ayant pour objet: Quinolones, leurs procédas de préparation
et composition thérapeutique les contenant <EMI ID=1.1>
possédant une activité thérapeutique / des compositions thérapeutiques les contenant et des procédés pour leur préparation.
L'invention fournit de nouvelles quinolones de
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inférieur ; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle.
Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle à chaîne droite ou rami,fiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire. R1 est de préférence un radical méthyle. Lors-
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le 'brome ou le fluor,-en particulier le chlore ou le fluor.
La demanderesse a trouvé que les composés de formule générale <1> possèdent une activité antihypertensive intéressante. Les composés abaissent la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés à des mammifères hypertendus. C'est ainsi que la présente invention fournit également des compositions thérapeutiques qui comprennent une quinolone de formule générale I, associée à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Tel qu'utilisé ci-après, le terme "composé actif" désigne un composé de quinolone de formule générale I. En thérapeutique, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale 'ou parentérale, de préférence orale. C'est ainsi que les.compositions thérapeutiques selon <EMI ID=6.1>
l'invention peuvent prendre la forme de tolite -composition pharmaceutique connue pour une administration orale, rec-
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acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connus dans la technique de ;la pharmacie. Les compositions selon l'invention contiennent avantageusement de 0,1 à
90 X en poids de composé actif. Les compositions selon l'invention sont généralement préparées sous une forme
de dose unitaire.
Les compositions pour administration orale sont les compositions préférées selon l'invention et sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de 'ces compositions sont les excipients connus dans la technique pharmaceutique. Des comprimés peuvent être préparés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte tel que le 'phosphate de calcium en présence d'agents de désintégration, par exemple l'amidon
de mais. et d'agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium; et en mettant le mélange sous forme de comprimés par des procédés connus. Si on le désire, ces comprimés peuvent être pourvus de revêtements entériques par des procédés connus, par exemple en utilisant l'acétophtalate de cellulose. Des gélules, par exemple des gélules de gélatine dures ou molles, contenant le composé actif avec ou sans excipients ajoutés, peuvent être également préparées par des moyens classiques et, si on le désire, pourvues de revêtements entériques d'une manière connue. Les compositions revêtues d'un enduit entérique.* selon l'invention, peuvent être avantageuses, selon la nature
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tageusement contenir chacun de 5 à 500 mg du composé actif. D'autres compositions pour une administration orale sont par exemple des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non-toxique tel que la carboxyméthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé selon l'invention dans une huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'arachide.
Les compositions selon l'invention destinées à une administration rectale 'sont les formes pharmaceutique'ment connues pour une telle administration, par exemple des suppositoires avec des bases de beurre de cacao ou de polyéthylène glycol.
Les compositions selon l'invention destinées à une administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple une suspension stérile dans des milieux,aqueux et huileux ou des solutions stériles dans un solvant approprié.
Dans certaines formulations, il peut s'avérer avantageux d'utiliser les composés selon l'invention sous la forme de particules de très petite dimension, par exemple telles que celles obtenues par un broyage à énergie de fluide.
Dans les compositions selon l'invention, le composé actif peut, si on le désire, être associé à d'autres ingrédients actifs pharmacologiquement acceptables.
L'activité thérapeutique des composés de formule
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maux de laboratoire témoins. Ces tests comprennent, par exemple, l'administration orale de composés à une souche de rats spontanément hypertendus et l'administration intraduodénale de composés à une souche de rats ayant une tension normale.
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peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale II :
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<EMI ID=12.1>
X est un groupe éliminable approprié, par exemple chloro
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thiolate donne les composés où n est 0 et la réaction avec l'anion méthane sulfinate donne les composés où n est 2.
Chaque anion est fourni de façon commode au moyen du sel de métal alcalin approprié, par exemple le sel de sodium.
La réaction est effectuée d'une manière classique pour de
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nouveaux et peuvent être préparés par des procédés connus dans la technique pour des composés semblables.
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vent être préparés par oxydation des composés correspondants
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n est 2 peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants où n est 0 ou 1. Ces oxydations peuvent être effectuées d'une manière classique pour de telles réactions, par exemple en utilisant un peracide organique comme oxydant.
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vent également être préparés par hydrolyse d'un sel de
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<EMI ID=21.1>
par exemple méthoxy ou chloro. L'hydrolyse peut être effectuée en faisant réagir le composé de formule générale III avec de l'eau dans des conditions neutres, acides ou basiques, selon la nature du groupe éliminable.
Les composés de formule générale III sont nouveaux et peuvent être préparés par alkylation d'une quinoléine de formule générale IV :
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dérivé d'un agent d'alkylation, -par exemple un anion halogénure ou méthyl sulfate.'
