DE69014730T2 - (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. - Google Patents

(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.

Info

Publication number
DE69014730T2
DE69014730T2 DE69014730T DE69014730T DE69014730T2 DE 69014730 T2 DE69014730 T2 DE 69014730T2 DE 69014730 T DE69014730 T DE 69014730T DE 69014730 T DE69014730 T DE 69014730T DE 69014730 T2 DE69014730 T2 DE 69014730T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
tetrahydro
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69014730T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69014730D1 (de
Inventor
Lawrence Leo Martin
Helen Hu Ong
Joseph Francis Payack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc filed Critical Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69014730D1 publication Critical patent/DE69014730D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69014730T2 publication Critical patent/DE69014730T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in welcher
  • X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen steht;
  • R, sofern vorhanden, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, wobei das Phenyl durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann;
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei das Phenyl wie vorstehend angegeben substituiert sein kann;
  • R&sub2;, sofern vorhanden, Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine gegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle ihrer Stereo-, optischen, tautomeren und geometrischen Isomere, sofern solche Isomere existieren.
  • Die gestrichelten Linien in Formel 1 kennzeichnen die Tatsache, daß, wenn R&sub2; vorhanden ist, R fehlt und die Verbindung zwischen dem anhängenden Aminostickstoff und dem Cyclohexanring eine Doppelbindung ist; und daß bei Abwesenheit von R&sub2; R vorhanden ist und die Verbindung zwischen dem anhängenden Aminostickstoff und dem Cyclohexenring eine einfache Bindung ist. Dementsprechend umfaßt Formel I die nachstehend dargestellten Formeln Ia und Ib.
  • Diese Erfindung betrifft im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Eignung ebenfalls neue Verbindungen mit der nachstehend dargestellten Formel.
  • Die folgenden allgemeinen terminologischen Regeln gelten in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl auf eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das genannte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, sec-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy auf eine verzweigte oder geradkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das genannten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso-propoxy, n-Butoxy, Iso-butoxy, sec- Butoxy, t-Butoxy und geradkettiges und verzweigtes Pentoxy und Hexoxy.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezeichnet der Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • EP-A-0 311 303 betrifft Tetrahydro-aminoacridin-Derivate, bei denen die Aminogruppe durch Dihydropyridylalkanoyl substituiert sein kann.
  • EP-A-0 306 826 betrifft mit N-(substituiertem Alkyliden) gekoppelte Bicycloalkyliden- und Hetero-alkyliden-chinolinamine.
  • EP-A-0 179 383 betrifft Derivate von 9-Amino-1,2,3,4- tetrahydroacridin-1-ol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder II können mittels Durchführung oder Kombination eines oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte synthetisiert werden. In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte kommen X, R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen zu, sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist. Auch andere nachstehend angegebene Benennungen haben dieselbe Bedeutung wie die bei ihrer jeweils ersten Nennung angegeben, sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist.
    • SCHRITT A
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel III wird Ethylcyclohexanon-2-carboxylat zur Bildung einer Verbindung der Formel IV.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Toluol durchgeführt, das die azeotrope Wasserentziehung unter Rückfluß bei einer Temperatur von etwa 80 bis 140ºC ermöglicht.
    • SCHRITT B
  • Umsetzen von Verbindung IV mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylbromid der Formel V, in welcher R&sub3; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel VI.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Säurefängers wie etwa K&sub2;CO&sub3; und eines geeigneten Lösemittels wie etwa N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50ºC durchgeführt.
    • SCHRITT C
  • Umsetzen von Verbindung IV mit vorzugsweise etwa einem Äquivalent einer Bromverbindung der Formel R-Br zur Bildung einer Verbindung der Formel VII.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Säurefängers wie etwa K&sub2;CO&sub3; und eines geeigneten Lösemittels wie etwa N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50ºC durchgeführt.
    • SCHRITT D
  • Umsetzen von Verbindung IV mit vorzugsweise etwa zwei Äquivalenten (oder mehr) einer Bromverbindung der Formel R-Br zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII.
  • Diese Reaktion wird im wesentlichen auf dieselbe Weise durchgeführt wie in SCHRITT C.
    • SCHRITT E
  • Umsetzen von Verbindung IV mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyljodid der Formel R&sub4;-I, in welcher R&sub4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, in Gegenwart von CsF zur Bildung einer Verbindung der Formel IX.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Medium wie etwa Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 100ºC durchgeführt.
    • SCHRITT F
  • Umsetzung von Verbindung IV mit Carbonyldiimidazol zur Bildung von Verbindung II.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln I oder II eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • Diese Eignung wird nachgewiesen durch die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Wiederherstellung des cholinergisch geschädigten Gedächtnisses im Dunkelkammervermeidungstest, in dem sie im allgemeinen über ein breiteres Dosierungsspektrum wirksam sind als bislang bekannte Verbindungen, was einen deutlichen therapeutischen Vorteil darstellt. In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, in der über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blokkiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz der Tiere, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt.
  • Testergebnisse des Sopolamin-induzierten Dunkelkammervermeidungsversuchs für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammen mit einer Referenzverbindung angegeben. DUNKELKAMMERVERMEIDUNGSTEST TABELLE 1 Dosis (mg/kg Körpergewicht, sc) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester 2-[N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]-cyclohex-1-encarboxylsäure phenylmethylester 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroacrinimino)cyclohexancarboxylsäure (Referenzverbindung) Physostigmin
  • Die vorgenannte Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch festgestellt werden, indem man die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Hemmung der Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase und somit zur Steigerung des Acetylcholinspiegels im Hirn bestimmt.
