RU2113438C1 - Производные галантамина и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные галантамина и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2113438C1
RU2113438C1 RU94036761A RU94036761A RU2113438C1 RU 2113438 C1 RU2113438 C1 RU 2113438C1 RU 94036761 A RU94036761 A RU 94036761A RU 94036761 A RU94036761 A RU 94036761A RU 2113438 C1 RU2113438 C1 RU 2113438C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
galantamine
solution
pharmaceutically acceptable
demethyl
Prior art date
Application number
RU94036761A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94036761A (ru
Inventor
В.Кослей Раймонд (младший)
Дэвис Ларри
Таберна Вероника
Original Assignee
Хехст Марион Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Марион Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Хехст Марион Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU94036761A publication Critical patent/RU94036761A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2113438C1 publication Critical patent/RU2113438C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным галантамина, в частности к производным галантамина общей формулы (II)
Figure 00000001

в которой R1 представляет собой водород, (C1-C12)алкилкарбонил, (C1-C12)алкоксикарбонил, моно-(C1-C12)алкиламинокарбонил или ди-(C1-C12)алкиламинокарбонил; R2 представляет собой моно-(C1-C18)алкиламинокарбонилокси или ди-(C1-C8)алкиламинокарбонилокси группу; R3 представляет собой водород или галоген; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Соединения общей формулы (II) являются полезными в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В изобретении предлагается также фармацевтическая композиция на их основе. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (II)
Figure 00000003

где R1 представляет водород, (C1-C12)алкилкарбонил, (C1-C12)алкоксикарбонил, моно-(C1-C12)алкиламинокарбонил или ди-(C1-C12)алкиламинокарбонил;
R2 представляет моно-(C1-C18)алкиламинокарбонилокси или ди- (C1-C8)алкиламинокарбонилокси группу;
R3 представляет водород или галоген; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Предпочтительно воплощение охватывает соединения формулы (II), где R1 - водород, моно-(C1-C12) алкиламинокарбонил, (C1-C12)алкилкарбонил или (C1-C12 алкоксикарбонил; R2-моно(C1-C12)алкиламинокарбонилокси; R3 - водород или галоген.
Более предпочтительно R1 - водород, (C1-C6)алкилкарбонил или (C1-C6)алкоксикарбонил; R2 - моно-(C1-C10)алкиламинокарбонилокси; и R3 - водород.
Наиболее предпочтительно R1 - водород, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-гептилкарбонил; R2 - метиламинокарбонилокси, изопропиламинокарбонилокси, трет-бутиламинокарбонилокси, н-пентиламинокарбонилокси, н-гексиламинокарбонилокси, н-гептиламинокарбонилокси, н-октиламинокарбонилокси или н-нониламинокарбонилокси; R3 - водород.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы (II), ингибирующей ацетилхолиэстеразу, причем соединения формулы (II) используются в качестве активного компонента в эффективном количестве.
Известна фармацевтическая композиция, ингибирующая ацетилхолинэстеразу, содержащая производные галантамина и фармацевтически приемлемый носитель (WO 88/08708, кл. A 61 K 31/55, 1988).
Соединения данного изобретения получают из подходящего производного галантамина, как более подробно представлено на схеме 1.
Figure 00000004

Промежуточный 6-деметилгалантамин формулы (IV), известное соединение получалось согласно новому способу с помощью обработки галантамина формулы (III) солью щелочного металла и этантилона, такой как, например EtSLi, EtSNa или EtSK. Реакция обычно протекает в полярном непротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон или в протонном растворителе, таком как бутанол или пентанол, предпочтительно ДМФ или NМП при температуре приблизительно от 80 до 135oC, предпочтительно приблизительно от 90 до 125oC.
Соединение формулы (V), где R4 - водород и R5-(C1-C12)алкил или фенил (C1-C6)алкил, получают обработкой соединения формулы (IV) подходящим изоцианато-соединением R5NCO. Реакция протекает в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, при температуре примерно от -10oC до +30oC в течение приблизительно от 0,5 до 4,0 ч.
Альтернативно и в случае, если R4 и R5 - не водород, соединение формулы (V) получают сначала реакцией соединения формулы (IV) с карбонилимидазолом, а затем добавлением подходящего R4R5NH соединения. Реакция обычно протекает в апротонном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ или тетрагидрофуран (ТГФ) при температуре от приблизительно -10oC до приблизительно +50oC, предпочтительно от приблизительно 0oC до приблизительно 30oC.
Соединение формулы (VI) может быть получено из соединения формулы (V). В случае, когда R6 - алкиламино или ариламино, раствор подходящего изоцианата и соединения (V) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, выдерживают в запаянной герметизированной трубке при температуре приблизительно от 55 до 85oC в течение приблизительно от 24 до 120 ч, предпочтительно, приблизительно от 60 до 70oC в течение приблизительно от 60 до 80 ч. Альтернативно, когда NR4 R5 и R8 - идентичны, соединения могут быть получены из соединения формулы (IV) при использовании более чем 2 моль подходящего изоцианата в запаянной трубке, как описано выше.
В случае, когда R6 - алкил или арил, соединения формулы (V) обычно обрабатывают подходящим ангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP) или пирролидинопиридин, или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (DBU). Реакции обычно протекают в апротонном растворителе, таком как, например, хлороформ или дихлорметан, при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 50oC, предпочтительно при температуре от приблизительно 15oC до приблизительно 30oC.
В случае, когда R6 - алкилокси или арилокси, соединение формулы (V) обрабатывают обычно с подходящим хлорформиатом в присутствии амин, такого как триэтиламин; или подходящим дикарбонатом в присутствии амина, такого как DMAP. Реакции обычно протекают в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен при температуре от приблизительно -10oC до приблизительно 50oC, предпочтительно от приблизительно 0oC до приблизительно 30oC.
Если X - Br, соединение формулы (IV) обрабатывают бромом в присутствии амина, такого как трет-бутиламина, с получением бромированного соединения. Бром сначала добавляют к трет-бутиламину при температуре приблизительно от -20oC до -30oC, затем смесь охлаждают до температуры приблизительно от -80oC до -70oC, затем добавляют галантаминовое производное. Реакция обычно протекает в неполярном органическом растворителе, таком как, например, толуол. После добавления галантамина смеси дают нагреваться приблизительно от -80oC до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно 6 - 10 ч, предпочтительно приблизительно 8 ч.
Соединения формулы (II) данного изобретения могут быть использованы для лечения различных расстройств памяти, характеризующихся снижением холинэргической функции, таких как болезнь Альцгеймера. Соединения данного изобретения являются благоприятными для использования благодаря меньшей токсичности и большей специфичности в отношении ацетилхолинэстеразы головного мозга, чем разработанные ранее соединения.
Эта полезность доказывается способностью данных соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и таким образом повышать уровень ацетилхолина в головном мозге.
Способность ингибировать ацетилхолинэстеразу определялась фотометрическим методом (Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7,88 (1961)). Результаты ингибирования ацетилхолинэстеразы для некоторых соединений данного изобретения представлены в табл. 1.
Полезность соединений данного изобретения может быть также установлена определением способности данных соединений восстанавливать холинэргически недостаточную память в опыте по избеганию темноты. В этом опыте мышей испытывают на способность запоминать неприятное воздействие на период 24 ч. Мышь помещают в камеру, которая содержит темный отсек, свет большой мощности от лампы гонит ее в темный отсек, в который через металлические пластины на полу пропускается электрический ток. Животных удаляют из тестового аппарата, а затем снова подвергают испытанию спустя 24 ч на способность запоминать электрический удар.
Если перед первоначальной выдержкой животных в камере для испытания им вводится скополамин, являющийся антихолинергическим средством, о котором известно, что оно вызывает ухудшение памяти, животные вскоре повторно входят в темный отсек после помещения их в камеру испытания спустя 24 ч. Такое действие скополамина блокируется активными испытываемыми соединениями данного изобретения, приводя в результате к увеличению временного интервала до повторного входа животных в темную камеру.
Результаты опыта выражаются в виде процентного количества животных, у которых блокируется действие скополамина, что приводит к увеличению временного интервала между помещением в тестовую камеру и повторным входом в темный отсек. Результаты такого опыта для некоторых соединений данного изобретения представлены в табл. 2 в сравнении с известным соединением.
Эффективные количества соединений данного изобретения могут быть введены пациенту любым из различных методов, например, перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты в виде свободного основания, которые сами являются эффективными, могут быть введены в состав композиции и применяться в форме их кислотно-аддитивных солей с целью стабильности, удобства кристаллизации, повышения растворимости и т.д.
Кислоты, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая.
Активные соединения данного изобретения могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут помещаться в желатиновые капсулы, или прессоваться в таблетки. Для перорального терапевтического назначения активные вещества данного изобретения могут вводиться с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, драже, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти композиции должны содержать по меньшей мере 0,5% активного ингредиента, при этом содержание активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретной формы и может составлять примерно от 5 до 70% веса единичной дозы. Предпочтительные композиции и препараты данного изобретения приготавливаются таким образом, чтобы пероральная единичная доза композиции содержала от 0,1 до 200 мг активного ингредиента.
