallisiert und aus Toluol unikristallisiert wurde, um 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N- formyl)-amin (1,1 g) zu ergeben.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O: 71,98% C 6,04% H 13,99 %N
  • Gefunden: 71,91%C 5,86%H 13,54%N
    • BEISPIEL 12 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin (5 g) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (3,2 g), danach 5,4 g Benzylchloroformat in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann nacheinander mit Wasser (50 ml), 10 %-iger HCl (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum eingeengt und mit Hilfe der Flash-Chromatographie, Elutionsmittel 2:1 Hexan/Aceton, gereinigt; man erhielt 2,0 Gramm 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)amin.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 74,49 % C 5,92 % H 9,14 % N
  • Gefunden 74,23%C 5,99%H 8,96%N
    • BEISPIEL 13 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopent[b]indol-3-amin-2-naphthalensulfonat-hemihydrat
  • Man gab 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin (2,0 g) in einen Dreihalskolben unter Stickstoff, und tropfte mit einer Spritze 34 ml eines 1,0 M Boran-Tetrahydrofüran-Komplexes in Tetrahydroturan zu. Das Gemisch wurde ½ Stunde bei 0ºC gerührt, wonach Trifluoressigsäure (34 ml) zugetropft wurde. Nach zweistündigem Rühren wurde Tetrahydrofliran unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit 10 %-igem NaOH alkalisch eingestellt, mit CH&sub2;Cl&sub2;(2 × 75 ml) extrahiert und zu einem Öl eingeengt (2 Gramm). Eine Probe dieses Öls von 1, Gramm wurde in Ether gelöst (200 ml), wonach eine Lösung von 1,3 Gramm 2-Naphthalensulfonsäure in Ether unter Rühren zugetropft wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren unter Stickstoff gesammelt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2; C&sub1;&sub0;H&sub8;SO&sub3; 0,5H&sub2;O: 64,41 %C 5,93 %H 7,15 %N
  • Gefunden 64,34%C 5,33%H 6,73%N
    • BEISPIEL 14 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-amin-2-naphthalensulfonat
  • Man gab 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-amin (10,2 g) in einen Dreihalskolben unter Stickstoff, und tropfte mit einer Spritze 17 ml eines 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran- Komplexes intetrahydrofuran zu. Das Gemisch wurde ½ Stunde bei 0ºC gerührt, wonach über einen Druckausgleichs-Trichter Trifluoressigsäure (185 ml) zugetropft wurde. Nach einstündigem Rühren wurde das Tetrahydrofüran unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit 10 %-igem NaOH basisch eingestellt (pH=8), mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 500 ml) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt (10,3 g). Das Rohprodukt wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt.
  • Eine Probe des 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-amins (1,7 g) wurde in 150 ml Et&sub2;O gelöst, wonach eine Lösung von 1,9 g 2-Naphthalensulfonsäure in Ether unter Rühren zugetropft wurde. Durch Filtrieren unter N&sub2; wurde ein Feststoff gesammelt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2; C&sub1;&sub0;H&sub8;SO&sub3;: 66,64 %C 6,10 %H 7,06 %N
  • Gefunden: 66,74%C 5,66%H 6,77%N
    • BEISPIEL 15 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)aminhydrochlorid
  • 1 ,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-amin (5,0 Gramm) wurde in 50 ml Tetrahydrofüran zusammen mit Triethylamin (2,7 Gramm) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, danach in 20 ml Tetrahydrofüran gelöstes Propargylbromid (3,2 Gramm) langsam zugegeben. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und rührte es über Nacht. Das Tetrahydrofuran wurde ausgetrieben und der Rückstand in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 10 %-iger HCl (2 × 70 ml) extrahiert. Die wäßrigen Fraktionen wurden vereint und mit 10 %-igem NaOH basisch eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 × 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Nach Flash-Chromatographie auf Kieselgel erhielt man 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)amin (2,0 Gramm) in Form eines rötlich-braunen Öls. Eine Probe des Indolins (1,46 g) wurde in Ether gelöst und intensiv gerührt. Zu dieser Lösung gab man eine etherische HCl-Lösung, bis die Lösung neutral war (pH=6). Danach wurden die Feststoffe abfiltriert und unter N&sub2; getrocknet; man erhielt 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-3-(2-propynyl)aminhydrochlorid in Form eines feinen weißen Pulvers (1,46 Gramm).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2; CHCl: 68,56 % C 7,30 % H 10,68 % N
  • Gefunden: 68,21%C 7,27%H 10,54%N
    • BEISPIEL 16 7-Chloracetyl-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on
  • Aluminiumchlorid (8,5 g) wurde bei 0ºC in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) suspendiert, man gab Chloracetylchlorid (7,2 g) langsam hinzu und rührte das Gemisch 5 Minuten lang. Dieses Gemisch wurde zu einer gerührten Lösung von 1,4-Dihydro-4-methyl-cyclopent[b]indol-3(2H)-on (6, g) in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC zugetropft. Das Gemisch wurde bei 0ºC 45 Minuten lang gerührt, wonach ein Äquivalent einer vorgefertigten Lösung von Aluminiumchlorid und Chloracetylchlorid in Methylenchlorid zugetropft wurde. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch langsam in ein gerührtes Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingeengt. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Aceton, erhielt man 7-Chloracetyl- 1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol- 3(2H)-on (4,5 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;: 64,25 %C 4,62 %H 5,35 %N
  • Gefunden: 64,35%C 4,61%H 5,24%N
    • BEISPIEL 17 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Chloracetyl- 1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)- on (2,0 g) in Chloroform (100 ml) gab man Natriumphosphat (1,02 g), darauf m-Chlorperbenzoesäure (2,5 g, 50-60 %-ige Reinheit) hinzu. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung (50 ml) wurden die Schichten getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml). Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt; man erhielt ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die Umkristallisation mit EtOH ergab 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (1,1 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub3;: 60,55 %C 4,36 %H 5,04 %N
  • Gefunden: 60,47%C 4,33%H 4,98%N
    • BEISPIEL 18 1,4-Dihydro-7-methylaminocarbonyloxy-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on
  • 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (5,0 g) wurde in EtOH (100 ml) suspendiert, danach gab man eine 10 %-ige NaOH-Lösung (50 ml) hinzu und rührte das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, man gab CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml), darauf 10 %-ige HCl hinzu, bis die wäßrige Schicht neutralisiert war. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 100 ml) extrahiert. Der organische Teil wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt, und der Rückstand aus 95 %-igem EtOH umkristallisiert; dabei erhielt man 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on in Form eines weißlichen Feststoffs. Das Phenol wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gelöst, anschließend wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,4 g) und dann Methylisocyanat (1,4 g) zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum zu einem öligen Feststoff eingeengt, der aus EtOH kristallisiert wurde; man gewann 1,4-Dihydro-7-methylaminocarbonyloxy-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (1,1 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: 65,11 %C 5,46%H 10,85 %N
  • Gefunden: 65,20%C 5,32%H 10,74%N
    • BEISPIEL 19 3-Acetyloxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-acetat
  • 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (8,0 g) wurde in EtOH (200 ml) suspendiert, danach wurde eine NAOAC-Lösung (15,6 g) in Wasser (25 ml) sowie eine Hydroxylaminhydrochloridlösung (8,0 g) in Wasser (25 ml) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand aus 95 %-igem EtOH unrkristallisiert; dabei erhielt man 3-Iiydroxyimino-4- methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol in Form eines weißlichen Feststoffs. Das Oxim wurde in Tetrahydrofliran (100 ml) gelöst, danach wurden Essigsäureanhydrid (8,1 g) und 4-Dimethylaminopyridin (400 mg) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) zugegeben und die Lösung nacheinander mit Wasser (50 ml), 5 %-iger NaHCO&sub3;- Lösung (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und das Produkt aus EtOH umkristallisiert; man erhielt 3- Acetyloximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-acetat (17g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 63,99 %C 5,37 %H 9,33 %N
  • Gefunden 63,56%C 5,37%H 9,29%N
    • BEISPIEL 20 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol
  • Zu einer gerührten Suspension von 7-Chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol- 3(2H)-on (6,0 g) in Toluol (50 ml) wurde Benzylamin (9,2 g) zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur unter azeotroper Entfernung des Wassers mit Hilfe eines Dean Stark Abscheiders erhitzt. Nach 4 Stunden wurde mit Hilfe der TLC-Analyse die vollständige Umwandlung zum Produkt bestätigt. Man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, flltrierte es, und der Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereint, eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel (2:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel) gereinigt. Die Kristalle, die sich in den produkthaltigen Fraktionen gebildet hatten, wurden durch Futrieren gesammelt; man erhielt 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (1,1 Gramm). Das Filtrat wurde eingeengt und ergab ein Öl (3,0 Gramm), das bei Stehenlassen kristallisierte.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: 78,59 %C 6,25 %H 9,65 %N
  • Gefunden: 78,62%C 6,21%H 9,63%N
    • BEISPIEL 21 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopcrit[b]indol-7-ol
  • Zu einer aus 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (16,0 g), Isopropanol (200 ml) und Methanol (50 ml) hergestellten gerührten Lösung gab man Natriumborhydrid (4,8 g), wonach das Gemisch 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, Wasser wurde langsam zugegeben und das Gemisch Y&sub2; Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 200 ml) extrahiert, und die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und auf Kieselgel, Elutionsmittel 2:1 Hexane/Aceton, chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint; man erhielt 4,25 Gramm 4-Methyl-3-(phenylmethylamino)-1,2,3,4- tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O: 78,05 %C 6,89 %H 9,58 %N
  • Gefunden 78,20%C 6,97%H 9,54%N
    • BEISPIEL 22 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (2,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,16 g) zugegeben, danach Methylisocyanat (0,39 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht, und nach 3 Stunden wurde die Lösung eingeengt, der Niederschlag gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhielt 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (1,85 Gramm).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;: 72,60 %C 6,09 %H 12,09 %N
  • Gefunden: 72,59%C 6,01%H 12,05%N
    • BEISPIEL 23 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamatmaleat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (1,8 g) in Essigsäure (25 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,8 g) zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht und nach 2 Stunden wurde CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) zugegeben und die Lösung mit gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, bis sie neutral war. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO4), flitriert und eingeengt; man erhielt ein Öl, das durch Flash-Chromatographie, Elutionsmittel Hexan/Aceton (2:1), gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und zu einem Öl eingeengt, das in Ether gelöst wurde; anschließend wurde eine etherische Maleinsäurelösung zugegeben, bis das Gemisch sauer eingestellt war. Das als farbloser Feststoff ausgefallene Maleatsalz von 4- Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (0,8 Gramm) wurde gesammelt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;CC&sub4;H&sub4;O&sub4;: 64, 51%C 5,85 %H 9,03 %N
  • Gefunden: 64,13%C 5,75%H 8,97%N
    • BEISPIEL 24 4-Methyl-3-[(2-phenylcyclopropyl)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamat
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)- on (5,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurde Phenylcyclopropylaminhydrochlorid (4,2 g) und anschließend Triethylamin (2,5 g) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff und Zutropfen von Titan(IV)isopropoxid gerührt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und danach mit Eis/Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, die Schichten getrennt und der organische Teil getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Einengen, wurde das rohe Produkt mit Hilfe der Flash-Chromatographie, Elutionsmittel Hexan/Aceton (2:1), gereinigt, dabei erhielt man 4-Methyl-3-[(2- phenylcyclopropyl)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol.
  • Zu einer gerührten Lösung dieses Produkts (1,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (68 mg) zugegeben und anschließend Methylisocyanat (0,18 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (1,0 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht und nach ½ Stunde wurde die Lösung eingeengt, der Niederschlag gesammelt und zweifach aus Acetonitril umkristallisiert; man erhielt 4-Methyl-3-[(2-phenylcyclopropyl)imino]-1,2,3,4- tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (0,55 Gramm).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;: 73,97 %C 6,21 %H 11,25 %N
  • Gefunden 73,57%C 6,25%H 11,13%N
    • BEISPIEL 25 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]-indol-7-ol
  • 7-Chloracetyloxy- 1,4-dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-3(2H)-on (15,0 g) und Cyclopropylamin (9,6 g) wurden in 300 ml Toluol gelöst und auf-10ºC abgekühlt. Zu der erstgenannten Lösung wurde in 50 ml Toluol gelöstes Titantetrachlorid (6,3 g) langsam zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wurden 1,5 Äquivalente des Amins (4,6 g) zum Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerürt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgel-Filterschicht filtriert, Elutionsmittel Hexanlethylacetat (3:1). Nach dem Entfernen der Lösemittel erhielt man ein gelbes Öl. Nach Flash-Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat wurde 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol in Form eines hellgelben Feststoffes (3,3 g) isoliert.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O: 74,97%C 6,71 %H 11,66%N
  • Gefunden: 74,57%C 6,54%H 11,37%N
    • BEISPIEL 26 3-(N-Cyclopropyl)amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol-maleat
  • 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (17,3 g) wurde in 5:1 Isopropanol/Methanol (250 ml) unter N&sub2; gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (8,2 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Die Dünnschichtanalyse bestätigte, daß die Umsetzung abgeschlossen war. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, anschließend wurde langsam Wasser (100 ml) zugegossen. Nach der Zugabe von Ethylacetat (250 ml) und der Trennung der Schichten wurde der organische Teil nacheinander mit Salziake (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wonach das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines 2:1 Hexan/Ethylacetat-Lösemittelsystems gereinigt. Die freie Base wurde als hellbraunes/gelbes Öl (7,8 g) isoliert. Eine gerührte Lösung der freien Base (0,6 g) in Ether (200 ml) wurde langsam mit einer aus 0,3 g Maleinsäure, 50 ml Et&sub2;O und 5 ml EtOH hergestellten Lösung behandelt. Nach dem Filtrieren und der Trocknung unter N&sub2; wurde 3-(N-Cyclopropyl)-amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol- maleat in Form eines hellgelben Feststoffes (0,8 g) isoliert.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 63,68 %C 6,19%H 7,82%N
  • Gefunden: 63,47%C 6,31%H 7,69%N
    • BEISPIEL 27 3-(N-Cyclopropyl)amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- phenylmethylcarbonat
  • 3-Cyclopropylamino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[1,]indol-7-ol (5,5 g) wurde in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; zusammen mit Triethylamin (2,8 g) gelöst und unter Rühren auf 0ºC abgekühlt. Zu der erstgenannten Lösung gab man langsam in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöstes Benzylchloroformat (3,9 g) hinzu. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit H&sub2;O (2 × 150 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet mit anschließender Entferung des Lösemittels unter Vakuum. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie mit Einsatz von EtOAC als Lösemittel gereinigt. 3-(N-Cyclopropyl)-amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat wurde in Form eines gelb-braunen Schaums (4,1 g) isoliert.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;: 73,38%C 6,43%H 7,44%N
  • Gefunden: 73,41%C 6,80%H 7,48%N
    • BEISPIEL 28 3-(N-Cyclopropyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol
  • 3-Cyclopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (8,7 g) wurde in einen 3-Halskolben gegeben und in einem Eis-Wasser-Bad auf 0ºC abgekühlt. Eine 1 M Lösung von Boran in THF (540 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Darauf wurde das Gemisch erneut auf 0ºC gekühlt und Trifluoressigsäure (119 ml) wurde zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und das THF unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen NaOH-Lösung neutralisiert, mit Methylenchlorid (4 × 500 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt; man erhielt 3-(N-Cyclopropyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol (8,8 g).
