NO177053B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO177053B
NO177053B NO902813A NO902813A NO177053B NO 177053 B NO177053 B NO 177053B NO 902813 A NO902813 A NO 902813A NO 902813 A NO902813 A NO 902813A NO 177053 B NO177053 B NO 177053B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
hydrogen
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO902813A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902813L (no
NO177053C (no
NO902813D0 (no
Inventor
Lawrence Leo Martin
Joseph Francis Payack
Helen Hu Ong
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO902813D0 publication Critical patent/NO902813D0/no
Publication of NO902813L publication Critical patent/NO902813L/no
Publication of NO177053B publication Critical patent/NO177053B/no
Publication of NO177053C publication Critical patent/NO177053C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel:
der
R når den er tilstede, er hydrogen eller fenyl-lavere-alkyl;
R^ er hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl; og
R2 når den er tilstede, er hydrogen eller lavere-alkyl;
eller farmasøytiske syreaddisjonssalter av disse.
Disse forbindelsene er nyttige i å behandle forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en nedgang i kolinerg funksjon slik som Alzheimer's sykdom.
I beskrivelsen og de vedlagte krav skal en gitt kjemisk formel eller navn, omfatte alle stereo-, optiske, tauto-meriske og geometriske isomerer av disse der slike isomerer eksisterer.
De stiplede linjene som er tilstede i formel I tilkjennegir
det faktum at når Rg er tilstede, er R fraværende og bindingen mellom det utragende aminonitrogenet og cykloheksanringen er en dobbeltbinding; og når R2 er fraværende,
er R tilstede og bindingen mellom det utragende aminonitrogenet og cykloheksanringen er en enkeltbinding. Således omfatter formel I formlene Ia og Ib som er tegnet under:
De følgende generelle terminologireglene benyttes 1 beskrivelsen og de etterfølgende krav.
Dersom annet ikke er angitt, betegner begrepet lavere-alkyl en rett eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere-alkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sek-butyl og rett- og^ forgrenetkjedet pentyl og heksyl.
Dersom annet ikke er angitt, betegner begrepet lavere-alkoksy en rett eller forgrenet alkoksygruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere-alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, t-butoksy og rett- og forgrenetkjedet pentoksy og heksoksy.
Dersom annet ikke er fastslått eller angitt, menes det med begrepet halogen fluor, klor, brom eller jod.
Dersom annet ikke er fastslått eller angitt, menes det med begrepet aryl en fenylgruppe som valgfritt er substituert med en lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller halogengruppe.
Oppfinnelsen angår mer spesifikt en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
(I):
der
R når den er tilstede, er hydrogen eller fenyl-lavere-alkyl;
Ri er hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl; og Rg når den er tilstede, er hydrogen eller lavere-alkyl; eller et farmasøytisk aksepterhart syreaddisjonssalt derav, kjennetegnet ved at den omfatter
a) at man reagerer en forbindelse med formel (III)
med etyl-cykloheksanon-2-karboksylat for å gi en forbindelse
med formel (Ia)
der R^ og R2 er hydrogen, og eventuelt
at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med en lavere-alkylbromid for å gi en forbindelse med formel (Ia), der R2 er hydrogen og R^ er lavere-alkyl,
at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a), med ca. en ekvivalent av en bromidforbindelse med formel R-Br, der R er som definert, for å gi en forbindelse med formel (Ib)
der R er som definert og R^ er hydrogen,
at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med ca. to eller flere ekvivalenter med en bromidforbindelse med formel R-Br, der R er som definert, for å gi en forbindelse med formel (Ib), der R er som definert og R^ har samme betydning som R,
at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med lavere-alkyljodid med formelen R2I, der R2 er lavere-alkyl, for å gi en forbindelse med formelen (Ia), der R^ er hydrogen og R2 er lavere-alkyl.
Forbindelsene med formel I i oppfinnelsen kan bli syntetisert ved de følgende eller kombinering av en eller flere av de syntetiske trinnene som er beskrevet under. I beskrivelsen av de syntetiske trinnene er definisjonene av R, R^ og R2 gitt som over dersom annet ikke er fastslått eller angitt, og andre nomenklaturer som fremkommer under skal ha samme betydning som definert i deres respektive første forekomst dersom annet ikke er angitt.
Trinn A
En forbindelse med formel III får anledning til å reagere med etylcykloheksan-2-karboksylat for å gi en forbindelse med formel IV.
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel slik som toluen som tillater en azeotropisk fjerning av vann ved tilbakekjøling ved en temperatur fra ca. 80 til 140°C.
Trinn B
Forbindelse IV får anledning til å reagere med en lavere-alkylbrom med formel V der R3 er en lavere-alkyl og gir en forbindelse med formel VI.
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i nærvær av en syreopprenser slik som K2CO3 og et passende oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved en temperatur fra ca. 0 til 50°C.
Trinn C
Forbindelse IV får anledning til å reagere fortrinnsvis med ca. 1 ekvivalent av en bromidforbindelse med formelen R-Br for å gi en forbindelse med formel VII.
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i nærvær av en syreopprenser slik som K2CO3 og et passende oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved en temperatur fra 0 til 50°C.
Trinn D
Forbindelse IV får anledning til å reagere fortrinnsvis med ca. 2 ekvivalenter (eller mer) av en bromidforbindelse med formelen R-Br for å gi en forbindelse med formel VIII.
Denne reaksjonen blir gjennomført i hovedsak på samme måte som i trinn C.
Trinn E
Forbindelse IV får anledning til å reagere med en lavere-alkyljodid med formel R4-I, der R4 er lavere-alkyl i nærvær av CsF for å gi en forbindelse med formel IX.
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i et passende medium slik som metanol ved en temperatur fra 25 til 100°C.
Trinn F
Forbindelse IV får anledning til å reagere med karbonyldiimidazol for å gi forbindelse II.
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur fra 0 til 50'C.
Forbindelser i foreliggende oppfinnelse som har formel I er nyttige i behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en nedgang i kolinerg funksjon slik som Alzheimer's sykdom.
Denne utnyttelsen blir demonstrert ved evnen til disse forbindelsene å gi tilbake kolinergisk manglende hukommelse i mørkeunngåelsesanalysen, der de generelt er aktive over et videre doseringsområde enn forbindelsene som er kjent til nå, og dette er en tydelig terapeutisk fordel. I denne analysen blir mus testet for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt skinnende lys driver museb til den mørke avdelingen, der et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallplater i gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og undersøkt igjen 24 timer senere, for evne til å huske det elektriske sjokket.
Hvis scopolamin, en antikolinerg som er kjent å forårsake hukommelsessvekkelse, blir administrert før dyrets første eksponering til testkammeret, går dyret raskt inn i den mørke avdelingen kort etter at det er blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Denne effekten av scopolamin blir blokkert ved en aktiv testforbindelse, og det resulterer i et lengre intervall før gjeninntreden i det mørke kammeret.
Resultatene for en aktiv forbindelse er uttrykt som prosent-delen av en gruppe dyr der effekten av scopolamin er blokkert. Dette blir bekreftet med et øket intervall mellom tidspunktet dyret er blitt plassert i testkammeret og gjeninntreden i det mørke kammeret.
Testresultatene av scopolaminindusert mørkeunngåelsesanalyse for representative forbindelser i denne oppfinnelsen er presentert i tabell 1 sammen med en referanseforbindelse. Den ovenfor nevnte utnyttelsen av forbindelsene i denne oppfinnelsen kan også bli bekreftet ved bestemmelse av evnen til slike forbindelser å hemme aktiviteten av enzymet acetylkolinesterase og dermed øke acetylkolinnivået i hjernen.
Kolinesterasehemmeanalvse
Evnen til å hemme acetylkolinesterase ble bestemt ved den fotometriske fremgangsmåten til Ellman et al., Biochem, Pharmacol. 7, 88 (1961). Resultatene av en representativ forbindelse fra denne oppfinnelsen er presentert i tabell 2 under sammen med noen referanseforbindelser.
Effektive mengder av forbindelsene kan bli administrert til en pasient ved hjelp av en hvilken som helst av de forskjellige metodene, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger.
De aktive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller en fordøyelig bærer, eller de kan bli lukket i gelatin-kapsler, eller de kan bli presset sammen i tabletter. Til formålet oral-terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene i oppfinnelsen bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi, o.l. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0, 5% av aktive forbindelser, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig være mellom 456 og ca. 70$ av vekten til enheten. Mengden med aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger blir fremstilt slik at en oral doseringsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse. Tablettene, pillene, kapslene trokéene o.l., kan også inneholde de følgende ingrediensene: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en ekslpient slik som stivelse eller laktose, et disintegrerende middel slik som algininsyre, maisstivelse o.l.; et smøre-middel slik som magnesiumstearat; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakarin kan bli tilsatt eller et aromamiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinaroma. Når doseringsenhetsformen er i kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av typen over, en væskebærer slik som en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller bli tildekket med sukker, skjellakk eller andre enteriske tildekkingsmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farger, fargestoffer og aromaer. Materialene som blir anvendt i å fremstille de forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt.
Til formålet med parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,1$ av aktiv forbindelse, men kan variere mellom 0,5 og ca. 30% av vekten til disse. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
De følgende eksemplene blir presentert for å illustrere denne oppfinnelsen.
Eksempel 1
2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 9- akridinimino) cvkloheksankarboksvlsvre En oppløsning fremstilt fra 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin (5,0 g), etylcykloheksanon-2-karboksylat (25,2 g) og toluen (75 ml) ble omrørt og oppvarmet med tilbakekjøling med azeotropisk fjerning av vann i 12 timer. Den resulterende krystallinske utfellingen ble filtrert, vasket med heksan (500 ml) og eter (300 ml), og tørket i vakuum ved 50°C og ga 2- (1,2 ,3 , 4-tetrahydro-9-akridinimino )cykloheksankarboksyl-syre.
Analyse:
Eksempel 2
2-( 1. 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 9- akridinimino ) cykloheksankarboksyl-svreetvlester
Til en omrørt blanding fremstilt fra 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyre (10,0 g), vannfri kaliumkarbonat (6,43 g) og N,N-dimetylformamid (200 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt en oppløsning med etylbromid (4,05 g) og N,N-dimetylformamid (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter filtrert og konsentrert for å gi et gummi akt ig fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i diklormetan (50 ml), filtrert og renset med preparativ EPLC. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 1,45 g 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyreetylester, smp. 121,5-123,5<0>C.
Analyse:
Eksempel 3
2- TN - ( f envlmetvl )- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 9- akridinimino" l-cykloheks- l- ene- karboksylsyre
En blanding fremstilt fra 2-(1,2,3,4-tetrahydrc—9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyre (1,50 g), kaliumkarbonat (1,0
g), benzylbromid (0,80 g) og dimetylformamid (25 ml) ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddel ble fjernet og resten
oppløst i diklormetan (40 ml), kombinert med en annen sats (fremstilt på en tilsvarende måte) og filtrert for å fjerne uoppløseligheter. Filtratet ble renset ved preparativ HPLC. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 2,6 g av 2-[N-(fenylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino]-cykloheks-l-ene-karboksylsyre, smp. 76-78"C.
Analyse:
Eksempel 4
2- rN-( fenylmetvl1- 1. 2. 3. 4 - tetrahvdro- 9- akridinimino )-cykloheks- l- ene- karboksvlsyrefenylmetylester
En blanding med (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cyklo-heksankarboksylsyre (4,00 g), benzylbromid (4,52 g), kaliumkarbonat (5,14 g) og N,N-dimetylformamid (75 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum, og den resulterende olje ble renset ved preparativ HPLC. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 1,94 g av produktet som pulver.