    • CHOLINESTERASE-HEMMTEST
  • Die Fähigkeit zur Hemmung von Acetylcholinesterase wurde nach dem photometrischen Verfahren von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) bestimmt. Die Ergebnisse einer repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindung sowie einiger Vergleichsverbindungen sind nachstehend in Tabelle 2 dargestellt. ACETYLCHOLINESTERASE-HEMMUNG TABELLE 2 Verbindung IC&sub5;&sub0; (molare Konz.) 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)-cyclohexancarboxylsäureethylester (Referenzverbindungen) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin Physostigmin
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch oral verabreicht werden, beispielsweise in einem inerten Lösemittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffs enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsinittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Verbindung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester
  • 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure- n-butylesterhex-1-encarboxylsäure
  • 2-[N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclocyclohex-1-encarboxylsäurephenylmethylester
  • 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 5,6,7, 8-Tetrahydro-1-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • 2-[N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1- encarboxylsäure
  • 2-[N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1- encarboxylsäureethylester
  • 2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester
  • 2-(7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäuremethylester
  • 2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • 2-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester
  • 2-(6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure; und
  • 2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung dieser Erfindung aufgeführt.
    • BEISPIEL 1 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • Eine Lösung von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin (5,0 g), Ethylcyclohexanon-2-carboxylat (25,2 g) und Toluol (75 ml) wurde 12 h gerührt und bei azeotroper Wasserentziehung unter Rückfluß gekocht. Das resultierende kristalline Präzipitat wurde filtriert, mit Hexan (500 ml) und Ether (300 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50º C getrocknet. Man erhielt 2- (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 74,50% C 6,88% H 8,69% N
  • Gefunden: 74,49% C 6,87% H 8,69% N
    • BEISPIEL 2 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester
  • Zu einem gerührten Gemisch, das aus 2-(1,2,3,4-Tetrahydro- 9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure (10,0 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,43 g) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) hergestellt wurde, wurde bei Umgebungstemperatur eine Lösung von Ethylbromid (4,05 g) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend filtriert, konzentriert, und ergab einen gummiartigen Feststoff. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und konzentriert; man erhielt eine Ausbeute von 1,45 g 2-(1,2,3,4- Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester, Schmp. 121,5-123,5ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 75,39% C 7,48% H 8,00% N
  • Gefunden: 74,97% C 7,44% H 7,87% N
    • BEISPIEL 3 2-N-(Phenylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1-encarboxylsäure
  • Ein Gemisch, das aus 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure (1,50 g), Kaliumcarbonat (1,0 g), Benzylbromid (0,80 g) und Dimethylformamid (25 ml) hergestellt wurde, wurde über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, der Rückstand in Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit einer zweiten, auf ähnliche Weise hergestellten Charge zusammengegeben und zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und konzentriert. Man erhielt eine Ausbeute von 2,6 g 2-[N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1-encarboxylsäure, Schmp. 76-78ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 78,61% C 6,84% H 6,79% N
  • Gefunden: 78,25% C 6,95% H 6,57% N
    • BEISPIEL 4 2-[N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1-encarboxylsäurephenylethylester
  • Ein Gemisch von (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure (4,00 g), Benzylbromid (4,52 g), Kaliumcarbonat (5,14 g) und N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde vier Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft und das resultierende Öl wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und konzentriert. Man erhielt eine Ausbeute von 1,94 g Produkt als Pulver.
  • Eine zweite Charge, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, wurde mit dem Pulver zusammengegeben und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,10 g 2-[N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino]cyclohex-1-encarboxylsäurephenylmethylester, Schmp. 144-145ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 81,24% C 6,82% H 5,57% N
  • Gefunden: 81,15% C 7,02% H 5,47% N
    • BEISPIEL 5 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexancarboxylsäure
  • Eine gerührte Lösung von 2-(1,2,3,4-Tetrahydroacridinimino)- cyclohexancarboxylsäure (3,5 g), Jodmethan (1,54 g), Cäsiumfluorid (8,24 g) und Methanol (45 ml) wurde 48 Stunden lang auf einer Temperatur knapp unter der Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, 100 ml Wasser wurden zugegeben und das Methanol wurde verdampft. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 75 ml) extrahiert, und die zusammengegebene organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, und auf ein Endvolumen von 30 ml konzentriert. Diese Lösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden zusammengegeben und konzentriert, und man erhielt 1,75 g Kristalle, Schmp. 198-200ºC. Diese Charge wurde mit einer ähnlich hergestellten Charge von Produkt zusammengegeben und wurde nochmals wie vorstehend beschrieben sorgfältig chromatographiert. Man erhielt 1,60 g 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-acridinimino]-cyclohexancarboxylsäure, Schmp. 198-200ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 74,97% C 7,19% H 8,33% N
  • Gefunden: 74,24% C 7,15% H 8,18% N
    • BEISPIEL 6 5,6,7,8-Tetrahydro-1-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl-2H- 3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Eine Suspension von 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure (200 g) in Tetrahdrofuran (30 ml) wurde mit einer Lösung aus Carbonyldiimidazol (5,03 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und man erhielt 8,7 g des nassen, rohen Produkts. Dieses Produkt wurde mit einer anderen, auf ähnliche Weise hergestellten Charge zusammengegeben, und das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben, konzentriert, und man erhielt eine Ausbeute von 3,95 g 5,6,7,8-Tetrahydro-1-(1,2,3,4- tetrahydroacridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion, Schmp. 233,5-235,5ºC (zersetzt).
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;: 72,40% C 5,79% H 8,04% N
  • Gefunden: 72,34% C 5,83% H 7,90% N