Les composés de formule générale I où n est 2 peuvent également être préparés par réarrangement thermique d'un composé de formule générale V :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle R, et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Le réarrangement peut être effectué en chauffant le composé de formule générale V à une température supérieure à
son point de fusion, éventuellement eh présence d'un liquide organique inerte qui peut être un solvant pour le composé V.
Les composés de formule générale V sont nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir de la 4-chloro-3-chlorométhylquinoléine correspondante par réaction avec le méthane sulfinate de sodium pour obtenir la 4-chloro-3-méthyl� sulfonylmétbylquinoléine, suivie d'une réaction avec un
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peuvent être également préparés par alkylation d'un composé de formule générale VI :
<EMI ID=27.1>
dans laquelle n est 1 ou 2 et R3 est tel que défini ci.dessus. La réaction peut être effectuée en faisant réagir le composé VI avec un agent d'alkylation, par exemple un sulfate de dialkyle ou un iodure d'alkyle, d'une manière classique pour de telles réactions.
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peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VII :
<EMI ID=30.1>
avec le formaldéhyde et le méthane sulfinate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
Les composés de formule générale VI où n est 1 peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants où n est 0. Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale
VII avec le formaldéhyde et le méthane thiolate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl-
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Les spécialistes de la technique remarqueront que,
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l'atome de soufre. C'est ainsi que ces composés existent sous deux formes énantiomères. L'invention concerne les deux formes énantiomères et le mélange racémique de ces deux formes.
Tel qu'indiqué ci-dessus, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été démontrée par des tests gui comprennent (A) l'administration orale des composés à une souche de rats spontanément hypertendus et
(B) l'administration intraduodénale des composés à une souche de rats ayant une tension normale. Ces tests ont été conduits de la manière suivante :
<EMI ID=34.1>
On utilise une souche Abki-Okamoto de rats spontanément hypertendus_ Avant l'administration du composé à essayer, les rats, par groupes de 4, sont mis à la diète pendant une nuit. On détermine, la pression sanguine de la manière suivante. On place les rats dans un cabinet
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du cabinet. Après 30 minutes dans le cabinet, on mesure la pression sanguine en utilisant une manchette gonflable placée autour de la base de la queue et on enregistre les pulsations artérielles avec un transducteur de pouls pneu..
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pression supérieure à la pression sanguine attendue et on réduit lentement cette pression. La pression dans la manchette à laquelle réapparaissent les pulsations artérielles est considérée comme la pression sanguine. On retire les rats du cabinet et chaque groupe reçoit par voie orale une dose déterminée du composé à essayer administré sous forme d'une solution ou suspension dans de la carboxyméthylcel-
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l'administration de la dose, on mesure la pression sanguine
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composé est considéré comme actif s'il donne une réduction
<EMI ID=39.1>
intervalles de temps-
Test B.
On utilise des rats mâles ayant une tension normale
(souche Wistar) et pesant-entre 210 et 240 g. On anesthésie les rats et on introduit des cannules dans l'artère carotide et dans le duodénum. On enregistre la pression san-, guine par voie électronique au moyen d'un transducteur
de pression relié à la cannule artérielle. On administre le composé à essayer dans le duodénum sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthylcel-
<EMI ID=40.1>
avant l'administration de la dose et 30 minutes après.
Les résultats sont exprimés comme la moyenne 'des déterminations faites sur 3 'rats par niveau de dose. Les composés qui provoquent une 'chute évidemment due au médicament de
<EMI ID=41.1>
30 minutes après l'administration sont considérés comme actifs.
Les composés énumérés dans le tableau 1 suivant sont actifs dans le test A à une dose de 90 mg/kg ou moins e� sont les composés préférés de l'invention.
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Les composés énumérés dans le tableau 2 suivant ne sont pas actifs dans le 'test A à une dose de 90 mg/kg, mais sont actifs dans le 'test B à une dose de 90 mg/kg.
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Les composés 10 à 20 inclus sont particulièrement actifs dans le test B et sont les composés préférés de
<EMI ID=45.1>
L'invention fournit un moyen d'abaisser la pression sanguine chez un mammifère hypertendu, qui consiste à administrer un composé de quinolone de la formule générale I défini ci-dessus. L'administration peut se faire par voie entérale ou parentérale ; une administration par voie entérale, -spécialement une administration par voie orale, est préférée. Une dose appropriée pour un traitement de l'hypertension chez les mammifères, comprenant l'homme, est généralement comprise entre 0, 1- et 100 mg/kg/jour, plus normalement entre 0,5 et 75 mg/kg/jour et en particulier entre 1 et 50 mg/kg/jour, administrée en uae seule ou en plusieurs fois. Les formes de dose unitaire contiennent avantageusement de 1 à 500 mg, spécialement de 5 à
500 mg du composé actif.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids et les compositions des solvants mixtes sont données en volume. Les nouveaux composés sont caractérisés au moyen d'une ou plusieurs des techniques spectroscopique suivantes : réso-
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frarouge et de masse.' De plus, les produits des exemples ont des analyses élémentaires satisfaisantes. Les points
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 1.
(a) A une 'suspension, sous reflux, de 15,01 g de <EMI ID=48.1>
200 ml de dichlorométhane,' on ajoute 'en 4 heures une solution de 9,48 g de chlorure de thionyle dans 800 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange à l'ébullition sous reflux pendant encore 1,5 heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre pour obtenir un nouveau composé,-le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1-méthyl-4quinolone, point de fusion 178-181[deg.]. On ajoute 12,71 g
de ce composé à une solution agitée de méthane thiolate
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
tant revenir à la température ambiante et on l'y maintient
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l'eau afin de former une solution. On neutralise la solution à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre. On sépare le méthanol du filtrat par distillation et on extrait le -résidu avec du dichlorométhane (3 x 50 ml) . On sèche les extraits réunis sur 'du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide.
On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec
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d'écoulement de 300 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur du gel de silice. Ce procédé donne la nouvelle l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 118-120[deg.].
<EMI ID=53.1> thylthiométhyl-4-quinolone ci-dessus dans 220 ml de dichlorométhane à -20[deg.], on ajoute en 1 heure une solution de
<EMI ID=54.1> de dichlorométhane. On laisse la solution revenir à la température ambiante 'et on extrait avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium jusqu'à l'élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise le produit dans l'acétone pour obtenir la nouvelle l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4-quinolone, -point de fusion 93-95[deg.].
EXEMPLE 2.
A une solution agitée de 1,3 g de 1-méthyl-3-mé-
<EMI ID=55.1>
chlorométhane. On laisse la solution agitée revenir à la température ambiante et on agite alors pendant encore heure. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acétone pour obtenir
<EMI ID=56.1>
point de fusion 203-205[deg.].
EXEMPLE 3.
(a) A une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol (16 ml contenant 0,039 mole de NaSMe) à 0[deg.], on ajoute en 5 minutes 4,7 g de chlorhydrate de 3-chlorométhyl-l-méthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone. On laisse le mélange résultant revenir à la température ambiante, puis on verse dans 100 ml d'eau. On recueille le précipité résultant, on sèche et on cristallise dans <EMI ID=57.1>
182-134[deg.].
(b) Le matériau de départ pour la préparation cidessus est obtenu comme suit :
On agite un mélange de 30,0 g de 4-hydroxy-7-tri- <EMI ID=58.1>
formaldéhyde à 40 x et 250 ml d'une solution aqueuse
<EMI ID=59.1>
recueille le produit solide et on sèche pour obtenir la
<EMI ID=60.1>
noléine,' point de fusion 302-304[deg.].
A une solution agitée de 23,6 g de 4-hydroxy-3hydroxyméthyl-7-trifluorométhylquinoléine et de 16,3 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 50 ml d'eau
et de 50 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante,
<EMI ID=61.1>
Après avoir agité pendant encore '3 heures à cette température, on recueille le produit solide. On extrait le filtrat avec 3 fois 200 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évaporé pour obtenir une seconde portion du solide. On purifie les solides réunis par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, -en éluant avec un mélange isopropanol: dichlorométhane 10:90
à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur le gel de silice. Ce procédé fournit la nouvelle 3-hydroxyméthyl-lméthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolcne, point de fusion
172-175[deg.].
A une suspension sous reflux de 5,0 g de 3-hydro-
<EMI ID=62.1>
broyée dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute en 1,5 heure une solution de 2,32 g de chlorure de thionyle dans
100 ml de dichlorométhane. On maintient la solution à l'ébullition sous reflux pendant encore 0,5 heure, puis on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le
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rométhyl-4-quinolone, point de fusion 182-189[deg.]. EXEMPLE 4.
A une solution agitée de 6,5 g de l-méthyl-3-
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
90 ml de dichlorométhane. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu' à élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acé-
<EMI ID=66.1>
lone, point de fusion 208-210[deg.].
EXEMPLE 5.
A une solution agitée de 7,8 g de 1-méthyl-3-mé-
<EMI ID=67.1>
de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute en 3 minutes une solution de 11,3 g d'acide 3-chloroperbenzoique (à 85 %) dans 100 ml de dichlorométhane.. Après avoir agité à cette température pendant une autre période d'une heure, on extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans un mélange alcool industriel dénaturé (méthylé):dichlorométhane pour obte-
<EMI ID=68.1>
rométhyl-7-quinolone, point de fusion 240-242[deg.]. EXEMPLE 6.
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3, on traite la 7-chloro-4-hydroxy-3-hydroxyméthylquinoléine par du sulfate de diméthyle pour obtenir la nouvelle 7-chloro-l-méthyl-3-hydroxyméthyl-4-quinolone, point de fusion 204-206[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel). Par réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-3-chloro-
<EMI ID=69.1>
dénaturé industriel) .
<EMI ID=70.1>
EXEMPLE 8.
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=71.1>
thyl-4-auinolone, point de fusion 215-216[deg.] (à partir d'éthanol) .
EXEMPLE 9.
<EMI ID=72.1>
l'exemple 5, ion oxyde la 6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
d'alcool dénaturé industriel).
(b) On obtient le.matériau de départ pour la préparation ci-dessus d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3.
On fait réagir la 6-fluoro-4-hydroxyquinoléine
<EMI ID=75.1>
de sodium aqueuse pour obtenir la nouvelle 6-fluoro-4hydroxy-3-hydroxyméthyl-4-quinoléine, point de fusion
310-315[deg.]. On méthyle le produit avec du sulfate de dimé-
<EMI ID=76.1>
méthyl-4-quinolone, point de fusion 209-212[deg.]. La réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, puis avec le méthane thiolate de sodium donne la nouvelle 6-fluoro-l-
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
(c) On oxyde ce sulfure avec une quantité molaire <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1> l'exemple '4 pour obtenir le nouveau suif oxyde correspondante
<EMI ID=81.1>
triel) .
EXEMPLE 10.
(a) A 35-37[deg.]C pendant 5,5 heures, on agite un mélange de 91,5 g de 7-fluoro-4-hydroxyquinoléine (contenant <EMI ID=82.1>
aqueux 1,0 N et 91,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37 X. On ajoute une autre portion de formaldéhyde aqueux (91,5 ml
<EMI ID=83.1>
recueille le produit solide par filtration, on ajoute
600 ml d'eau et on acidifie le mélange à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. on recueille le résidu solide, on lave avec de l'eau et on sèche afin d'obtenir
<EMI ID=84.1>
point de fusion 295-300[deg.] (contenant un peu d'isomère 5fluoro). On obtient une autre 'quantité de produit, point de fusion 295-300[deg.], à partir du filtrat alcalin du mélange réactionnel par acidification à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on réunit au premier produit.
(b) On mélange ce produit global avec 1300 ml <EMI ID=85.1>
de diméthyle. On agite le 'mélange à 25[deg.] pendant 17 heures, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 5 N. On recueille le résidu, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel pour obtenir le nouveau composé, la 7-fluoro-3-hydro-
<EMI ID=86.1>
(c) On fait réagir ce 'composé avec le chlorure de thionyle d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3 pour obtenir la 3-chlorométhyl-7-fluoro-l- <EMI ID=87.1>
(d) On ajoute ce 'composé (20,7 g) en 10 minutes à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le <EMI ID=88.1>
ensuite dans 700 ml d'eau. On recueille 'le précipité et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel pour obtenir le nouveau composé, la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthyl-
<EMI ID=89.1>
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoïque d'une manière semblable <EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
partir d'alcool dénaturé industriel).
(f) On oxyde le sulfure obtenu en (d) avec 2 équi- <EMI ID=92.1>
manière que dans l'exemple 2 pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-qui-
<EMI ID=93.1>
turé industriel). EXEMPLE 11.
(a) A une solution de 2,63 g de 7-méthyl-4-hydroxyquinoléine dans 55 ml d'eau, on ajoute 3,5 ml de formal- <EMI ID=94.1>
et 4 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange en agitant sur un bain de vapeur pendant 60 heures, -on refroidit à la température ambiante et on filtre. On lave le résidu solide avec de l'eau et on sèche pour obtenir le nouveau composé de 4-hydroxy-7-méthyl-3-méthylsulfonylméthylquinoléine,
<EMI ID=95.1>
(b) On dissout ce produit (3,0 g) dans 22 ml (contenant 1,91 g de KOH) d'hydroxyde de potassium aqueux. On <EMI ID=96.1>
lange pendant 16 heures à la température ambiante. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel. On lave le produit avec de l'éther diéthylique pour obtenir le 'nouveau composé, la l,7-diméthyl-3-méthyl- <EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
xemple 10, on effectue les réactions suivantes s <EMI ID=99.1>
334[deg.].
(b) On mélange ce composé (1,64 g) avec 80 ml de <EMI ID=100.1>
1,01 g de sulfate de diméthyle et on fait bouillir le mélange 'sous reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange chaud. On refroidit le 'filtrat pour obtenir le nouveau
<EMI ID=101.1>
point de fusion 194-197[deg.].
<EMI ID=102.1>
thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau
<EMI ID=103.1>
tion) .