Et annet parti, fremstilt som over, ble kombinert med pulveret og krystallisert på nytt fra etylacetat/heksan for å gi 2.,10 g 2-[N-(fenylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheks-l-ene-karboksylsyrefenylmetylester, smp. 144-145°C.
Analyse:
Eksempel 5
1- metyl - 2- ( 1. 2. 3. 4- tetrahydroakrIdinimino) cvkloheksankarbok-sylsyre
En omrørt oppløsning med 2-(1,2,3,4-tetrahydroakrinimino)-cykloheksankarboksylsyre (3,5 g), jodmetan (1,54 g), cesiumfluorid (8,24 g) og metanol (45 ml) ble oppvarmet rett under tilbakekjøling i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, 100 ml vann ble tilsatt og metnaol ble inndampet. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 75 ml), og den kombinerte organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til 30 ml sluttvolum. Denne oppløsningen ble renset ved preparativ HPLC. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 1,75 g med krystaller, smp. 198-200° C. Denne satsen ble kombinert med en tilsvarende fremstilt sats av materialet, og ble forsiktig kromatografert på nytt som beskrevet over, og ga 1,60 g med l-metyl-2-(1,2,3,4-tetra-hydroakr i dinamin )cykl oheksankarboksyl syre , smp. 198-200°C.
Analyse:
Eksempel 6 5. 6. 7. 8- tetrahydro- l-( l. 2. 3. 4- tetrahydroakridin- 9- vl)- 2H- 3. 1-benzoksazin- 2. 4( 1H)- dlon En suspensjon med 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)-cykloheksankarboksylsyre (200 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble behandlet med en oppløsning av karbonyldiimidazol (5,03 g) og tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og ga 8,7 g av et vått, råprodukt. Dette produktet ble kombinert med et annet parti fremstilt på tilsvarende måte og materialet ble renset ved preparativ HPLC. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 3,95 g av 5,6,7,8-tetrahydro-l-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion, smp. 233,5-235,5<0>C (dekomponert).
Analyse:

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): der R når den er tilstede, er hydrogen eller fenyl-lavere- alkyl; Rj er hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl; og R2 når den er tilstede, er hydrogen eller lavere-alkyl; eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den omfatter a) at man reagerer en forbindelse med formel (III) med etyl-cykloheksanon-2-karboksylat for å gi en forbindelse med formel (Ia) der Ri og R2 er hydrogen, og eventuelt at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med en lavere-alkylbromid for å gi en forbindelse med formel (Ia), der R2 er hydrogen og R^ er lavere-alkyl, at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a), med ca. en ekvivalent av en bromidforbindelse med formel R-Br, der R er som definert, for å gi en forbindelse med formel (Ib) der R er som definert og R^ er hydrogen, at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med ca. to eller flere ekvivalenter med en bromidforbindelse med formel R-Br, der R er som definert, for å gi en forbindelse med formel (Ib), der R er som definert og R^ har samme betydning som R, at man valgfritt reagerer en forbindelse med formel (Ia) som er oppnådd i trinn a) med lavere-alkyljodid med formelen R2I, der R2 er lavere-alkyl, for å gi en forbindelse med formelen (Ia), der R^ er hydrogen og R2 er lavere-alkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyre eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling 2-(l,2,3,4-tetrahydro-9-akr idinimino )cykloheksankarboksylsyreetyl ester eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[N-(fenyl-metyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino]cykloheks-l-ene-karboksylsyre eller et farmasøytisk . aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[N-(f enylmetyl )-l, 2 , 3 ,4-tetrahydro-9-akridinimino]cykloheks-l-ene-karboksylsyrefenylmetylester eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-metyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroakridinimino)cykloheksankarboksylsyre eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
NO902813A 1989-06-26 1990-06-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer NO177053C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/371,228 US4999358A (en) 1989-06-26 1989-06-26 (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902813D0 NO902813D0 (no) 1990-06-25
NO902813L NO902813L (no) 1990-12-27
NO177053B true NO177053B (no) 1995-04-03
NO177053C NO177053C (no) 1995-07-12

Family

ID=23463058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902813A NO177053C (no) 1989-06-26 1990-06-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4999358A (no)
EP (1) EP0405342B1 (no)
JP (1) JP2600013B2 (no)
KR (1) KR0163186B1 (no)
AT (1) ATE115133T1 (no)
AU (1) AU625221B2 (no)
CA (1) CA2019717C (no)
DE (1) DE69014730T2 (no)
DK (1) DK0405342T3 (no)
ES (1) ES2064533T3 (no)
FI (1) FI96307C (no)
IE (1) IE65462B1 (no)
IL (3) IL94854A (no)
NO (1) NO177053C (no)
NZ (1) NZ234199A (no)
PT (1) PT94472B (no)
ZA (1) ZA904914B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640508B1 (fr) * 1988-12-19 1994-07-01 Dietlin Francois Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire
US5149813A (en) * 1989-06-26 1992-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US6100276A (en) * 1996-04-12 2000-08-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
AU727283B2 (en) * 1996-05-23 2000-12-07 Enzo Nutraceuticals Limited Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US8328939B2 (en) * 2004-05-12 2012-12-11 Applied Materials, Inc. Diffuser plate with slit valve compensation
US9221760B2 (en) * 2011-05-09 2015-12-29 Van Andel Research Institute Autophagy inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB595603A (en) * 1944-08-21 1947-12-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Process for the production of arylamino acridine derivatives
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0306826A1 (en) * 1987-09-08 1989-03-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT94472B (pt) 1997-05-28
FI96307C (fi) 1996-06-10
FI96307B (fi) 1996-02-29
NO902813L (no) 1990-12-27
EP0405342A1 (en) 1991-01-02
CA2019717C (en) 2001-01-23
KR910000652A (ko) 1991-01-29
JPH0395161A (ja) 1991-04-19
ATE115133T1 (de) 1994-12-15
NO177053C (no) 1995-07-12
CA2019717A1 (en) 1990-12-26
IE902290A1 (en) 1991-01-16
JP2600013B2 (ja) 1997-04-16
IE65462B1 (en) 1995-11-01
ES2064533T3 (es) 1995-02-01
IL94854A0 (en) 1991-04-15
DE69014730T2 (de) 1995-05-11
IL107001A (en) 1994-10-21
AU5775390A (en) 1991-01-03
KR0163186B1 (ko) 1998-12-01
DK0405342T3 (da) 1995-05-15
EP0405342B1 (en) 1994-12-07
US4999358A (en) 1991-03-12
FI903181A0 (fi) 1990-06-25
ZA904914B (en) 1992-02-26
IL107001A0 (en) 1993-12-28
AU625221B2 (en) 1992-07-02
IE902290L (en) 1990-12-26
NO902813D0 (no) 1990-06-25
NZ234199A (en) 1992-05-26
IL94854A (en) 1994-08-26
DE69014730D1 (de) 1995-01-19
PT94472A (pt) 1991-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
RU2113438C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
AU646784B2 (en) {(Arylalkylpiperdin-4-YL)methyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-ones and related compounds
US5102891A (en) 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
EP0789699A1 (fr) SPIRO HETEROCYCLE-IMIDAZO(1,2-a]INDENO(1,2-e]PYRAZINE]-4&#39;-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
IL103304A (en) History of Krabmat 3 - Isoxazolidinones Hydroxypyrrolidine - 2 - Cyclopropenic acid lozenges and analogues
NO177053B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer
US5264442A (en) Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
US5149813A (en) Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US5089615A (en) Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione
US5126449A (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US4652567A (en) Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement
NO179519B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinaminer og derivater derav
EP0440145A1 (en) Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4908361A (en) Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines
IE70596B1 (en) 1- (Pyridinylalkyl) -1H-indoles indolines and related analogs
US4963685A (en) Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines
EP0384844A2 (fr) Nouveaux dérivés de la 1-arylsulfonyl pyrrollidin-2-thione ou de la 1-aryl-sulfonyl pipéridin-2-thione, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000