Claims (12)

1. Verbindung der Formel I
in welcher
X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen steht;
R, sofern vorhanden, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, wobei das Phenyl durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, wobei das Phenyl wie vorstehend angegeben substituiert sein kann;
R&sub2;, sofern vorhanden, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexancarboxylsäureethylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1-encarboxylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(N-(Phenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamino]cyclohex-1-encarboxylsäurephenylmethylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 1-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexancarboxylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
8. Verbindung der Formel II
in welcher X die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung zukommt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
9. Pharmazeutische Verbindung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 8 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 8 zur Herstellung eines Medikaments mit Wirksamkeit zur Linderung von Gedächtnisstörungen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das folgende Schritte umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
in welcher X die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, mit Ethyl-cyclohexanon-2-carboxylat zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia
in welcher X wie vorstehend angegeben definiert ist, und R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten,
b) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, wie sie in Schritt a) erhalten wurde, mit einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylbromid zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia, in welcher X die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub2; Wasserstoff und R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
c) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, wie sie in Schritt a) erhalten wurde, mit etwa einem Äquivalent einer Bromverbindung der Formel R-Br, in welcher R wie vorstehend beschrieben definiert ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib
in welcher X die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt, R die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt und R&sub1; Wasserstoff ist,
d) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, wie sie in Schritt a) erhalten wurde, mit etwa zwei oder mehr Äquivalenten einer Bromverbindung der Formel R-Br, in welcher R wie vorstehend angegeben definiert ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib, in welcher X die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt, R die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt und R&sub1; dieselbe Bedeutung wie R hat,
e) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, wie sie in Schritt a) erhalten wurde, mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyliodid der Formel R&sub2;I, in welcher R&sub2; Niederalkyl ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia, in welcher X die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt, R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; Niederalkyl ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8, die Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia
mit Carbonyldiimidazol umfassend, in welcher X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen ist und R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff sind.
DE69014730T 1989-06-26 1990-06-22 (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Expired - Fee Related DE69014730T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/371,228 US4999358A (en) 1989-06-26 1989-06-26 (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69014730D1 DE69014730D1 (de) 1995-01-19
DE69014730T2 true DE69014730T2 (de) 1995-05-11

Family

ID=23463058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69014730T Expired - Fee Related DE69014730T2 (de) 1989-06-26 1990-06-22 (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4999358A (de)
EP (1) EP0405342B1 (de)
JP (1) JP2600013B2 (de)
KR (1) KR0163186B1 (de)
AT (1) ATE115133T1 (de)
AU (1) AU625221B2 (de)
CA (1) CA2019717C (de)
DE (1) DE69014730T2 (de)
DK (1) DK0405342T3 (de)
ES (1) ES2064533T3 (de)
FI (1) FI96307C (de)
IE (1) IE65462B1 (de)
IL (3) IL94854A (de)
NO (1) NO177053C (de)
NZ (1) NZ234199A (de)
PT (1) PT94472B (de)
ZA (1) ZA904914B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640508B1 (fr) * 1988-12-19 1994-07-01 Dietlin Francois Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire
US5149813A (en) * 1989-06-26 1992-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US6100276A (en) * 1996-04-12 2000-08-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
AU727283B2 (en) * 1996-05-23 2000-12-07 Enzo Nutraceuticals Limited Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US8328939B2 (en) * 2004-05-12 2012-12-11 Applied Materials, Inc. Diffuser plate with slit valve compensation
WO2012154879A2 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Van Andel Research Institute Autophagy inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB595603A (en) * 1944-08-21 1947-12-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Process for the production of arylamino acridine derivatives
EP0268871A1 (de) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Chinolinderivate
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0306826A1 (de) * 1987-09-08 1989-03-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(substituierte alkyliden) kondensierte Bicycloalkyliden- und Heteroalkyliden-Chinolinamine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Medikamente
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE902290L (en) 1990-12-26
DE69014730D1 (de) 1995-01-19
IL107001A0 (en) 1993-12-28
DK0405342T3 (da) 1995-05-15
FI96307C (fi) 1996-06-10
NO902813L (no) 1990-12-27
AU5775390A (en) 1991-01-03
KR0163186B1 (ko) 1998-12-01
ZA904914B (en) 1992-02-26
JPH0395161A (ja) 1991-04-19
KR910000652A (ko) 1991-01-29
FI96307B (fi) 1996-02-29
EP0405342B1 (de) 1994-12-07
US4999358A (en) 1991-03-12
PT94472A (pt) 1991-02-08
PT94472B (pt) 1997-05-28
ES2064533T3 (es) 1995-02-01
CA2019717A1 (en) 1990-12-26
JP2600013B2 (ja) 1997-04-16
IE65462B1 (en) 1995-11-01
IL107001A (en) 1994-10-21
NO902813D0 (no) 1990-06-25
NO177053B (no) 1995-04-03
IL94854A0 (en) 1991-04-15
ATE115133T1 (de) 1994-12-15
AU625221B2 (en) 1992-07-02
FI903181A0 (fi) 1990-06-25
IE902290A1 (en) 1991-01-16
IL94854A (en) 1994-08-26
EP0405342A1 (de) 1991-01-02
NO177053C (no) 1995-07-12
NZ234199A (en) 1992-05-26
CA2019717C (en) 2001-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3433327C2 (de) 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69031259T2 (de) Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3875073T2 (de) 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
DE3852335T2 (de) N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
DE69028605T2 (de) Aminocarbonylcarbamate verwandt mit Physostigmin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69206889T2 (de) Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha-3,4,5-tetrahydro-1-(2H)-acenaphthylene-1-Onederivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
DE2322880A1 (de) Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE69211892T2 (de) 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69118470T2 (de) Substituierte 4-amino-3-pyridinolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69014730T2 (de) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
DE2748827A1 (de) 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung
DE69016531T2 (de) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE68902386T2 (de) N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente.
DE3851643T2 (de) 9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE69403015T2 (de) Tetrahydrocyclopent[b]indole-methanamine und verwandte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3889043T2 (de) N-(substituiertes Alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
DE69533214T2 (de) 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme
DE2852088A1 (de) Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE69114405T2 (de) 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-Pyridinamine und Derivate.
EP0589903B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE69219801T2 (de) 9-Aminotetrahydroakridinederivate und verwandte Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE3780438T2 (de) N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
DE69019066T2 (de) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxyzolo(5,4,3-k1)acridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee