JP2600013B2 - （１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物 - Google Patents
（１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物Info
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- JP2600013B2 JP2600013B2 JP2164371A JP16437190A JP2600013B2 JP 2600013 B2 JP2600013 B2 JP 2600013B2 JP 2164371 A JP2164371 A JP 2164371A JP 16437190 A JP16437190 A JP 16437190A JP 2600013 B2 JP2600013 B2 JP 2600013B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式 （式中、Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲンであり； Ｒは、存在する場合には、水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキルであり； R1は、水素、低級アルキル、またはアリール低級アル
キルであり；そして R2は、存在する場合には、水素または低級アルキルで
ある） の化合物に関し、これらの化合物は、アルツハイマー病
のようなコリン作動性の機能の低下によるさまざまの記
憶機能不全の治療に有用である。
たはハロゲンであり； Ｒは、存在する場合には、水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキルであり； R1は、水素、低級アルキル、またはアリール低級アル
キルであり；そして R2は、存在する場合には、水素または低級アルキルで
ある） の化合物に関し、これらの化合物は、アルツハイマー病
のようなコリン作動性の機能の低下によるさまざまの記
憶機能不全の治療に有用である。
本明細書の全体を通して、与えられた化学式または化
学名は、立体および光学、互変、幾何異性体が存在する
場合には、それらの全ての異性体を含むものとする。
学名は、立体および光学、互変、幾何異性体が存在する
場合には、それらの全ての異性体を含むものとする。
式Ｉの点線は、R2が存在し、Ｒが不在である場合、懸
垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環との結合
は、二重結合であり、R2が不在で、Ｒが存在する場合、
懸垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環の結合
は、単結合であることを表わしている。
垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環との結合
は、二重結合であり、R2が不在で、Ｒが存在する場合、
懸垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環の結合
は、単結合であることを表わしている。
かくして式Ｉは、下に示す式I aとI bとの両式を含ん
でいる。
でいる。
また本発明の範囲内に、上述の有用性を有する化合物
として下に示した式IIの新規化合物を包含している。
として下に示した式IIの新規化合物を包含している。
以下の用語に関する一般的規則は、本明細書および添
付された請求範囲の全体に適用されるものとする。
付された請求範囲の全体に適用されるものとする。
特に記載しない限り、低級アルキルという用語は、炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。
これら低級アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、第２ブチル、直鎖または分枝
鎖状のペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。
これら低級アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、第２ブチル、直鎖または分枝
鎖状のペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
特に記載しない限り、低級アルコキシという用語は、
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を示
す。これらの低級アルコキシの例として、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシおよび
直鎖または分枝鎖状のペントキシおよびヘキソキシが挙
げられる。
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を示
す。これらの低級アルコキシの例として、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシおよび
直鎖または分枝鎖状のペントキシおよびヘキソキシが挙
げられる。
特に記載しない限り、ハロゲンという用語は、弗素、
塩素、臭素、または沃素を意味するものとする。
塩素、臭素、または沃素を意味するものとする。
特に記載しない限り、アリールという用語は、場合に
よって低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンに
よって置換されたフェニル基を意味するものとする。
よって低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンに
よって置換されたフェニル基を意味するものとする。
本発明の式Ｉまたは式IIの化合物は、下記の合成工程
の１ケによりまたはそれ以上組合わせることによって製
造される。合成工程に関する記載の全体にわたって特に
記載しない限り、Ｘ、Ｒ、R1およびR2の定義は上記に与
えられた通りであり、他の下記に出てくる命名法は、特
に記載しない限り、それぞれ最初の掲載におけるのと全
く同じ意味を有すものとする。
の１ケによりまたはそれ以上組合わせることによって製
造される。合成工程に関する記載の全体にわたって特に
記載しない限り、Ｘ、Ｒ、R1およびR2の定義は上記に与
えられた通りであり、他の下記に出てくる命名法は、特
に記載しない限り、それぞれ最初の掲載におけるのと全
く同じ意味を有すものとする。
工程 Ａ 式IIIの化合物と、シクロヘキサノン−２−カルボン
酸エチルエステルとを反応させて式IVの化合物を生成さ
せる。
酸エチルエステルとを反応させて式IVの化合物を生成さ
せる。
典型的には、このような反応は、トルエンのような適
当な溶媒中で、約80〜140℃の温度で還流しながら水の
共沸的除去によって行なわれる。