Таблетки, пилюли, капсулы, драже и т.д. могут содержать также следующие ингредиенты: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, кукурузный крахмал, прилюгель; смазывающий агент, такой как стеарат магния и стеротекс; агент скольжения, такой как коллоидная двуокись кремния; может добавляться подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, или вкусовой агент, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый вкусовой агент. Когда форма единичной дозы изготовлена в виде капсулы, она может содержать кроме вышеуказанных материалов жидкий носитель, такой как алифатическое масло. Формы других единичных доз могут содержать другие материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например, покрытия. Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими покрытиями. Сироп может содержать в дополнение к активным ингредиентам сахарозу, в качестве подслащивающего агента некоторые консерванты, красители и вкусовые вещества. Материалы, используемые при приготовлении различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.
Для парентерального терапевтического введения активные соединения данного изобретения могут быть внесены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения, но при этом содержание активного ингредиента может варьироваться от 0,5 до приблизительно 30% их веса. Количество активного ингредиента в подобных композициях является таким, чтобы получить подходящую дозу.
Предпочтительные композиции и препараты согласно данному изобретению изготавливаются таким образом, что единичная доза для парентерального введения содержит от 0,5 до 100 мг активного ингредиента.
Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; противоокислительные агенты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие агенты, такие как ацетаты; цитраты или фосфаты и агенты, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия или декстроза. Емкость для многократных доз для парентерального введения может изготавливаться из стекла или пластика.
Представленные данные табл. 3 и примеры иллюстрируют изобретение без какого бы то ни было ограничения. В табл. 3 перечислены типичные соединения данного изобретения.
Пример 1. 6-О-Деметилгалантамин. К 20 мл безводного ДМФА с температурой -40oC при перемешивании под атмосферой азота добавляют 0,57 мл (0,48 г) этантиола. Смесь перемешивают в течение нескольких минут при температуре -40oC и -30oC, затем медленно добавляют при помощи шприца 2,84 мл 2,5 М раствора бутиллития в гексане при температуре -40oC-50oC. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин, нагревают его до 50oC под вакуумом и снова охлаждают до 30oC. К полученному раствору добавляют раствор 0,57 г галантамина в 5,7 мл ДМФА. Раствор перемешивают при температуре 95-100oС в течение 2 ч, а затем при температуре 100-105oC в течение 3 ч, дают ему охладиться до комнатной температуры и упаривают до масла. Масло растворяют в хлороформе, смешивают на вибраторе с NH4Cl, подщелачивают водным NaHCO3 и экстрагируют четыре раза хлороформом. После этого pH водного слоя доводят до 9-10 при помощи NH4OH и снова экстрагируют четыре раза хлороформом. Соединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают до масла. Масло растворяют в дегазированном 5%-ном растворе метанола в хлороформе и хроматографируют методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя этой же системой, а затем 10%-ной смесью метанол/хлороформ с получением твердого вещества. Продукт растворяют в ацетоне и оставляют кристаллизоваться на ночь, в результате получают 0,298 г (6-О-диметил)галантамина, т.пл. 225-229oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C16H19NO3: C 70,31%; H 7,01%; N 5,12%.
Найдено: C 70,14%; H 7,29%; N 4,96%.
Пример 2. 6-О-Деметил-6-О-(метиламинокарбонил)галантамин. К раствору 6-О-деметилгалантамина (0,5 г) в 30 мл безводного тетрагидрофурана добавляют измельченный K2CO3 (0,3 г) с последующим добавлением метилизоцианата (0,1 мл).
После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь фильтруют, фильтрат упаривают до твердого остатка рыжевато-коричневого цвета (0,5 г), который перекристаллизовывают из метанола с получением 0,3 г (53%) твердого вещества, т.пл. 196-197oC (разл.).
Результаты анализа:
Вычислено для C18H22N2O4: C 65,43%; H 6,71%; N 8,48%.
Найдено: C 64,79%; H 6,81%; N 8,20%.