    • BEISPIEL 29 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4- methylcyclopent[b]indol-7-ol-hydrochlorid
  • 3-(N-Cyclopropyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol (8,8 g) wurde zusammen mit Triethylamin (4,4 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und unter N&sub2; gerührt. Zu der erstgenannten Lösung gab man langsam in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöstes Benzylchloroformat (6,1 g) hinzu. Während man ein weiteres Äquivalent (6,1 g) des Chloroformats zugab, wurde die Reaktion mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie überwacht, bis die Umsetzung abgeschlossen war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das mit Hilfe der präparativen HPLC mit Einsatz eines Hexan/Aceton- Lösemittelsystems (3:1) gereinigt wurde. 3-(N-Cyclopropyl)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- 4-methylcyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat (7,0 g) wurde isoliert, das mit Hilfe von NMR, MS und IR charakterisiert wurde. Dieser Stoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) gelöst, und die Lösung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 0,4 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und unter langsamer Zugabe einer Lösung von Methylisocyanat (1,1 g) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gerührt. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC (1:1 Hexan/ Aceton) überwacht, während man 2,5 weitere Äquivalente (2,7 g) des Methylisocyanats hinzugab, bis die Umsetzung abgeschlossen war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, nacheinander mit Salzlake (2 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Lösemittelsystem gereinigt. 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat (4,5 g) wurde isoliert. Der Stoff wurde in wasserfreiem Ethanol (190 ml) gelöst, und man gab 10 % Palladium auf Kohlenstoff (10 Gew.-%; 0,4 g) hinzu. Die Lösung wurde in eine Parr Schüttelflasche gefüllt, mit H&sub2; (45 psi) unter Druck gesetzt und 2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat eingeengt. Das Öl wurde mit EtOAC (50 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) trituriert, und man erhielt einen weißlichen Feststoff (1,05 g). 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol wurde mit Hilfe von NMR, MS und IR charakterisiert. Der Feststoff (0,8 g) wurde zunächst in 8:1 Et&sub2;O/EtOH (200 ml) gelöst, wonach man langsam etherisches Hydrogenchlorid zugab, bis die Lösung neutral wurde; darauf gab man weiteres Et&sub2;O (800 ml) hinzu. Nach Filtrieren und Trocknen unter N&sub2; wurde 3-(N-Cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl)-amino-1,2,3,3a,4,8b- hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol-hydrochlorid in Form eines weißlichen Feststoffes isoliert (0,65 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;CHCl: 60,44%C 7,16%H 12,44%N
  • Gefunden 60,77%C 7,41%H 12,67%N
    • BEISPIEL 30 3-(N-Cyclopropyl)amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat
  • 3-(N-Cyclopropyl)amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (2,2 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 0,21 g) gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung gab man langsam eine Lösung von Methylisocyanat (0,52 g in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2;), während man die Reaktion mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie (Kieselgel, 1:1 Hexan/Ethylacetat) überwachte. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml), Salzlake (1 × 100 ml) und wieder mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. 3-(N-Cyclopropyl)-amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat in Form von hellgelben/weißen Plättchen (1,0 g) wurde isoliert.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;: 68,21%C 7,07%H 14,04%N
  • Gefunden 68,08%C 6,57%H 13,97%N
    • BEISPIEL 31 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3-phenylmethylaminocyclopent[b]indol-7-ol (12,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) wurde Triethylamin (4,08 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und man tropfte langsam eine Lösung von Benzylchloroformat (6,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) zu. Nach drei Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu 17,0 Gramm eines Öls eingeengt. Das rohe 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopent[b]indol- 7-yl-phenylmethylcarbonat (17,0 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) gelöst und man gab 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,9 g) hinzu, darauf tropfte man eine Lösung von Methylisocyanat (2,6 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) zu. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, danach wurden weitere 0,5 Gramm Methylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weite re 15 Minuten lang gerührt und danach unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel, Elutionsmittel Hexanlethylacetat (2:1), gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und zu einem Öl (5,5 g) eingeengt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: 71,73%C 6,43%H 8,65%N
  • Gefunden: 71,67%C 6,59%H 8,67%N
    • BEISPIEL 32 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyloxycarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol
  • Eine Lösung von 4-Methyl-3-phenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (14,0 g) wurde in einen 3-Halskolben gegeben und in einem Eis-Wasser-Bad auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 1 M Boran/THF in THF (145 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Darauf wurde das Gemisch erneut auf 0ºC gekühlt, und Trifluoressigsäure wurde zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt, mit einer 10 %-igen NaOH-Lösung (Aq) wäßrig neutralisiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; exträhiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt; man erhielt 1,2,3,3a,4,8b- Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethylaminocyclopent[b]indol-7-ol (14,0 g).
  • 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurde zu einer Lösung von 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethylaminocyclopent[b]indol-7-ol (14 Gramm) in Ethanol (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden lang mit Hilfe eines Parr Hydrierapparates bei 45 psi H&sub2;-Druck und 50ºC hydriert. Das Gemisch wurde flitriert und die Lösung eingeengt; man erhielt 3-Amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol (10,7 Gramm). Zu einer Lösung von 3-Amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyclopent[b]indol-7-ol (10,7 Gramm) in Methylenchlorid (125 ml) wurde Triethylamin (5,6 Gramm) zugegeben und anschließend Benzylchloroformat (10,0 Gramm) in Methylenchlorid (25 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, mit Wasser extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/ Aceton (2:1), gereinigt; man erhielt 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-phenylmethyloxycarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol.
    • BEISPIEL 33 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)aminocyclopent[b]indol- 7-yl-methylcarbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von 1 ,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyloxycarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-ol (1,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (0,12 g) zugegeben und anschließend eine Lösung von Methylisocyanat (0,36 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und weitere 0,1 Gramm Methylisocyanat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten lang gerührt und danach unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat (2:1), gereinigt wurde. Das Produkt, das aus den reinen Fraktionen kristallisierte, wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 600 mg. Das Filtrat wurde zu einem Öl (800 mg) eingeengt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: 66,82%C 6,37%H 10,63%N
  • Gefunden 66,91 %C 6,47%H 10,66%N
    • BEISPIEL 34 10 3-Methylaminocarbonyloximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamat-hemihydrat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (3,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (630 mg) und darauf Methylisocyanat (1,9 g) zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der resultierende Feststoff aus Ethanol umkristallisiert; man erhielt 3-Methylaminocarbonyloximino-4-methyl-1,2,3,4- tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat-hemihydrat (1,7 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4; 0,5H&sub2;O: 56,68%C 5,66%H 16,53%N
  • Gefunden 56,57%C 5,46%H 16,68%N
    • BEISPIEL 35 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-methylaminocarbonylaminocyclopent[b]indol-7-ol- hydrochlorid-monohydrat
  • Eine Lösung von 1 ,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat (1,7 g) in Eisessig (100 ml) wurde bei 45 psi H&sub2; und 50ºC in Gegenwart von 20 % Pd-Hydroxid auf Kohlenstoff unter Verwendung des Parr Hydrierapparats hydriert. Nach vier Stunden wurde mit Hilfe der TLC bestätigt, daß die Umsetzung abgeschlossen war und sich ein Hauptprodukt sowie ein Nebenprodukt gebildet hatten. Der Pd-Katalysator wurde unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Material wurde chromatographiert auf Kieselgel, Elutionsmittel 10 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Das dabei angefallene Öl wurde in EtOH (25 ml) und Et&sub2;O (150 ml) gelöst, die Lösung wurde filtriert; zum Filtrat wurde etherische HCl zugegeben, bis die Lösung sauer eingestellt war. Der entstandene farblose Feststoff wurde unter N&sub2; gesammelt und unter Vakuum getrocknet; man erhielt 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-methylaminocarbonylaminocyclopent[b]indol-7- ol-hydrochlorid-monohydrat (0,25 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl H&sub2;O: 53,25%C 7,02%H 13,31%N
  • Gefunden: 53,26%C 6,54%H 12,78%N
    • BEISPIEL 36 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-yl-phenylmethylcarbonat (2,0 g) in wassserfreiem Ethanol (100 ml) wurde bei 45 psi H&sub2; in Gegenwart von 5 % Pd-Kohlenstoff unter Verwendung des Parr Hydrierapparats hydriert. Nach zwei Stunden wurde mit Hilfe der TLC bestätigt, daß die Umsetzung abgeschlossen war und sich ein Einzelprodukt gebildet hatte. Der Pd-Katalysator wurde unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das angefallene Öl wurde in EtOAC (25 ml) und Et&sub2;O (150 ml) gelöst, die Lösung wurde filtriert; zum Filtrat gab man etherische HCl hinzu, bis die Lösung sauer eingestellt war. Der entstandene farblose Feststoff wurde unter N&sub2; gesammelt und über Nacht bei 40ºC im Vakuum getrocknet; man erhielt 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-(N-phenylmethyl-N-methylaminocarbonyl)aminocyclopent[b]indol-7-ol-hydrochlorid (1,4 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;CHCl: 65,02 % C 6,76 % H 10,83 % N
  • Gefunden: 64,95 % C 6,85 % H 10,84 % N
    • BEISPIEL 37 4-Methyl-3-phenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol-hemihydrat
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Iiydroxy-4-methyl-1,4-dihydrocyclopent[b]-3-on (5,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurden Phenethylamin (6,0 g) und Titanisopropoxid (14,1 g) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis/Wasser (200 ml) gegossen, danach gab man CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) hinzu. Das Gemisch wurde filtriert, und die organische Schicht vom Filtrat abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan erhielt man 4-Methyl-3-phenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol- 7-ol-hemihydrat (3,0 g).
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O 0,5H&sub2;O: 76,65%C 6,75%H 8,94%N
  • Gefunden 76,53%C 6,38%H 8,89%N
    • BEISPIEL 38 4-Methyl-3-phenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-phenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol-hemihydrat (1,43 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,11 g) zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch fügte man Methylisocyanat (0,27 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) hinzu. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht, und nach 3 Stunden wurde das CH&sub2;Cl&sub2; abgedampft. Der braune Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;: 73,11 %C 6,41 %H 11,63 %N
  • Gefunden 73,03%C 6,35%H 11,65%N
    • BEISPIEL 39 4-Methyl-3-(2-phenylethyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamathydrochlorid-hemihydrat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-(2-phenylethyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-methylcarbamat (0,80 g) in Essigsäure (8 ml), Ethanol (8 ml), Isopropanol (8 ml) und Tetrahydrofliran (8 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,35 g) unter Stickstoffzugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht, und nach 1 Stunde wurde die Lösung mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert, mit EtOAC extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das resultierende gelbe Öl wurde in einer minimalen Menge EtOAC gelöst, mit Ether verdünnt, und danach wurde eine etherische HCl-Lösung zugegeben. Der angefallene weiße Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt. Nach Kristallisation aus Ethanol erhielt man 4-Methyl-3-(2-phenylethyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamathydrochlorid-hemihydrat (0,68 g). Die Reaktion wurde wiederholt und das Material vereint.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;R&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2; HCl ½H&sub2;O: 64,62%C 6,65%H 10,28%N
  • Gefunden: 64,56%C 6,72%H 9,91%N
    • BEISPIEL 40 4-Methyl-3-(2-propynyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat
  • Zu einer gerührten Suspension von 7-Hydroxy-4-methyl-1,4-dihydrocyclopent[b]indol-3(2H)- on (5,5 g) in Acetonitril (100 ml) wurde Propargylamin (3,0 g) zugegeben, die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und Titan(IV)isopropoxid (15,6 g) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt, bevor es mit Eiswasser abgeschreckt wurde. Das Gemisch wurde filtriert, die Feststoffe mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, die Schichten wurden getrennt, und der organische Teil getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Einengen wurde das rohe Produkt mittels Flash-Chromatographie, Elutionsmittel Hexan/Aceton (2:1), gereinigt; man erhielt 4-Methyl-3-(2-propynyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol.
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-(2-propynyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (3,4 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (15,0 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (326 mg) zugegeben und anschließend Methylisocyanat (0,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (5,0 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht, und nach 1,0 Stunde wurde die Lösung eingeengt, und das rohe Produkt mittels Flash-Chromatographie, Elutionsmittel Hexan/Aceton (2:1), gereinigt. Das aus den reinen Fraktionen prazipitierte Produkt wurde gesammelt; man erhielt 4-Methyl-3-(2-propynyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (1,2 g). Durch Einengen der Fraktionen erhielt man zusätzliche 0,9 Gramm.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;: 69,14%C 5,80%H 14,23%N
  • Gefunden: 68,94%C 5,81%H 13,94%N
    • BEISPIEL 41 4-Methyl-3-(2-propynyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- methylcarbamathydrochloridmonohydrat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-(2-propynyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamat (1,1 g) in Essigsäure (10 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,57 g) zugegeben. Die Reaktion wurde mittels TLC überwacht, und nach 2 Stunden wurde Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und die Lösung mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, bis sie neutral war. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Das resultierende Material wurde auf Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Aceton (2:1), chromatographiert, und die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in einer minimalen Menge EtOAC gelöst, mit Ether verdünnt, wonach eine etherische HCl-Lösung zugegeben wurde. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration unter Stickstoff gesammelt; man erhielt 4-Methyl-3-(2-propynyl)amino- 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl-methylcarbamathydrochloridmonohydrat (0,4 Gramm). Die Reaktion wurde wiederholt, und die Produkte wurden vereint.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl H&sub2;O: 58,04%C 6,30%H 11,94%N
  • Gefunden: 57,99%C 6,03%H 11,82%N
    • BEISPIEL 42 4-Methyl-3-(2-phenylethyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-yl- benzylcarbamathydrochlorid-hemihydrat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-(2-phenylethyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol (2,70 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (0,21 g) zugegeben. Mit einer Spritze wurde Benzylisocyanat (0,83 g) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt. Nach 120 bzw. 180 Minuten wurde zusätzliches Benzylisocyanat in der Menge von ¼ bzw. ½ Äquivalenten zugegeben. Die Reaktion wurde mittels TLC überwacht, und nach 185 Minuten wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt. Durch Protonen-NMR und MS wurde in dem rohen Reaktionsrückstand (2,72 g) Carbamatbildung nachgewiesen. Unter Rühren unter Stickstoff wurde der Rückstand in Eisessig (75 ml) gelöst. Nach der Zugabe von Natriumcyanborhydrid (0,98 g) bildete sich ein gelber Niederschlag, der sich nach 30 Minuten löste. Nach 3 Stunden wurde ein Äquivalent Natriumcyanborhydrid hinzugegeben. Nach 30 Minuten zeigte die TLC, daß die Umsetzung abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die freie Base wurde in Ether gelöst, und eine etherische HCl-Lösung wurde zugegeben. Der resultierendee weiße Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub2; HCl ½H&sub2;O: 69,34%C 6,44%H 8,66%N
  • Gefunden: 69,45%C 6,30%H 8,72%N
    • BEISPIEL 43 4-Methyl-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Hydroxy-4-methyl-1,4-dihydrocyclopent[b]indol-3-on (8,00 g) in Acetonitril (125 ml) unter Stickstoff wurden 4-(2-Aminoethyl)morpholin (10,35 g) und Titanisopropoxid (22,60 g) zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC überwacht, und nach zwei Stunden wurden zusätzliche Äquivalente von 4-(2-Aminoethyl)morpholin (5,17 g) und Titanisopropoxid (11,30 g) zugegeben. Vierzehn Stunden später wurde die Reaktion mit Wasser (200 ml) abgeschreckt. EtOAC (200 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde fünfzehn Minuten lang gerührt und filtriert. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde getrocknet; man erhielt 6,65 g Produkt. Eine Probe von 2 g des Feststoffs wurde mittels Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan nachgereinigt; man erhielt 1,2 g von 4-Methyl-3-(2-morpholinethyl)imino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-7-ol.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;: 68,98%C 7,40%H 13,41%N
  • Gefunden: 68,78%C 7,52%H 13,26%N

Claims (17)

1.Verbindung der Formel
in welcher
n für 2, 3, 4 oder 5 steht;
X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Aikyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;- cycloalkyl, wobei die Phenylgruppe mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder Nitro ist;
ist, wobei die Gruppe
"Alk" für eine bivalente C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe und Y für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann;
R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;- C&sub6;-Alkylaminocarbonyl ist; oder aber die Gruppe
als ganzes ist Alkyl Phenyl oder Alkylphenyl
wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann,
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, in dem die Phenylgruppe wie oben angegeben substitlijert sein kann, C&sub1;-C&sub6;-Aikylcarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl ist;
R&sub4; Wasserstoff,
ist, wobei
R&sub5; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann; und
R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann;
oder aber die
-Gruppe als ganzes Alkyl phenyl oder Alkylphenyl
wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann,
R&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann;
unter der Bedingung, daß R&sub4; nicht Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn n für 4 oder 5 steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der n für 3 steht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der
X Wasserstoff oder Hydroxy ist,
R&sub1; Wasserstoff, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist,
R&sub2; Wasserstoff, Formyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl ist,
R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
R&sub4; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist,
in der R&sub5; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, R&sub6; für Wasserstoff und R&sub7; für Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei jede Phenylgruppe in den Definitionen von R&sub1;, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der
X Wasserstoff ist
R&sub1; C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann
R&sub2; Wasserstoff ist
R&sub4; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist,
wobei R&sub5; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub6; für Wasserstoff steht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 3-Cyclopropylamino-4-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]-indol-7-yl-methylcarbonat handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-Methyl-3-phenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]-indol-7-yl-methylcarbonat ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopent[b]-indol-3-(2-propynyl)amin ist.
8. Verbindung der Formel III
in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt und R&sub8; Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyloxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminoc&bonyloxy ist, oder ein phannazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der n für 3 steht.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, in der
X Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist
R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist
R&sub4; Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
ist,
in der R&sub5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist.
R&sub8; Hydroxy, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminocarbonyloxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl oder Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei jede Phenylgruppe in den Definitionen von R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann.
11. Verbindung gemäß Anspruch 8, bei der es sich um 4-Methyl-3-phenylmethylimono- 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]-indol-7-ol handelt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 8 als Wirkstoff sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
13. Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung verschiedener Funktionsstörungen des Gedächtnisses und/oder mit antidepressiver Wirksamkeit.
14. Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antidepressiver Wirksamkeit.
15. Verfähren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
a) die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI
in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, X und n die angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub4; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy ist, und R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, oder
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy ist, mit Titanisopropoxid und einer Verbindung der Formel
in der die
-Gruppe Alkyl Phenyl oder Alkylphenyl
wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann,
ist mit anschließender Reduktion
mit Natriumborhydrid zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, X und n die genannte Bedeutung haben, R&sub4; der für R&sub1;&sub2; angegebenen Bedeutung entspricht und die
-Gruppe als ganzes die Bedeutung der oben angegebenen
-Gruppe hat, oder
c) die Reduktion einer Verbindung der Formel XVIII
in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy ist, und R&sub1;&sub4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;- Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub3;- C&sub7;-cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub1;&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat, R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1; der für R&sub1;&sub4; oben angegebenen Bedeutung entspricht,
d) wahlweise die Reduktion einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, mit Hilfe von Boran/Tetrahydrofüran und Trifluoressigsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia
in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die angegebene Bedeutung haben,
e) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, und R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der Formel HalR&sub1;&sub5;, in der R&sub1;&sub5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl,
wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
ist, in der Alk und Y die angegebene Bedeutung haben, zur Bildung einer Gruppe der Formel I, in welcher R&sub3;, R&sub4;, X und n die bereits erwähnte Bedeutung haben, R&sub1; der für R&sub1;&sub5; oben angegebenen Bedeutung entspricht und R&sub2; Wasserstoff ist,
f) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R&sub1; Wasserstoff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, und R&sub2; Wasserstoff ist, mit Ameisensäure zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat und R&sub2; Formyl ist,
g) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, und R&sub2; Wasserstoff ist, mit einem Acylchlorid der Formel R&sub1;&sub7;COCl, in der R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl ist,
h) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, unter der Voraussetzung, daß R&sub4; nicht Rydroxy, R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, und R&sub2; Wasserstoff ist, mit einem Benzylchloroformat zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n oben angegebene Bedeutung haben, R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat und R&sub2; Benzyloxycarbonyl ist,
i) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, unter der Voraussetzung, daß R&sub4; nicht Hydroxy, R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl und R&sub2; Wasserstoff ist, mit Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O, in dem R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe in der Definition von R&sub1; und R&sub1;&sub7; wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat und R&sub2; die - -NH-R&sub1;&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub1;&sub7; die angewiesene Bedeutung zukommt,
j) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R&sub4; Hydroxy ist, unter der Voraussetzung, daß R&sub2; nicht C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl ist, mit einem Chloroformat der Formel
R&sub7;-O- -, in der R&sub7; die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R&sub4; die
-O- -OR&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub7; die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt,
k) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R&sub2; Wasserstoff und R&sub4; die -O- -OR&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub7; Benzyl ist, mit Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R&sub2; die
- -NH-R&sub1;&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann,
l) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R&sub4; Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O, in der R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R&sub4; die-O- -NH-R&sub1;&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub1;&sub7; die obengenannte Bedeutung zukommt.
16. Verfähren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 8, umfassend
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, X und n die oben angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub4; der für R&sub1;&sub2; oben angegebenen Bedeutung entspricht und R&sub8; Hydroxy ist,
b) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in welcher R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R&sub8; Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel Br-R&sub1;&sub3;- NH&sub2;, in der R&sub1;&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, R&sub1;&sub2;, X und n die genannte Bedeutung haben und R&sub8; Amino-C&sub1;-C&sub6;- alkoxy ist, oder
c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy ist, mit einem Amin der Formel NH&sub2;R&sub1;&sub4;, in der R&sub1;&sub4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl oder Phenyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, X und n die oben genannte Bedeutung haben, R&sub4; die Bedeutung von R&sub1;&sub2; oben hat und R&sub8; für R&sub1;&sub4; oben steht,
d) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in welcher R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub4; Wasserstoff oder Methoxy und R&sub8; Hydroxy ist, mit Isocyanat der Formel R&sub1;&sub7;-N=C=O, in der R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe wie in An spruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die oben genannte Bedeutung haben und R&sub8; die R&sub1;&sub7;-NH- -O-Gruppe ist, in der R&sub1;&sub7; die angegebene Bedeutung hat,
e) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R&sub8; Hydroxy ist, mit einem Acylchlorid der Formel
R&sub1;&sub7;- -Cl oder einem Säureanhydrid der Formel (R&sub1;&sub7;-CO)&sub2;O, in denen R&sub1;&sub7; für C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R&sub8; die -O- -R&sub1;&sub7;-Gruppe ist, in der R&sub1;&sub7; die oben genannte Bedeutung hat,
17. Verbindung der Formel II
in der R&sub3;, R&sub4;, X und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
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