当な溶媒中で、約80〜140℃の温度で還流しながら水の
共沸的除去によって行なわれる。
工程 Ｂ 化合物IVと、式Ｖの低級アルキルブロミドR3Br（R3は
低級アルキル）とを反応させて式VIの化合物を生成させ
る。
低級アルキル）とを反応させて式VIの化合物を生成させ
る。
典型的には、このような反応は、炭酸カリウムのよう
な酸スカベンジャーの存在下に、N,N−ジメチルホルム
アミドのような適当な溶媒中で、約０〜５℃の温度で行
なわれる。
な酸スカベンジャーの存在下に、N,N−ジメチルホルム
アミドのような適当な溶媒中で、約０〜５℃の温度で行
なわれる。
工程 Ｃ 化合物IVと、好ましくは式R5−Br（R5はアリール低級
アルキル）のブロマイド化合物の約１当量とを反応させ
て式VIIの化合物を生成させる。
アルキル）のブロマイド化合物の約１当量とを反応させ
て式VIIの化合物を生成させる。
典型的には、この反応は、炭酸カリウムのような酸ス
カベンジャーの存在下に、N,N−ジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中で、約０〜５℃の温度で行なわれ
る。
カベンジャーの存在下に、N,N−ジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中で、約０〜５℃の温度で行なわれ
る。
工程 Ｄ 化合物IVと、好ましくは式Ｒ−Brのブロマイド化合物
の約２当量またはそれ以上の当量とを反応させて式VIII
の化合物を生成させる。
の約２当量またはそれ以上の当量とを反応させて式VIII
の化合物を生成させる。
この反応は、実質上、工程Ｃと同様に行なわれる。
工程 Ｅ 化合物IVと、式R4Iの低級アルキルヨージド（R4は低
級アルキル）とをCsFの存在下に反応させて式IXの化合
物を生成させる。
級アルキル）とをCsFの存在下に反応させて式IXの化合
物を生成させる。
典型的に、この反応は、メタノールのような適当な溶
媒中で25〜100℃６の温度で行なわれる。
媒中で25〜100℃６の温度で行なわれる。
工程 Ｆ 化合物IVと、カルボニルジイミダゾールとを反応させ
て化合物IIを生成させる。
て化合物IIを生成させる。
典型的には、この反応は、テトラヒドロフランのよう
な適当な溶媒中で、０〜50℃の温度で行なわれる。
な適当な溶媒中で、０〜50℃の温度で行なわれる。
式Ｉまた式IIの構造を有する本発明の化合物は、アル
ツハイマー病のようなコリン作動性の機能の低下による
さまざまの記憶機能不全の治療に有用である。
ツハイマー病のようなコリン作動性の機能の低下による
さまざまの記憶機能不全の治療に有用である。
この有用性は、これらの化合物が暗所回避試験におい
て、コリン作動性機能低下に基ずく欠損記憶を回復する
能力によって示され、これらの化合物は、従来の既知化
合物よりも広い投与量範囲で一般的に活性であり、治療
上の顕著な利点を有している。
て、コリン作動性機能低下に基ずく欠損記憶を回復する
能力によって示され、これらの化合物は、従来の既知化
合物よりも広い投与量範囲で一般的に活性であり、治療
上の顕著な利点を有している。
この試験において、マウスが24時間にわたって、不快
な刺激を記憶している能力について、試験された。
な刺激を記憶している能力について、試験された。
一匹のマウスを暗い区画を含む部屋に入れ；強い白熱
光で暗い区画へ狩り立て、そこで床上の金属板を通して
電気ショックを与えた。この動物を試験装置からとり出
し、24時間後に再び電気ショックを思い出す能力につい
て試験した。
光で暗い区画へ狩り立て、そこで床上の金属板を通して
電気ショックを与えた。この動物を試験装置からとり出
し、24時間後に再び電気ショックを思い出す能力につい
て試験した。
記憶障害をもたらすことが知られている抗コリン作用
薬であるスコポラミンを、試験用の部屋へ動物をはじめ
に入れる前に与えた場合、動物は、24時間後に試験用の
部屋へ置かれた後、すぐに暗い区画へ再び入った。スコ
ポラミンの効果は、活性試験化合物によって遮断され、
そのため、暗い区画へ再び入る前にはより長い時間間隔
を必要とするようになった。
薬であるスコポラミンを、試験用の部屋へ動物をはじめ
に入れる前に与えた場合、動物は、24時間後に試験用の
部屋へ置かれた後、すぐに暗い区画へ再び入った。スコ
ポラミンの効果は、活性試験化合物によって遮断され、
そのため、暗い区画へ再び入る前にはより長い時間間隔
を必要とするようになった。
活性化合物の結果は、試験用の部屋へ置かれてから暗
い区画へ再び入れられるまでの増加した時間間隔により
示されるように、スコポラミンの効果が遮断された動物
群の百分率として表現される。
い区画へ再び入れられるまでの増加した時間間隔により
示されるように、スコポラミンの効果が遮断された動物
群の百分率として表現される。
本発明の代表的な化合物と対照化合物のスコポラミン
誘発暗所回避試験の結果を第１表に示す。
誘発暗所回避試験の結果を第１表に示す。
本発明のこれらの化合物の上述した有用性は、これら
が酵素アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害し、それ
らによって脳中のアセチルコリン濃度を増大させる能力
を測定することによって確認することができる。
が酵素アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害し、それ
らによって脳中のアセチルコリン濃度を増大させる能力
を測定することによって確認することができる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害試験 アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力は、Ellm
anらによる〔Biochem.Pharmacol.〕7,88（1961）に載っ
ている光度測定方法によって測定された。本発明の代表
的化合物の結果を、対照化合物の結果とともに第２表に
示す。
anらによる〔Biochem.Pharmacol.〕7,88（1961）に載っ
ている光度測定方法によって測定された。本発明の代表
的化合物の結果を、対照化合物の結果とともに第２表に
示す。
有効量の本発明の化合物は、種々の方法のいずれか例
えばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態として非経口的に、およびある場合に
は、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与すること
ができる。
えばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態として非経口的に、およびある場合に
は、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与すること
ができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性な稀釈剤また食
用可能な担体とともに経口投与することができ、または
ゼラチンカプセルに被覆されることができ、さらに圧縮
して錠剤とすることもできる。経口治療投与の目的のた
めに、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合して、錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガム等の形態で用いること
ができる。これらの製剤は、少なくとも活性化合物を0.
5％含むべきであるが、特定の投与形態によって、そし
て適切には、単位重量の４％から約70％の範囲に変化さ
せうる。このような組成物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるような量とする。本発明の好ましい
組成物および製剤は、経口投与単位形態物が活性化合物
を1.0〜300mg含有するように製造される。
用可能な担体とともに経口投与することができ、または
ゼラチンカプセルに被覆されることができ、さらに圧縮
して錠剤とすることもできる。経口治療投与の目的のた
めに、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合して、錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガム等の形態で用いること
ができる。これらの製剤は、少なくとも活性化合物を0.
5％含むべきであるが、特定の投与形態によって、そし
て適切には、単位重量の４％から約70％の範囲に変化さ
せうる。このような組成物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるような量とする。本発明の好ましい
組成物および製剤は、経口投与単位形態物が活性化合物
を1.0〜300mg含有するように製造される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、また次のよう
な成分を含むことができる。結合剤、例えば、結晶性セ
ルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、
例えば、デンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えば、
アルギン酸、コーンスターチ等；潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム；滑沢剤、例えば、コロイド状二
酸化ケイ素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサ
ッカリンまたは着香料、例えばペパーミント、サリチル
酸メチル、またオレンジフレーバーを加えることもでき
る。単位投与形態物がカプセルである場合、上記タイプ
の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことが
できる。他の単位投与形態物は、投与単位の物理的形態
を変更するその他の種々の物質、例えばコーティング剤
を含有することができる。かくして錠剤または丸薬は、
糖、シェラックまたはその他の腸溶性コーティング剤で
コーティングすることができる。シロップ剤は、活性化
合物の他に、甘味剤としてのスクロース、ある種の保存
料、染料色素、着香料を含有することができる。これら
の種々の組成物の製造に用いられる物質は、薬学的に純
粋で、使用量において無毒性でなければならない。
な成分を含むことができる。結合剤、例えば、結晶性セ
ルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、
例えば、デンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えば、
アルギン酸、コーンスターチ等；潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム；滑沢剤、例えば、コロイド状二
酸化ケイ素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサ
ッカリンまたは着香料、例えばペパーミント、サリチル
酸メチル、またオレンジフレーバーを加えることもでき
る。単位投与形態物がカプセルである場合、上記タイプ
の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことが
できる。他の単位投与形態物は、投与単位の物理的形態
を変更するその他の種々の物質、例えばコーティング剤
を含有することができる。かくして錠剤または丸薬は、
糖、シェラックまたはその他の腸溶性コーティング剤で
コーティングすることができる。シロップ剤は、活性化
合物の他に、甘味剤としてのスクロース、ある種の保存
料、染料色素、着香料を含有することができる。これら
の種々の組成物の製造に用いられる物質は、薬学的に純
粋で、使用量において無毒性でなければならない。
非経口治療投与の目的のために、本発明の活性化合物
は、溶液または懸濁液中に配合することができる。これ
らの製剤は、活性化合物を少なくとも0.1％含むべきで
あるが、その重量の0.5〜約30％の範囲で変化すること
ができる。これらの組成物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるようにする。本発明の好ましい組成
物および製剤は、非経口投与単位で活性化合物を0.5〜1
00mgの範囲で含有するように製造される。
は、溶液または懸濁液中に配合することができる。これ
らの製剤は、活性化合物を少なくとも0.1％含むべきで
あるが、その重量の0.5〜約30％の範囲で変化すること
ができる。これらの組成物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるようにする。本発明の好ましい組成
物および製剤は、非経口投与単位で活性化合物を0.5〜1
00mgの範囲で含有するように製造される。
本発明の化合物の例として、以下のものが挙げられ
る。
る。
２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル； ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸ｎ−ブチルエステル； ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸； ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸フェニルメチルエステル； １−メチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； 5,6,7,8−テトラヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾキサジン
−2,4（1H）−ジオン； ２−〔Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エンカルボン酸； ２−〔Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エ
チルエステル； ２−（７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル； ２−（７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル； ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエス
テル； ２−（６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸；及び ２−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
ノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル； ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸ｎ−ブチルエステル； ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸； ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸フェニルメチルエステル； １−メチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； 5,6,7,8−テトラヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾキサジン
−2,4（1H）−ジオン； ２−〔Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エンカルボン酸； ２−〔Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エ
チルエステル； ２−（７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル； ２−（７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル； ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； ２−（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエス
テル； ２−（６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−ア
クリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸；及び ２−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸； 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 １ ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸 ９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（5.0
g）、シクロヘキサノン−２−カルボン酸エステルエス
テル（25.2g）およびトルエン（75ml）から調製された
溶液を12時間、還流下に水を共沸的に除去しながら加熱
撹拌した。
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸 ９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（5.0
g）、シクロヘキサノン−２−カルボン酸エステルエス
テル（25.2g）およびトルエン（75ml）から調製された
溶液を12時間、還流下に水を共沸的に除去しながら加熱
撹拌した。
生成した結晶性沈澱物を過し、ヘキサン500ml、お
よびエーテル300mlで洗浄し、50℃で減圧乾燥して、２
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミノ）
シクロヘキサンカルボン酸を得た。
よびエーテル300mlで洗浄し、50℃で減圧乾燥して、２
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミノ）
シクロヘキサンカルボン酸を得た。
元素分析値（C20H22N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.50％ 6.88％ 8.69％ 実測値 74.49％ 6.87％ 8.69％ 実施例 ２ ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸（10.0g）、無水炭酸
カリウム（6.43g）、およびN,N−ジメチルフォルムアミ
ド（200ml）から調製した混合物に、撹拌下室温でエチ
ルブロミド（4.05g）、N,N−ジメチルフォルムアミド
（50ml）の溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌して
から過し濃縮するとゴム状の固体を得た。この固体を
ジクロロメタン（50ml）に溶解し、過し分取高速液体
クロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体し、
濃縮して、２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリ
ジンイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステ
ル、1.45gを得た。融点121.5〜123.5℃ 元素分析値（G22H26N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 75.39％ 7.48％ 8.00％ 実測値 74.97％ 7.44％ 7.87％ 実施例 ３ ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸 ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸（1.50g）、炭酸カリウ
ム（1.0g）、ベンジルブロミド（0.80g）、およびジメ
チルフォルムアミド（25ml）から調製した混合物を一夜
撹拌した。溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（40
ml）に溶解し、同様に調製した２回目の反応物と合体
し、過して不溶物を除去した。液を分取高速液体ク
ロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体し、濃
縮して２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１
−エンカルボン酸2.6gを得た。融点76〜78℃。
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）−シクロヘキサンカルボン酸（10.0g）、無水炭酸
カリウム（6.43g）、およびN,N−ジメチルフォルムアミ
ド（200ml）から調製した混合物に、撹拌下室温でエチ
ルブロミド（4.05g）、N,N−ジメチルフォルムアミド
（50ml）の溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌して
から過し濃縮するとゴム状の固体を得た。この固体を
ジクロロメタン（50ml）に溶解し、過し分取高速液体
クロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体し、
濃縮して、２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリ
ジンイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステ
ル、1.45gを得た。融点121.5〜123.5℃ 元素分析値（G22H26N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 75.39％ 7.48％ 8.00％ 実測値 74.97％ 7.44％ 7.87％ 実施例 ３ ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸 ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸（1.50g）、炭酸カリウ
ム（1.0g）、ベンジルブロミド（0.80g）、およびジメ
チルフォルムアミド（25ml）から調製した混合物を一夜
撹拌した。溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（40
ml）に溶解し、同様に調製した２回目の反応物と合体
し、過して不溶物を除去した。液を分取高速液体ク
ロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体し、濃
縮して２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１
−エンカルボン酸2.6gを得た。融点76〜78℃。
元素分析値（C27H28N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 78.61％ 6.84％ 6.79％ 実測値 78.25％ 6.95％ 6.57％ 実施例 ４ ２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸フェニルメチルエステル （1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミノ）
シクロヘキサンカルボン酸（4.00g）、ベンジルブロミ
ド（4.52g）、炭酸カリウム（5.14g）、およびN,N−ジ
メチルフォルムアミド（75ml）の混合物を４日間、室温
で撹拌した。溶剤を減圧下、留去し残留油分を分取高速
液体クロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体
し、濃縮して生成物を粉末として1.94gを得た。
ロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エン
カルボン酸フェニルメチルエステル （1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンイミノ）
シクロヘキサンカルボン酸（4.00g）、ベンジルブロミ
ド（4.52g）、炭酸カリウム（5.14g）、およびN,N−ジ
メチルフォルムアミド（75ml）の混合物を４日間、室温
で撹拌した。溶剤を減圧下、留去し残留油分を分取高速
液体クロマトグラフィーで調製した。適切な画分を合体
し、濃縮して生成物を粉末として1.94gを得た。
同様に調製した２回分の生成物も粉末として合体し
て、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶させて２−
〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エンカル
ボン酸フェニルメチルエステル2.10gを得た。融点144〜
145℃。
て、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶させて２−
〔Ｎ−（フェニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エンカル
ボン酸フェニルメチルエステル2.10gを得た。融点144〜
145℃。
元素分析値（C34H34N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 81.24％ 6.82％ 5.57％ 実測値 81.15％ 7.02％ 5.47％ 実施例 ５ １−メチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン
イミノ）シクロヘキサンカルボン酸 ２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンイミノ）シ
クロヘキサンカルボン酸（3.5g）、メチルヨージド（1.
54g）、弗化セシウム（8.24g）、およびメタノール（45
ml）の溶液を撹拌しながら48時間還流温度のすぐ下で加
熱した。混合物を冷却し、水100mlを加え、メタノール
を蒸発させた。水層をジクロロメタン（75ml）で２回抽
出し、合体した有機層の硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、液を最終30mlの容積にまで濃縮した。この溶液を
分取高速クロマトグラフィーにより精製した。適切な画
分を合体し、濃縮して融点198〜200℃の結晶1.75gを得
た。この生成物を、同様に調製した生成物分と合体し、
注意深く上述の如く再びクロマトグラフィーにかけ、１
−メチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンイ
ミノ）シクロヘキサンカルボン酸1.60gを得た。融点198
〜200℃。
イミノ）シクロヘキサンカルボン酸 ２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンイミノ）シ
クロヘキサンカルボン酸（3.5g）、メチルヨージド（1.
54g）、弗化セシウム（8.24g）、およびメタノール（45
ml）の溶液を撹拌しながら48時間還流温度のすぐ下で加
熱した。混合物を冷却し、水100mlを加え、メタノール
を蒸発させた。水層をジクロロメタン（75ml）で２回抽
出し、合体した有機層の硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、液を最終30mlの容積にまで濃縮した。この溶液を
分取高速クロマトグラフィーにより精製した。適切な画
分を合体し、濃縮して融点198〜200℃の結晶1.75gを得
た。この生成物を、同様に調製した生成物分と合体し、
注意深く上述の如く再びクロマトグラフィーにかけ、１
−メチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンイ
ミノ）シクロヘキサンカルボン酸1.60gを得た。融点198
〜200℃。
元素分析値（C21H24N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.97％ 7.19％ 8.33％ 実測値 74.24％ 7.15％ 8.18％ 実施例 ６ 5,6,7,8−テトラヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ
アクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾキサジン−
2,4（1H）−ジオン テトラヒドロフラン（30ml）中の２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカ
ルボン酸（200g）懸濁液をカルボニルジイミダゾール
（5.03g）を含むテトラヒドロフラン（20ml）溶液で処
理した。
アクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾキサジン−
2,4（1H）−ジオン テトラヒドロフラン（30ml）中の２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカ
ルボン酸（200g）懸濁液をカルボニルジイミダゾール
（5.03g）を含むテトラヒドロフラン（20ml）溶液で処
理した。
混合物を室温で１時間撹拌してから溶剤を減圧下、除
去し湿った粗生成物8.7gを得た。この生成物を同様な方
法で調製した他のロットの生成物と合体し、分取高速ク
ロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合体してか
ら濃縮し、5,6,7,8−テトラヒドロ−１−（1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾ
キサジン−2,4（1H）−ジオン、（融点233.5〜235.5℃
（分解））3.95gを得た。
去し湿った粗生成物8.7gを得た。この生成物を同様な方
法で調製した他のロットの生成物と合体し、分取高速ク
ロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合体してか
ら濃縮し、5,6,7,8−テトラヒドロ−１−（1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン−９−イル）−2H−3,1−ベンゾ
キサジン−2,4（1H）−ジオン、（融点233.5〜235.5℃
（分解））3.95gを得た。
元素分析値（C21H21N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 72.40％ 5.79％ 8.04％ 実測値 72.34％ 5.83％ 7.90％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘレン・ヒユー・オング アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07981）ホイツパニー．バンカーヒル ロード15
Claims (5)
- 【請求項１】式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり； Ｒは、存在する場合には、水素、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり； R1は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり； R2は、存在する場合には、水素または低級アルキルであ
り；そして 点線は、R2が存在する場合にはＲが存在しないで、懸垂
しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環との結合が
二重結合であることおよびR2が存在しない場合にはＲが
存在し、懸垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン
環との結合が単結合であることを表し、それに対応して
アミノ基、−COOR1が結合するシクロヘキサン環の炭素
間結合が実線と共同して単結合または二重結合であるこ
とを表す）の化合物または医薬上許容しうるその酸付加
塩。 - 【請求項２】式 （式中、Ｘは請求項１に定義した通りである）の化合物
または医薬上許容しうるその酸付加塩。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１または２に記載
の化合物とそのための適切な佐薬とからなる記憶機能不
全治療用医薬組成物。 - 【請求項４】ａ） 式 （式中、Ｘは請求項１に定義の通りである）の化合物と
シクロヘキサノン−２−カルボン酸エチルエステルとを
反応させて式 （式中、Ｘは上記定義の通りであり、R1およびR2は水素
である）の化合物を生成させ、 ｂ） 場合によって、工程ａ）で得られた式I aの化合
物を低級アルキルブロミドR3Br（R3は低級アルキル）と
反応させて式I a（Ｘは上記定義の通りであり、R2は水
素、R1は上記のR3である）の化合物を生成させ、 ｃ） 場合によって、工程ａ）で得られた式I aの化合
物をほぼ１当量のアリール低級アルキルブロミドR5−Br
（R5はアリール低級アルキル）と反応させて式 （式中、Ｘは上記定義の通りであり、Ｒは上記のR5であ
り、R1は水素である）の化合物を生成させ、 ｄ） 場合によっては、工程ａ）で得られた式I aの化
合物と２当量以上の式Ｒ−Br（Ｒは低級アルキルまたは
アリール低級アルキルである）のブロミド化合物とを反
応させて式I b（ただし、ＸおよびＲは上記定義の通り
であり、R1はＲと同じ意味を有する）の化合物を生成さ
せ、 ｅ） 場合によっては、工程ａ）で得られた式I aの化
合物と式R2I（R2は低級アルキル）の低級アルキルヨー
ジドとを反応させて、式I a（式中、Ｘは上記の定義の
通りであり、R1は水素、R2は低級アルキルである）の化
合物を生成させる、 ことからなる請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項５】式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ま
たはハロゲンであり、R1とR2は共に水素である）の化合
物とカルボニルジイミダゾールとを反応させることから
なる請求項２記載の化合物の製造。
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