Пример 3. 6-О-Деметил-6-О(н-гептиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. K 0,614 г 6-О-деметилгалантамина и 0,62 г измельченного карбоната калия при помощи шприца добавляют 10,5 мл безводного ТГФ. Суспензию охлаждают на бане, содержащей смесь лед/соль, после этого шприцем добавляют 0,4 мл н-гептилизоцианата. Смесь перемешивают 20 мин при температуре ледяной бани, дают ей нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Раствор разбавляют безводным дихлорметаном, охлаждают на ледяной бане до комнатной температуры и переносят на колонку с силикагелем, наполненную безводным 3%-ным раствором метанола в дихлорметане. Колонку элюируют сначала такой же системой растворителей, а затем 5%-ным раствором метанола в дихлорметане (безв. ) с получением 0,852 г масла. Этот продукт растворяют в эфире, добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, фильтруют его и сушат, в результате получают 0,711 г белого кристаллического вещества. Перекристаллизация и растирание из изопропилового спирта приводит к получению 0,536 г 6-О-деметил-6-О-(н-гептиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 222 - 224oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C24H34N2O4 • HCl: C 63,92%; H 7,82%; N 6,21%.
Найдено: C 63,88%; H 8,19%; N 6,06%.
Пример 4. 6-О-Деметил-6-О-(н-бутиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 0,591 г 6-О-деметилгалантамина в 10 мл ТГФ при перемешивании добавляют 0,6 г измельченного карбоната калия. Суспензию охлаждают до 0oC и шприцем добавляют 0,30 мл н-бутилизоцианата. Суспензию перемешивают 0,5 ч при температуре 0oC и 45 мин при комнатной температуре. К суспензии при комнатной температуре добавляют дополнительно 0,30 мл н-бутилизоцианата, после этого суспензию перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтруют через колонку для флэш хроматографии, наполненную силикагелем в 3%-ном безводном растворе метанола в дихлорметане. Быструю хроматографию проводят сначала 3%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане, а затем 5%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане с получением масла, которое растворяют в этилацетате и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид.
Продукт выделяют фильтрацией и сушат с получением 0,611 г вещества, т. пл. 217 - 218oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C21H28N2O4 • HCl: C 61,68%; H 7,15%; N 6,85%.
Найдено: C 61,93%; H 7,09%; 6,69%.
Пример 5. 6-О-Деметил-6-О-(н-гексиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К смеси 0,80 г 6-О-деметилгалантамина и 0,81 г измельченного карбоната калия добавляют 13,5 мл ТГФ при помощи шприца. Суспензию охлаждают до 0oC и также шприцем добавляют 0,54 мл н-гексилизоцианата. Суспензию фильтруют через колонку для флэш хроматографии, наполненную силикагелем, и элюируют сначала 3%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане, а затем 5%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0,93 г твердого вещества белого цвета, которое растворяют в диэтиловом эфире, и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,82 г 6-О-деметил-6-О (н-гексиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 220 - 222oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C23H32N2O4 • HCl: C 63,22%; H 7,61%; N 6,41%.
Найдено: C 63,23%; H 7,72%; N 6,37%.
Пример 6. 3-О-Ацетил-6-О-деметил-6-О-(метиламинокарбонил)галантамингидрат гидрохлорид. К суспензии 6-О-деметил-6-О-(метиламинокарбонил) галантамина (0,4 г) в 25 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0,3 г) и смесь охлаждают до 0oC. К полученной смеси добавляют ангидрид уксусной кислоты (0,2 мл), смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре 2 ч.
Раствор элюируют на колонке с силикагелем 10%-ным раствором метанола в дихлорметане, фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до твердого белого остатка (0,33 г), т. пл. 72oC. Этот продукт растворяют в метаноле, эфирной соляной кислотой доводят pH раствора до 1, затем разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат с получением 0,31 г вещества, т. пл. 178oC (разл.).
Результаты анализа:
Вычислено для C20H24N2O5 • HCl • 2H2O: C 53,99%; H 6,57%; N 6,30%.
Найдено: C 54,13%; H 6,60%; N 6,20%.
Пример 7. 6-О-Деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)галантамингидрохлорид. К смеси 0,791 г 6-О-деметилгалантамина и 0,815 г измельченного карбоната калия добавляют 13,5 мл ТГФ при помощи шприца. Суспензию охлаждают до температуры 0oC, после этого также шприцем добавляют 0,65 мл н-октилизоцианата. Суспензию фильтруют через колонку для быстрой (флэш) хроматографии, наполненной силикагелем, и элюируют сначала 3%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане, а затем 5%-ным безводным раствором метанола в дихлорметане с получением 1,06 г твердого белого вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире, добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,91 г гидрохлорида в виде белого осадка. Растирание и перекристаллизация из изопропилового спирта приводят к получению продукта с т. пл. 210 - 212oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C25H36N2O4 • HCl: C 64,57%; H 8,02%; N 6,02%.
Найдено: C 64,54%; H 7,96%; N 5,88%.
Пример 8. 6-О-Деметил-3-0,6-бис (н-гептиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 0,8 г 6-О-деметилгалантамина в 14 мл безводного ТГФ добавляют 1,7 мл н-гептилизоцианата. Смесь перемешивают при температуре 72oC в запаянной трубке в течение 72 ч и раствор упаривают до масла. Масло растворяют в 5%-ном растворе метанола в хлороформе и подвергают быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя этой же системой растворителей. Приблизительно половина первичного продукта содержится во фракции, которая была загрязнена небольшим количеством (2-5%) элюированного карбамата. Эту фракцию упаривают до масла и снова хроматографируют на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до масла, которое растворяют в эфире, добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид. Продукт сушат в течение 2 ч при температуре 80oC с получением 0,32 г 6-О-деметил-3-0,6-О-бис(н-гептиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 215 - 217oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C32H49N3O5 • HCl: C 64,90%; H 8,5%; N 7,10%.
Найдено: C 64,64%; H 8,59%; N 6,98%.
Пример 9. 6-О-Деметил-6-О-(трет-бутиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К смеси 1,01 г 6-О-деметилгалантамина и 1,03 г измельченного карбоната калия добавляют 16,9 мл ТГФ при помощи шприца. Суспензию охлаждают до 0oC и также при помощи шприца добавляют 0,52 мл третбутилизоцианата. Суспензию перемешивают 0,5 ч при 0oC, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию растворяют в метаноле и фильтруют через колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем, после этого элюируют 3%-ным сухим раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным сухим раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0,81 г белого аморфного вещества. Этот продукт растворяют в хлороформе, разбавляют этиловым эфиром и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,62 г 6-О-деметил-6-О-(трет-бутиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида. Растирание и перекристаллизация приводят к получению необходимого продукта, т. пл. 230 - 232oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C21H28N2O4 • HCl: C 61,68%; H 7,15%; N 6,85%.
Найдено: C 61,46%; H 7,36%; N 6,68%.
Пример 10. 6-О-Деметил-6-О-(фенилметиламинокарбонил)галантамин моногидрат гидрохлорид. К смеси 0,80 г 6-О-деметилгалантамина и 0,82 г измельченного карбоната калия добавляют 13,5 мл безводного ТГФ. Суспензию охлаждают до 0oC, после этого добавляют 0,45 мл бензилизоцианата. Суспензию перемешивают при температуре 0oC в течение 1/2 ч, фильтруют через колонку для флэш хроматографии, заполненную силикагелем, и элюируют сначала 3%-ным безводным раствором метилового спирта в хлороформе, а затем 5%-ным безводным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения 0,96 г белого аморфного вещества. Этот продукт растворяют к хлороформе, разбавляют этиловым эфиром и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,78 г 6-О-деметил-6-О-(фенилметиламинокарбонил)галантамина моногидрата гидрохлорида. Растирание и перекристаллизация из изопропилового спирта приводят к получению 0,52 г вещества с т.пл. 210 - 212oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C24H28N2O5 • HCl: C 62,54%; H 6,34%; N 6,08%.
Найдено: C 62,89%; H 6,28%; N 6,07%.
Пример 11. 6-О-Деметил-6-О-(н-нониламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К смеси 0,80 г 6-О-деметилгалантамина и 0,81 г измельченного карбоната калия добавляют 13,5 мл безводного ТГФ. Суспензию охлаждают до 0oC, после чего добавляют 0,69 мл н-нонилизоцаната. Суспензию перемешивают при температуре 0oC в течение 0,5 ч и при комнатной температуре 45 мин. Суспензию фильтруют через колонку для флэш хроматографии, наполненную силикагелем, и элюируют сначала 3%-ным безводным раствором метилового спирта в хлороформе, а затем 5%-ным безводным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,23 г желтого масла. Масло растворяют в этиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 1,07 г 6-О-деметил-6-О-(н-нониламинокарбонил)галантамина гидрохлорида. Растирание и перекристаллизация с использованием изопропилового спирта приводят к получению 0,90 г продукта, т.пл. 205 - 208oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C26H38N2O4 • HCl: C 65,19%; H 8,21%; N 5,85%.
Найдено: C 65,26%; H 8,34%; N 5,73%.
Пример 12. 6-О-Деметил-3-0,6-О-бис(н-бутиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 1,0 г 6-О-деметилгалантамина и 17,5 мл безводного ТГФ добавляют 1,5 мл н-бутилизоцианата. Смесь перемешивают в герметизированной трубке при температуре 67oC в течение 72 ч. Раствор упаривают до масла и подвергают флэш хроматографии на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением количественного выхода бискарбамата в виде желтого масла. Добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, который выделяют фильтрованием с получением твердого вещества белого цвета, которое сушат 2 ч при 80oC. В результате получают 0,692 г 6-О-деметил-3-0,6-О-бис(н-бутиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 208 - 210oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C26H37N3O5 • HCl: C 61,47%; H 7,54%; N 8,27%.
Найдено: C 61,15%; H 7,75%; N 8,19%.
Пример 13. 6-О-Деметил-6-О-(метиламинокарбонил)-3-О-(пропан-2-илкарбонил)галантамин гидрохлорид. К охлажденной суспензии 6-О-деметил-6-О-(метиламинокарбонил)галантамина (пример 2) (2,3 г) в 120 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (1,4 г) с последующим добавлением раствора ангидрида изомасляной кислоты (1,5 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов смесь переносят непосредственно на колонку с силикагелем и элюируют 5%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до густого желтого масла (2,0 г), которое растворяют в эфире и добавлением эфирной соляной кислоты доводят pH полученного раствора до 1. Образующийся белый осадок выделяют и сушат, в результате получают 1,7 г продукта, т. пл. 135oC (разл.).
Результаты анализа:
Вычислено для C22H28N2O5 • HCl: C 60,47%; H 6,69%; N 6,41%.
Найдено: C 59,95%; H 6,27%; N 6,26%.
Пример 14. 6-О-Деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)-3-О-(пропан-2-илкарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 0,82 г 6-О-деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)-галантамина (пример 9) в 20,5 мл дихлорметана добавляют при перемешивании 0,42 г ДМАП, растворенного в 1 мл дихлорметана. Суспензию охлаждают до 0oC, затем добавляют 0,41 мл ангидрида изомасляной кислоты. После выдерживания реакционной смеси при температуре 0oC в течение нескольких минут реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого смесь фильтруют через колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этим же раствором, а затем 5%-ным безводным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,09 г масла. Добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,65 г 6-О-деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)-3-О-(пропан-2-ил-карбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 137 - 140oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C29H42N2O5 • HCl: C 65,09%; H 8,10%; N 5,23.
Найдено: C 65,15%; H 8,27%; N 5,08%.
Пример 15. 6-О-Деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)-3-О-(трет-бутилкарбонил)-галантамин моногидрат гидрохлорид. К 0,95 г 6-О-деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)галантамина (пример 9) добавляют 10 мл дихлорметана при помощи шприца. Раствор перемешивают несколько минут при комнатной температуре, затем добавляют 0,40 мл триэтиламина с последующим добавлением 0,29 мл триэтилацетилхлорида и 0,06 г ДМАП, растворенного в 2 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 ч суспензию фильтруют через колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метилового спирта в хлороформе, и элюируют 5%-ным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,12 г желтого масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,93 г 6-О-деметил-6-О-(н-октиламинокарбонил)-3-(триметилацетилкарбонил)галантамин моногидрат гидрохлорид, т.пл. 138 - 140oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C30H46N2O6 • HCl: C 63,53%; H 8,35%; N 4,94.
Найдено: C 63,66%; H 8,00%; N 5,35.
Пример 16. 7-Бром-6-О-деметилгалантамин. К раствору 1,38 мл (0,9666 г) третбутиламина в 36 мл азеотропно высушенного толуола при температуре от -20 до -30oC при перемешивании по каплям добавляют 0,34 мл (1,05 г) брома так, чтобы температура оставалась в пределах от -20 до -30oC. Затем раствор охлаждают до -70 oC -75oC и к полученной смеси медленно добавляют раствор 3,0 г 6-О-деметилгалантамина в 15 мл ДМФА таким образом, чтобы температура не поднялась выше -70oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре -70 oC -78oC, затем дают раствору медленно в течение 6 ч нагреться до комнатной температуры. Снова раствор охлаждают до 0oC, выливают в смесь лед/NaHCO3/ вода и экстрагируют хлороформом. Водные фракции насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла, которое очищают методом ВЖХ, используя аппарат Waters Prep 500 Instrument и элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,83 г (47,3% по 6-метилгалантамину, 78,9% по брому). После кристаллизации из ацетона получают аналитически чистый 7-бром-6-О-деметилгалантамин, т.пл. 138 - 141oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C16H18BrNO3: C 54,56%; H 5,15%; N 3,98.
Найдено: C 54,62%; H 5,50%; N 3,61.
Пример 17. 6-О-Деметил-6-О-(н-пентадециламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 0,80 г 6-О-деметилгалантамина в 10 мл сухого дихлорметана при перемешивании добавляют 0,50 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем охлаждают на ледяной бане, после этого добавляют 0,57 мл уксусной кислоты и 0,79 г пентадециламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4,5 ч, выливают в холодный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло растворяют в хлороформе и пипеткой переносят на колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе. Колонку элюируют сначала таким же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла (0,72 г). Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 6-О-деметил-6-О-(н-пентадециламинокарбонил)галантамин гидрохлорид,
Результаты анализа:
Вычислено для C32H50N2O4 • HCl: C 68,24%; H 9,13%; N 4,97.
Найдено: C 67,91%; H 9,08%; N 5,08.
Пример 18. 6-О-Деметил-6-О-(диметиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид. К суспензии 0,81 г 6-О-деметилгалантамина, 8,1 мл безводного хлороформа и 0,29 мл диметилкарбамоилхлорида добавляют 0,44 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0] -ундец-7-ена. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на ночь, после этого фильтруют через колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала такой же системой растворителей, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0,56 г ярко-белого твердого вещества. Перекристаллизация из системы циклогексан : эфир и последующее высаживание гидрохлорида с использованием эфирной соляной кислоты приводят к получению 6-О-деметил-6-О-(диметиламинокарбонил) галантамина гидрохлорида, т.пл. 270 - 272oC.
Результаты анализа:
Вычислено для C10H24N2O4 • HCl: C 59,92%; H 6,62%; N 7,36%.
Найдено: C 59,72%; H 6,61%; N 7,23.
Следует понимать, что описание и примеры приведены для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения и что различные изменения и модификации могут быть внесены без отклонения от существа и объема данного изобретения, которые определены в прилагаемой форме изобретения.

Claims (8)

1. Производные галантамина общей формулы
Figure 00000005

в которой R1 - водород, C1 - C12алкилкарбонил; C1 - C12-алкоксикарбонил, моно-(C1 - C12)алкиламинокарбонил или ди-(C1 - C12)алкиламинокарбонил;
R2 - моно-(C1 - C18)алкиламинокарбонилокси-или ди-(C1 - C8)алкиламинокарбонилоксигруппа;
R3 - водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения по п.1, в которых R1 - водород, моно-(C1 - C12)алкиламинокарбонил, (C1 - C12)алкилкарбонил или (C1 - C12)алкоксикарбонил; R2 - моно-(C1 - C12)алкиламинокарбонилокси, R3 - водород или галоген, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
3. Соединения по п.2, в которых R1 - водород, (C1 - C6)-алкилкарбонил или (C1 - C6)алкоксикарбонил; R2 - моно-(C1 - C10)алкиламинокарбонилокси; R3 - водород, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
4. Соединения по п.3, в которых R1 - водород, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-гептилкарбонил; R2 - метиламинокарбонилокси, изопропиламинокарбонилокси, трет-бутиламинокарбонилокси, н-пентиламинокарбонилокси, н-гексиламинокарбонилокси, н-гептиламинокарбонилокси, н-октиламинокарбонилокси или н-нониламинокарбонилокси; R3 - водород, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
5. Соединение по п. 1, которое представляет собой 6-О-деметил-6-О-(метиламинокарбонил)галантамин, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-О-деметил-6-О-метиламинокарбонил-3-О-(2-пропилкарбонил)галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
7. Соединения общей формулы по п.1, полезные в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ацетилхолинэстеразу, содержащая производное галантамина в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит эффективное количество соединения общей формулы по п.1 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
RU94036761A 1993-10-15 1994-10-13 Производные галантамина и фармацевтическая композиция RU2113438C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,443 US6323196B1 (en) 1993-10-15 1993-10-15 Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US08/137,443 1993-10-15
US08/137.443 1993-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94036761A RU94036761A (ru) 1996-09-10
RU2113438C1 true RU2113438C1 (ru) 1998-06-20

Family

ID=22477457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94036761A RU2113438C1 (ru) 1993-10-15 1994-10-13 Производные галантамина и фармацевтическая композиция

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6323196B1 (ru)
EP (2) EP0648771B1 (ru)
JP (1) JP2718637B2 (ru)
KR (1) KR100189043B1 (ru)
CN (1) CN1039011C (ru)
AT (1) ATE201687T1 (ru)
AU (1) AU679560B2 (ru)
CA (1) CA2118171C (ru)
CZ (1) CZ283561B6 (ru)
DE (1) DE69427332T2 (ru)
DK (1) DK0648771T3 (ru)
EG (1) EG20747A (ru)
ES (1) ES2158876T3 (ru)
FI (1) FI108724B (ru)
GR (1) GR3036068T3 (ru)
IL (1) IL111273A (ru)
NO (1) NO307463B1 (ru)
NZ (1) NZ264681A (ru)
PL (1) PL177754B1 (ru)
PT (1) PT648771E (ru)
RO (1) RO114132B1 (ru)
RU (1) RU2113438C1 (ru)
TW (1) TW375615B (ru)
ZA (1) ZA948060B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
EP1133230A4 (en) * 1998-11-23 2004-05-26 Bonnie M Davis DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS
CA2358062C (en) 1998-12-24 2006-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Controlled release galantamine composition
AU780012B2 (en) * 1999-12-10 2005-02-24 Bonnie Davis Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors
JP2003529602A (ja) 2000-03-31 2003-10-07 ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー ガランタミンの新規誘導体および類似体
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
AU2003287433A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-07 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US20050048543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Jeroen Aerssens CHRNA2 genetic markers associated with galantamine response
US20050260613A1 (en) * 2003-10-28 2005-11-24 Genaissance Pharmaceuticals LRPAP1 genetic markers associated with galantamine
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
US7250258B2 (en) * 2003-12-15 2007-07-31 Pgxhealth Llc CDK5 genetic markers associated with galantamine response
WO2005065661A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine
WO2005065662A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
EP1779867A4 (en) * 2004-07-01 2009-12-02 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS FOR PROMOTING NERVE REVENERATION
DE602006016441D1 (de) * 2005-05-13 2010-10-07 Alza Corp Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
EP1777222A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
US20090253654A1 (en) 2005-09-22 2009-10-08 Galantos Pharma Gmbh Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
US20070104771A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-10 Jay Audett Transdermal galantamine delivery system
KR100786371B1 (ko) * 2006-12-07 2007-12-17 한국화학연구원 갈란타민의 제조방법
EP2137192B8 (en) 2008-04-14 2014-06-11 Neurodyn Life Sciences Inc. Derivatives of galantamine as pro-drugs for the treatment of human brain diseases
CN102625700A (zh) * 2009-07-23 2012-08-01 夏尔有限责任公司 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL122665B1 (en) 1978-11-21 1982-08-31 Edinen Zentar Chim Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
US6150354A (en) * 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
DE3856594D1 (de) * 1987-05-04 2008-11-27 Bonnie Davis Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit
NL8800350A (nl) 1988-02-12 1989-09-01 Stichting Biomedical Research Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.
EP0515301A3 (en) 1991-05-14 1993-06-16 Ernir Snorrason Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
US5231093A (en) * 1991-10-01 1993-07-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
US5153193A (en) 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs

Also Published As

Publication number Publication date
DK0648771T3 (da) 2001-08-27
TW375615B (en) 1999-12-01
PL177754B1 (pl) 2000-01-31
GR3036068T3 (en) 2001-09-28
ATE201687T1 (de) 2001-06-15
KR950011444A (ko) 1995-05-15
EP0648771A1 (en) 1995-04-19
RU94036761A (ru) 1996-09-10
CZ254794A3 (en) 1995-05-17
EG20747A (en) 2000-01-31
CN1039011C (zh) 1998-07-08
AU679560B2 (en) 1997-07-03
IL111273A0 (en) 1994-12-29
CZ283561B6 (cs) 1998-05-13
EP1020469A3 (en) 2000-07-26
NO943894D0 (no) 1994-10-14
DE69427332D1 (de) 2001-07-05
NO307463B1 (no) 2000-04-10
NZ264681A (en) 1997-12-19
ZA948060B (en) 1995-06-09
NO943894L (no) 1995-04-18
CA2118171A1 (en) 1995-04-16
FI944822A (fi) 1995-04-16
PT648771E (pt) 2001-09-28
KR100189043B1 (ko) 1999-06-01
EP0648771B1 (en) 2001-05-30
DE69427332T2 (de) 2001-10-11
EP1020469A2 (en) 2000-07-19
ES2158876T3 (es) 2001-09-16
PL305455A1 (en) 1995-04-18
CA2118171C (en) 1999-12-28
RO114132B1 (ro) 1999-01-29
CN1108658A (zh) 1995-09-20
US6323196B1 (en) 2001-11-27
FI108724B (fi) 2002-03-15
JP2718637B2 (ja) 1998-02-25
JPH07188238A (ja) 1995-07-25
FI944822A0 (fi) 1994-10-13
AU7581294A (en) 1995-05-04
IL111273A (en) 1998-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2113438C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
RU2114850C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
RU2109743C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
JP2961013B2 (ja) 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物
EP0535645B1 (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
US4999358A (en) (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US5234941A (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20101102

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20101227