<EMI ID=104.1> broyée (10,0 g) par portions à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol (60 ml contenant
<EMI ID=105.1>
température ambiante pendant 1 heure et on verse dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le filtrat avec du dichlorométhane. On sèche et on évapore les extraits réunis. On cristallise le résidu dans llisopropanol pour obtenir le
<EMI ID=106.1>
4-quinolone, point de fusion 122-123[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure 'dans le dichlorométhane <EMI ID=107.1>
(à partir de .2-éthoxyéthanol) .
EXEMPLE 13.
<EMI ID=108.1>
xemple 12, on effectue les réactions suivantes : <EMI ID=109.1> léine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux (initialement à 40-50[deg.], puis maintenu à 60[deg.] pendant
18 heures) pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy3-hydroxyméthyl-7-méthoxyquinoléine, point de fusion
291-297[deg.] .
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5-10[deg.] pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-7- ' méthoxy-l-méthyl-4-quinolone, point de fusion 164-166[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-7-méthoxy-1méthyl-4-quinolone, point de fusion 198-200[deg.] (décomposition).
(d)
On fait réagir ce composé sous une forme finement broyée avec du méthane thiolate de sodium dans le <EMI ID=110.1>
température ambiante dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le précipité avec du dichlorométhane. On'sèche et on évapore les extraits réunis. On purifie le résidu par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec du dichlorométhane:isopropanol 95:5 à un débit d'écoulement de 250 ml/minute.
Ce procédé donne le nouveau composé, la 7-méthoxy-
<EMI ID=111.1> pour obtenir le suif oxyde correspondant sous forme d'un produit impur. On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, <EMI ID=112.1>
90:10 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/minute pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-méthoxy-l-
<EMI ID=113.1>
171-174[deg.].
(f) On oxyde -le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperberizoïque dans le dichlorométhane pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7- <EMI ID=114.1>
de fusion 248-249[deg.] (à partir de 2-éthoxyéthanol).
<EMI ID=115.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 10, on effectue les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-8-méthoxyquinoléine, point de fusion > 350[deg.].
(b) On méthyle'ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=116.1>
obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-l-méthyl8-méthoxy-4-quinolone, point de fusion 162-167[deg.].
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-8-méthoxy-1méthyl-4-quinolone, point de fusion 184-185[deg.] (décomposition) .
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans du méthanol à 0-5[deg.] pour obtenir <EMI ID=117.1>
méthyl-4-quinolone, point de fusion 143-145[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-mé- <EMI ID=118.1>
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=119.1>
4-quinolone, point de fusion 193�195[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=120.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=121.1>
(a) On fait réagir la 8-fluoro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 8-fluoro-4-hydroxy-3hydroxyméthylquinoléine, point de fusion 176-178[deg.] (à par- <EMI ID=122.1>
(b) On méthyle ce -composé avec le sulfate de dimé- <EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau <EMI ID=125.1>
0,1 HCl, point de fusion 230-233[deg.].
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol à 0[deg.] pour obtenir le <EMI ID=126.1>
4-quinolone, point de fusion 165-167[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-fluo�
<EMI ID=127.1>
fusion 170-172[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=128.1>
quinolone, point de fusion 236-238[deg.].
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
et on fait bouillir sous reflux.pendant 96 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on filtre.
On lave 'le résidu avec de l'alcool dénaturé industriel chaud pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3�
<EMI ID=133.1>
sion 290-292[deg.].
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
sion 243-245[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel) . EXEMPLE 17.
<EMI ID=136.1>
xemple 10, on effectue les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 4-hydroxy-6-métbylquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40-45[deg.] pendant 60 heures pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-6-méthylquinoléine, point de <EMI ID=137.1>
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à la température ambiante pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-1,6-diméthyl-4-quinolone, point de fusion 171- <EMI ID=138.1>
thyle).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de <EMI ID=139.1>
composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-l,6-diméthyl4-quinolone, point de fusion 215-224[deg.].
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane <EMI ID=140.1>
mélange réactionnel dans l'eau, -on fait bouillir le solide <EMI ID=141.1>
avec de l'alcool dénaturé industriel, 'On refroidit et on filtre; On concentre le filtrat pour obtenir la nouvelle
<EMI ID=142.1> tir d'acétate d'éthyle).
(f) En oxydant le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1> 8-méthylquinoléine dans 8,8 ml de triéthylamine et 15 ml
<EMI ID=147.1>
agite 'le mélange et on porte à l'ébullition sous reflux pendant 30 heures. On ajoute goutte à goutte '14,2 ml de
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
de 10[deg.].. On ajoute la solution résultante :au mélange réactionnel ci-dessus et on sgite le mélange en le portant à l'ébullition sous reflux pendant 20 heures. On lais.se le mélange refroidir pendant une nuit. On recueille le solide cristallin résultant par filtration pour obtenir le nouveau
<EMI ID=150.1>
point de fusion 226-228[deg.].
<EMI ID=151.1> dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 4, 0 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 85 X dans 100 ml de dichlorométhane. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'éther diéthylique et on sèche afin d'obtenir le 'nouveau composé, la 4-hydroxy- <EMI ID=152.1>
(c) A une suspension de cette sulfone (1,92 g) et de 2. Il g de carbonate 'de potassium dans 100 ml de 2-buta- <EMI ID=153.1>
le mélangea l'ébullition sous reflux pendant 16 heures et on filtre chaud. On laisse refroidir le filtrat pour
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
(a) On prépare comme 'suit le nouvel intermédiaire, la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine:
on agite un mélange 'de 121 g de 3-éthylaniline et
<EMI ID=156.1>
de vapeur à 95-100[deg.] pendant 1 heure, lorsque 'le dégagement
<EMI ID=157.1>
et on triture la masse solide avec de l'éther de pétrole
(point d'ébullition 40-60[deg.]). On décante les liqueurs du produit solide et en réchauffant à la température ambiante on obtient le nouveau (3-éthylanilino) -méthylène malonate de diéthyle sous la forme d'une huile.
En 30 minutes, on ajoute une solution de 50 g de cette huile dans 90 ml d'éther -diphénylique à 60-80[deg.] à
420 ml d'éther diphénylique au reflux. On maintient le mélange au reflux pendant encore 30 minutes, puis on laisse refroidir à la température ambiante. On dilue le mélange avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition
<EMI ID=158.1>
point de fusion 257-260[deg.].
On chauffe au reflux un mélange agité de 7-éthyl� 4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'hydroxyde 'de sodium 5 M. Lorsque tous les solides sont dissous, on porte la solution à l'ébullition pendant encore 30 minutes, on refroidit et on acidifie à pH 4,0 avec 30 ml d'acide acétique glacial. On recueille <EMI ID=159.1>
le solide, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche pour obtenir le nouveau compo-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
lange agité à la température 'ambiante et on ajoute un
égal volume 'd'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80[deg.]) . On recueille'le solide brun et on cristallise dans l'eau
<EMI ID=162.1>
. D' une manière analogue à celle décrite 'dans l'exemple '10, on effectue 'les réactions suivantes.
(b) On fait réagir la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine <EMI ID=163.1>
sodium aqueux pour obtenir le 'nouveau composé, la 7-éthyl-
<EMI ID=164.1>
(c) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de diméthyle pour obtenir le nouveau composé, la 7-éthyl-1-méthyl- <EMI ID=165.1>
( à partir d' acétats d'éthyle)'.
(d) On fait réagir ce composé avec du chlorure de <EMI ID=166.1>
(e) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium pour obtenir le nouveau composé, -la <EMI ID=167.1>
fusion 104-106[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel) .
(f ) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo-
<EMI ID=168.1>
veau sulfoxyde, la 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl4-quinolone,' point de fusion 144-146[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(g) On oxyde le sulfure provenant de (e) avec 2
<EMI ID=169.1> <EMI ID=170.1>
(à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=171.1>
xemple '10, on effectue 'les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 6-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de 1 'hydroxyde de sodium aqueux à 55[deg.] . pendant 24 heures pour obtenir le nouveau composé, <EMI ID=172.1>
fusion > 3000.
(b) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=173.1>
(b) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde 'de potassium aqueux à la température ambiante pour obtenir le' nouveau composé, la 6-ehloro�
<EMI ID=174.1>
(c) On fait réagir ce ^composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé, . le chlorhydrate <EMI ID=175.1> duit brut qu'on purifie.par chromatographie en phase li- quide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant
<EMI ID=176.1>
lone, point de fusion 148-150[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>
( à partir d'acétate d'éthyle).
<EMI ID=179.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=180.1>
(a) On fait réagir la 8-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux <EMI ID=181.1>
hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 300[deg.] (à partir de méthanol).
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate de diméthyle et du carbonate de potassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, <EMI ID=182.1>
de fusion 182-184[deg.] (à partir de méthanol/eau).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau <EMI ID=183.1>
thyl-4-quinolone.
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir le nouveau <EMI ID=184.1>
lone, point de fusion 146-148[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- <EMI ID=185.1>
quinolone, -point de fusion 156-158[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle) .
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=186.1>
obtenir la nouvelle sulfone, la 8-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 225-227[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1> xemple 10, on effectue les réactions suivantes.
<EMI ID=189.1>
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate 'de diméthyle 'et du carbonate de potassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, <EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
(c) On fait réagir ce composé avec le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane 'pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate 'de 7-bromo-3-chlorométhyl-l-méthyl-4-quinolone.
(d) On fait réagir ce'composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane:alcool dénaturé industriel 9:1, suivie d'une chromatographie sur colonne 'de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le nouveau composé, la 7-bromo-l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 168-170[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoïque pour obtenir le nouveau <EMI ID=192.1>
quinolone,' point de fusion 204-207[deg.] (à partir d'isopropanol).
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloro-perbenzoique afin <EMI ID=193.1>
méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 243-245[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
EXEMPLE 23.
D'une manière semblable à celle 'décrite dans l'e-
<EMI ID=194.1>
(a) On fait réagir la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-3-hydroxy-
<EMI ID=195.1>
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate 'de 'diméthyle et du carbonate de potassium dans la 2-butanone.' On obtient le nouveau composé, <EMI ID=196.1>
de fusion 146-149[deg.] (à partir de 'toluène:éther de pétrole de point d'ébullition 60-80[deg.]).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé 3-chlorométhylé correspondant. On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate'de sodium dans le méthanol pour obtenir un produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice,' en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient <EMI ID=197.1>
thyl-4-quinolone, point de fusion 114-116[deg.].
(d) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4quinolone, point de fusion 166-168[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(e) On oxyde le sulfure provenant de (c) avec 2 <EMI ID=198.1>
(à partir d'acétate d'éthyle) .
Le matériau de 'départ pour la préparation (a) est obtenu comme suit.
On chauffe un mélange de 67,6 g de 3-t-butylaniline et d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle sur le bain de vapeur pendant 3 heures, en recueillant l'éthanol formé par distillation. On dissout l'huile jaune résultante dans
200 ml d'éther diphénylique et en 0,5 heure on ajoute à
800 ml d'éther diphénylique agité à 250-26�[deg.] , l'éthanol formé étant recueilli par distillation. On agite le mélange à 250-260[deg.] pendant 0,5 heure, puis on laisse refroidir à la température ambiante et on dilue avec un égal volume
<EMI ID=199.1>
xylate d'éthyle, point de fusion 279-281[deg.].
On porte ce composé (92,0 g) à l'ébullition sous reflux avec 900 ml (à 10 % poids /volume) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche pour obtenir le'nouveau composé, l'a-
<EMI ID=200.1>
de fusion 271[deg.] .(décomposition) .
On décarboxyle ce composé (75 g) en l'ajoutant en 0,5 heure à 850 ml d'éther diphénylique à 260[deg.]. Après une autre heure à 260[deg.], on refroidit le mélange à la température ambiante et on dilue avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100[deg.]). On recueille le précipité, on sèche et on recristallise à partir d'alcool dénaturé industriel:eau pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine, point de fusion 207-209[deg.]. EXEMPLE 24.
A un mélange agité de 1,93 g de 4-hydroxy-3-méthyl-
<EMI ID=201.1>
sium anhydre et de 80 ml de 2-buta.none, on ajoute 2,93 g d'iodure d'éthyle. On porte le mélange à l'ébullition
sous reflux pendant 24 heures et on évapore le solvant.
On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on laisse pendant une nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec pour obtenir un solide blanc. On purifie par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel
de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle:isopropanol 9:1 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On obtient le nouveau composé, le l-éthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone,' point de fusion 162-164[deg.].
EXEMPLE 25.
(a) On agite un mélange de 5,0 g de 4-hydroxy-3- <EMI ID=202.1>
sium anhydre, de '2, 6 �ml, de bromure de propyle et de 500 ml
<EMI ID=203.1>
dant 18 heures. On ajoute encore 2 ml de bromure de pro-
<EMI ID=204.1>
pendant 23 heures. On évapore le solvant et on traite le résidu avec 100 ml d'eau, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 5 N. On extrait la solution avec 4 fois 100 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait et on évapore pour obtenir une huile* On triture cette huile avec de l'éther de pétrole:acétate d'éthyle:alcool dénaturé industriel 12:1:1 pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-l-propyl-4-quinolone, point de fusion 88-91[deg.].
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 10, on convertit successivement ce composé en les nouveaux composés suivants : <EMI ID=205.1> sion 125-127[deg.],
(c) la 3-méthylthiométhyl-l-propyl-4-quinolone, isolée sous forme d'une- huile,
(d) la 3-méthylsulfonylméthyl-l-propyl-4-quinolone, point de fusion 144-1460 (à partir d'alcool dénaturé industriel).
EXEMPLE 26.
(a) On ajoute 14,2 g de 4-chloro-3-chlorométhylquinoléine à une suspension agitée de 7,3 9 de méthane sulfinate de sodium dans le diméthylformamide (150 ml) à la <EMI ID=206.1>
res à la température ambiante, puis pendant 0,5 heure à
<EMI ID=207.1>
ajoute de l'eau au résidu. On recueille le produit solide résultant et on dissout dans le dichlorométhane. On sèche la solution, on filtre sur du charbon de bois et on évapore. On triture le solide résultant avec de l'éther de pétrole pour obtenir le nouveau composé, la 4-chloro-3méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 202-204[deg.].
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>
lition sous reflux pendant 2 heures. On ajoute encore du
<EMI ID=210.1>
et 5 ml de méthane 1) et on porto le mélange à 11 ébullition sous reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange refroidir pendant une nuit, puis on dilue avec loo ml d'eau. On recueille 'le résidu solide et on sèche pour obtenir la nou-
<EMI ID=211.1>
de 'fusion 151-154[deg.].
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
heure. Après refroidissement à la température ambiante, on dissout le produit dans du méthanol bouillant. On filtre la solution chaude 'sur du charbon de bois et on laisse refroidir. On obtient le produit cristallin, la 1-méthyl3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 200-
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1> méthane/ on ajoute 12,54 g de sulfate de diméthyle. On
<EMI ID=217.1>
jours et on évapore à la moitié de son volume. On refroi-
<EMI ID=218.1>
filtre 'pour obtenir le nouveau composé, le méthylsulfate
<EMI ID=219.1>
point de 'fusion 194-197[deg.] (décomposition) .
(b) On dissout ce composé (1,0 g) dans 75 ml d'une <EMI ID=220.1>
maintient la solution à la température ambiante pendant
45 minutes. Après isolement du produit par extraction avec du dichlorométhane et recristallisation dans le méthanol, on obtient la l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 202-204[deg.].
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
pendant 4 heures. On évapore l'acétone du mélange, ce qui
<EMI ID=223.1>
EXEMPLE 29.
<EMI ID=224.1>
finate 'de sodium dans 70 ml de diméthylformamide anhydre à la température ambiante, on ajoute peu à peu en 1 minute
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
heures, puis on évapore à .sec. On triture le résidu avec
50 ml d'eau, on filtre, on rend le 'filtrat basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait avec 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir la nouvelle l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 201-204[deg.] (à partir- d'acétone) .
EXEMPLE 30.
<EMI ID=227.1>
l'exemple 18, on fait réagir la 4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde aqueux à 40 % et du méthane thiol en présence de triéthylamine 'pour obtenir la nouvelle 4-hydroxy-
<EMI ID=228.1>
(à partir d'isopropanol).
(b) On ajoute goutte à goutte une solution de <EMI ID=229.1>
d'éther et on recueille la nouvelle 4-hydroxy-3-méthylsulfinylméthylquinoléine précipitée qu'on utilise sans autre <EMI ID=230.1> ture ambiante pendant 30 minutes, puis on neutralise avec
<EMI ID=231.1>
collant résultant avec de l'alcool dénaturé industriel pour obtenir un produit solide..On purifie le produit par chromatographie. en phase liquide sous haute pression sur
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
24 heures. On ajoute encore 5 ml de formaldéhyde et on agite le mélange à 95-100[deg.] pendant encore 24 heures. On refroidit le mélange et on filtre pour'obtenir la nouvelle
<EMI ID=236.1> sulfate de diméthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 'heures, puis on filtre pour obtenir la
<EMI ID=237.1>
EXEMPLE 32.
Pour préparer des gélules, -un mélange =de parties
<EMI ID=238.1>
nolone et de phosphate 'de calcium est placé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=239.1>
Pour préparer des comprimés, on granule le mélange sec suivant et on le 'comprime dans une machine 'à comprimés pour obteriir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
Pour préparer des gélules, un mélange de parties
<EMI ID=242.1>
thyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est enrobé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant
10 mg d'ingrédient actif.
EXEMPLE 35.
Pour la préparation de gélules, un mélange de par-
<EMI ID=243.1>
méthyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est placé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant
10 mg d'ingrédient actif.
EXEMPLE 36.
On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants.
<EMI ID=244.1>
On mélange le composé actif, le lactose et une partie de l'amidon et on granule avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'éfhanol. On mélange le granulat avec le stéarate de magnésium et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans une machine à comprimés pour obtenir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
duits d'un revêtement entérique d'une manière classique en utilisant une solution à 20 % d'acéto-phtalate de cellulose et à 3 % de phtalate de diéthyle 'dans l'éthanol:
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Pour préparer des suppositoires, on incorpore 15 parties en poids du composé actif dans 1300 parties en poids d'une base de suppositoire au triglycéride et on forme le mélange en suppositoires contenant chacun 15 mg de composé actif.
EXEMPLE 39.
On prépare des comprimés tel que décrit dans l'e-
<EMI ID=250.1>
posé actif.
<EMI ID=251.1>
REVENDICATIONS
1. Quinolones de formule générale :
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
inférieur ; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle.