JP2718637B2 - ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用Info
- Publication number
- JP2718637B2 JP2718637B2 JP6250776A JP25077694A JP2718637B2 JP 2718637 B2 JP2718637 B2 JP 2718637B2 JP 6250776 A JP6250776 A JP 6250776A JP 25077694 A JP25077694 A JP 25077694A JP 2718637 B2 JP2718637 B2 JP 2718637B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- galantamine
- demethyl
- compound
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】本発明は、式
【化２】 〔式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ12)
アルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、（Ｃ1〜
Ｃ18）モノアルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ1〜
Ｃ12）ジアルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニルオキシであ
り；Ｒ3は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルである〕の化合物またはこれらの化合物の医薬的に
許容し得る酸付加塩に関するものである〕を有する化合
物に関し、これらの化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼを阻害しそしてアルツハイマー病のような減少され
たコリン作動性機能により特徴づけられる種々な記憶機
能障害を軽減するのに有用である。本発明は、また、コ
リン作動性機能を生じさせるのに十分な量の本発明の化
合物および医薬的に許容し得る担体からなる、アセチル
コリンエステラーゼを阻害しそして減少されたコリン作
動性機能により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽
減するのに有用な医薬組成物を提供するものである。
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ12)
アルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、（Ｃ1〜
Ｃ18）モノアルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ1〜
Ｃ12）ジアルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニルオキシであ
り；Ｒ3は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルである〕の化合物またはこれらの化合物の医薬的に
許容し得る酸付加塩に関するものである〕を有する化合
物に関し、これらの化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼを阻害しそしてアルツハイマー病のような減少され
たコリン作動性機能により特徴づけられる種々な記憶機
能障害を軽減するのに有用である。本発明は、また、コ
リン作動性機能を生じさせるのに十分な量の本発明の化
合物および医薬的に許容し得る担体からなる、アセチル
コリンエステラーゼを阻害しそして減少されたコリン作
動性機能により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽
減するのに有用な医薬組成物を提供するものである。
【０００２】とくにことわらない限り、発明の詳細な説
明および特許請求の範囲を通して、次の定義が適用され
る。“アルキル”なる用語は、上述した数の炭素原子の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。これら
に限定するものではないが、この基の例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および
分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルおよびペンタデ
シルを包含する。“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗
素、臭素および沃素を意味する。“アリール”なる用語
は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルの群から選択された０、１、２または３
個の置換分を有するフェニルを意味する。
明および特許請求の範囲を通して、次の定義が適用され
る。“アルキル”なる用語は、上述した数の炭素原子の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。これら
に限定するものではないが、この基の例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および
分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルおよびペンタデ
シルを包含する。“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗
素、臭素および沃素を意味する。“アリール”なる用語
は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルの群から選択された０、１、２または３
個の置換分を有するフェニルを意味する。
【０００３】本発明の一態様においては、本発明は、式
（II）
（II）
【化３】 〔式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ12)
アルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、モノ（Ｃ1〜
Ｃ18）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリール
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素またはハロゲンである〕の化合物またはこ
れらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩に関するも
のである。
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ12)
アルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、モノ（Ｃ1〜
Ｃ18）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリール
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素またはハロゲンである〕の化合物またはこ
れらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩に関するも
のである。
【０００４】好ましい態様における化合物はＲ1が水
素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ12）アルコ
キシカルボニルであり；Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルア
ミノカルボニルオキシまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キルアミノカルボニルオキシであり；そしてＲ3が水素
またはハロゲンである式IIの化合物である。より好まし
くは、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル
または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルであり；Ｒ2
は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニルオキシまた
はフェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノカルボニルオキ
シであり；そしてＲ3は水素である。
素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ12）アルコ
キシカルボニルであり；Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルア
ミノカルボニルオキシまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キルアミノカルボニルオキシであり；そしてＲ3が水素
またはハロゲンである式IIの化合物である。より好まし
くは、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル
または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルであり；Ｒ2
は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニルオキシまた
はフェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノカルボニルオキ
シであり；そしてＲ3は水素である。
【０００５】もっとも好ましくは、Ｒ1は水素、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニルま
たはｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒ2はメチルアミ
ノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオ
キシ、ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチ
ルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルアミノカルボ
ニルオキシ、ｎ−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、ｎ
−オクチルアミノカルボニルオキシまたはｎ−ノニルア
ミノカルボニルオキシであり；そしてＲ3は水素であ
る。
カルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニルま
たはｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒ2はメチルアミ
ノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオ
キシ、ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチ
ルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルアミノカルボ
ニルオキシ、ｎ−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、ｎ
−オクチルアミノカルボニルオキシまたはｎ−ノニルア
ミノカルボニルオキシであり；そしてＲ3は水素であ
る。
【０００６】本発明の化合物は、以下およびスキームＩ
により詳細に説明するようにガランタミンの適当な誘導
体から製造される。
により詳細に説明するようにガランタミンの適当な誘導
体から製造される。
【化４】
【０００７】既知化合物である式IVの中間体６−デメチ
ルガランタミンは、式IIIのガランタミンを、例えばＥ
ｔＳＬｉ、 ＥｔＳＮａまたはＥｔＳＫのようなエタンチ
オールのアルカリ金属塩で処理することによる、新規な
方法で製造された。反応は、典型的には、約８０℃〜約
１３５℃、好ましくは約９０℃〜約１２５℃で、極性の
非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）またはＮ−メチルピロリドンまたはプロトン性溶
剤、例えばブタノールまたはペンタノール中で実施され
る。
ルガランタミンは、式IIIのガランタミンを、例えばＥ
ｔＳＬｉ、 ＥｔＳＮａまたはＥｔＳＫのようなエタンチ
オールのアルカリ金属塩で処理することによる、新規な
方法で製造された。反応は、典型的には、約８０℃〜約
１３５℃、好ましくは約９０℃〜約１２５℃で、極性の
非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）またはＮ−メチルピロリドンまたはプロトン性溶
剤、例えばブタノールまたはペンタノール中で実施され
る。
【０００８】Ｒ4が水素でありそしてＲ5が（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルまたはフェニル(Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
ある式Ｖの化合物は、式IVの化合物を適当なイソシアネ
ート化合物Ｒ5ＮＣＯで処理することにより製造され
る。反応は、約−１０℃〜約３０℃で、例えば炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下において、テトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶剤中で約０.５時間〜約４時
間実施される。
Ｃ12）アルキルまたはフェニル(Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
ある式Ｖの化合物は、式IVの化合物を適当なイソシアネ
ート化合物Ｒ5ＮＣＯで処理することにより製造され
る。反応は、約−１０℃〜約３０℃で、例えば炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下において、テトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶剤中で約０.５時間〜約４時
間実施される。
【０００９】このようにする代りにそしてＲ4およびＲ5
が水素でない場合においては、式Ｖの化合物は、はじめ
に式IVの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ
そして次に適当なＲ4Ｒ5ＮＨ化合物を加えることによっ
て製造される。反応は、典型的には、約−１０℃〜約５
０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃で、非プロトン性有
機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはテト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)中で実施される。
が水素でない場合においては、式Ｖの化合物は、はじめ
に式IVの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ
そして次に適当なＲ4Ｒ5ＮＨ化合物を加えることによっ
て製造される。反応は、典型的には、約−１０℃〜約５
０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃で、非プロトン性有
機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはテト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)中で実施される。
【００１０】式VIの化合物は、式Ｖの化合物から製造す
ることができる。Ｒ6がアルキルアミノまたはアリール
アミノである場合においては、約５５℃〜約８５℃で約
２４時間〜約１２０時間、好ましくは約６０℃〜約７０
℃で約６０時間〜約８０時間、密封管中でテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶剤中の適当なイソシアネ
ートおよび化合物Ｖの溶液から製造される。このように
する代りに、ＮＲ4Ｒ5およびＲ6が同一である場合は、
化合物は、上述したように密封管中において２モル以上
の適当なイソシアネートを使用して式IVの化合物から製
造される。
ることができる。Ｒ6がアルキルアミノまたはアリール
アミノである場合においては、約５５℃〜約８５℃で約
２４時間〜約１２０時間、好ましくは約６０℃〜約７０
℃で約６０時間〜約８０時間、密封管中でテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶剤中の適当なイソシアネ
ートおよび化合物Ｖの溶液から製造される。このように
する代りに、ＮＲ4Ｒ5およびＲ6が同一である場合は、
化合物は、上述したように密封管中において２モル以上
の適当なイソシアネートを使用して式IVの化合物から製
造される。
【００１１】Ｒ6がアルキルまたはアリールである場合
においては、典型的には、式Ｖの化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはピロリジノピリジ
ンのような塩基の存在において適当なカルボン酸無水物
と、または、１,８−ジアザ−ビシクロ〔５.４.０〕ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下でカ
ルボン酸塩化物と反応させる。反応は、典型的には、約
０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃で非プ
ロトン性溶剤、例えばクロロホルムまたはジクロロメタ
ン中で実施される。
においては、典型的には、式Ｖの化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはピロリジノピリジ
ンのような塩基の存在において適当なカルボン酸無水物
と、または、１,８−ジアザ−ビシクロ〔５.４.０〕ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下でカ
ルボン酸塩化物と反応させる。反応は、典型的には、約
０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃で非プ
ロトン性溶剤、例えばクロロホルムまたはジクロロメタ
ン中で実施される。
【００１２】Ｒ6がアルコキシまたはアリールオキシで
ある場合においては、典型的には、式Ｖの化合物を、ト
リエチルアミンのようなアミンの存在下において適当な
クロロホルメートとまたはＤＭＡＰのようなアミンの存
在下において適当なジカーボネートと反応させる。反応
は、典型的には、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは約
０℃〜約３０℃で塩化メチレンのような不活性有機溶剤
中で実施される。
ある場合においては、典型的には、式Ｖの化合物を、ト
リエチルアミンのようなアミンの存在下において適当な
クロロホルメートとまたはＤＭＡＰのようなアミンの存
在下において適当なジカーボネートと反応させる。反応
は、典型的には、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは約
０℃〜約３０℃で塩化メチレンのような不活性有機溶剤
中で実施される。
【００１３】ＸがＢｒである場合においては、式IVの化
合物を、ｔ−ブチルアミンのようなアミンの存在下にお
いて臭素で処理して臭素化化合物を得る。はじめに、臭
素を約−２０℃〜約−３０℃でｔ−ブチルアミンに加
え、それから、反応混合物を約−８０℃〜約−７０℃に
冷却しそしてガランタミン化合物を加える。反応は、典
型的には、例えばトルエンのような非極性の有機溶剤中
で行われる。ガランタミン化合物の添加後、混合物を、
約６時間〜約１０時間、好ましくは約８時間、約−７０
℃〜−８０℃からほぼ室温に加温する。
合物を、ｔ−ブチルアミンのようなアミンの存在下にお
いて臭素で処理して臭素化化合物を得る。はじめに、臭
素を約−２０℃〜約−３０℃でｔ−ブチルアミンに加
え、それから、反応混合物を約−８０℃〜約−７０℃に
冷却しそしてガランタミン化合物を加える。反応は、典
型的には、例えばトルエンのような非極性の有機溶剤中
で行われる。ガランタミン化合物の添加後、混合物を、
約６時間〜約１０時間、好ましくは約８時間、約−７０
℃〜−８０℃からほぼ室温に加温する。
【００１４】本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー
病のような減少したコリン作動性機能により特徴づけら
れる種々な記憶機能障害の治療に使用することができ
る。本発明の化合物は、当該技術において知られている
関連化合物よりも低毒性でありそして（または）より強
力であるために、有利である。この有用性は、酵素アセ
チルコリンエステラーゼを阻害しそしてそれによって脳
中のアセチルコリンを増加する化合物の能力により証明
される。アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力
は、Ellman等の、Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961）
の光度法によって測定される。本発明の若干の化合物の
アセチルコリンエステラーゼ阻害の結果は、参照化合物
に対するデータと一緒に表Ｉに示す通りである。
病のような減少したコリン作動性機能により特徴づけら
れる種々な記憶機能障害の治療に使用することができ
る。本発明の化合物は、当該技術において知られている
関連化合物よりも低毒性でありそして（または）より強
力であるために、有利である。この有用性は、酵素アセ
チルコリンエステラーゼを阻害しそしてそれによって脳
中のアセチルコリンを増加する化合物の能力により証明
される。アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力
は、Ellman等の、Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961）
の光度法によって測定される。本発明の若干の化合物の
アセチルコリンエステラーゼ阻害の結果は、参照化合物
に対するデータと一緒に表Ｉに示す通りである。
【００１５】
【表１】
【００１６】この有用性は、暗所回避検査においてコリ
ン作動的に欠損した記憶を回復するこれらの化合物の能
力を測定することにより確かめることもできる。この検
査においては、マウスを、２４時間不快な刺激を思い出
すマウスの能力について試験する。暗コンパートメント
およびマウスを暗コンパートメントに追いやる強力な白
熱光を含有する部屋にマウスを入れる。暗コンパートメ
ントにおいては、床上の金属プレートによって、電気シ
ョックが与えられる。動物を試験装置から取り出し、そ
して２４時間後に、再び電気ショックを思い出す能力に
ついて試験する。
ン作動的に欠損した記憶を回復するこれらの化合物の能
力を測定することにより確かめることもできる。この検
査においては、マウスを、２４時間不快な刺激を思い出
すマウスの能力について試験する。暗コンパートメント
およびマウスを暗コンパートメントに追いやる強力な白
熱光を含有する部屋にマウスを入れる。暗コンパートメ
ントにおいては、床上の金属プレートによって、電気シ
ョックが与えられる。動物を試験装置から取り出し、そ
して２４時間後に、再び電気ショックを思い出す能力に
ついて試験する。
【００１７】もし、記憶損傷を起すことが知られている
抗コリン作動剤であるスコポラミンを、動物を試験室に
入れる前に投与する場合は、動物は、２４時間後に試験
室に入れた後すぐに暗コンパートメントに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は、暗コンパートメントに再び入
る前のより長い時間的間隔を与える活性な試験化合物に
よりブロックされる。試験結果は、試験室に入れた時間
と暗コンパートメントに再び入る時間との間の増大され
た間隔によって示されるような、スコポラミンの作用が
ブロックされる１群の動物の％として示される。本発明
の若干の化合物の暗所回避検査の結果は、参照化合物に
対する結果とともに、表IIに示される通りである。
抗コリン作動剤であるスコポラミンを、動物を試験室に
入れる前に投与する場合は、動物は、２４時間後に試験
室に入れた後すぐに暗コンパートメントに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は、暗コンパートメントに再び入
る前のより長い時間的間隔を与える活性な試験化合物に
よりブロックされる。試験結果は、試験室に入れた時間
と暗コンパートメントに再び入る時間との間の増大され
た間隔によって示されるような、スコポラミンの作用が
ブロックされる１群の動物の％として示される。本発明
の若干の化合物の暗所回避検査の結果は、参照化合物に
対する結果とともに、表IIに示される通りである。
【００１８】
【表２】
【００１９】本発明の化合物の有効量は、種々な方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては滅菌した溶液の形態で
静脈投与により、患者に投与することができる。遊離塩
基の最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便利性、増大した溶解性などの目的で、
医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方されそして投
与することができる。本発明の医薬的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、および過塩素酸、なら
びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては滅菌した溶液の形態で
静脈投与により、患者に投与することができる。遊離塩
基の最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便利性、増大した溶解性などの目的で、
医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方されそして投
与することができる。本発明の医薬的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、および過塩素酸、なら
びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【００２０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、これらの化合物はゼラチンカプセルに封入
することができる、またはこれらの化合物は、圧縮して
錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的に対し
て、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用する
ことができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも
０.５％を含有しなければならないが、特定の形態によ
って変化そして有利には、単位の約５〜７０％の間にす
ることができる。このような組成物中における活性化合
物の量は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与単
位形態が活性化合物１.０〜２００mgを含有するように
製造される。
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、これらの化合物はゼラチンカプセルに封入
することができる、またはこれらの化合物は、圧縮して
錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的に対し
て、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用する
ことができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも
０.５％を含有しなければならないが、特定の形態によ
って変化そして有利には、単位の約５〜７０％の間にす
ることができる。このような組成物中における活性化合
物の量は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与単
位形態が活性化合物１.０〜２００mgを含有するように
製造される。
【００２１】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド性二酸化珪素、およ
び甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンを加え
ることができ、または風味剤、例えばはっか、サリチル
酸メチルまたはオレンジ風味料も含むことができる。投
与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変性する他の種々な物質、例えば被膜を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラッ
クまたは他の溶腸被膜剤で被覆することができる。シロ
ップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロ
ースおよびある防腐剤、染料、色素および風味料を含有
することができる。これらの種々な組成物の製造に使用
される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量
において非毒性でなければならない。
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド性二酸化珪素、およ
び甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンを加え
ることができ、または風味剤、例えばはっか、サリチル
酸メチルまたはオレンジ風味料も含むことができる。投
与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変性する他の種々な物質、例えば被膜を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラッ
クまたは他の溶腸被膜剤で被覆することができる。シロ
ップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロ
ースおよびある防腐剤、染料、色素および風味料を含有
することができる。これらの種々な組成物の製造に使用
される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量
において非毒性でなければならない。
【００２２】非経口的治療投与の目的に対して、本発明
の活性化合物は、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物を少なくとも０.１
％を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５
〜３０％の間に変化することができる。このような組成
物中の活性化合物の量は、適当な使用量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
の活性化合物は、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物を少なくとも０.１
％を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５
〜３０％の間に変化することができる。このような組成
物中の活性化合物の量は、適当な使用量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
【００２３】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口用の多数回投与バイアルは、
ガラスまたはプラスチックから製造されたものである。
これらに限定するものではないが、以下の表IIIおよび
実施例は、さらに本発明を説明するものである。表III
においては、本発明の典型的化合物を示す。表IIIの後
に、本発明の実施例を記載する。
有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口用の多数回投与バイアルは、
ガラスまたはプラスチックから製造されたものである。
これらに限定するものではないが、以下の表IIIおよび
実施例は、さらに本発明を説明するものである。表III
においては、本発明の典型的化合物を示す。表IIIの後
に、本発明の実施例を記載する。
【００２４】
【表３】
【００２５】実施例１ ６−Ｏ−デメチルガランタミン 窒素下−４０°の乾燥ＤＭＦ ２０mlの撹拌溶液に、エ
タンチオール０.５７ml（０.４８ｇ）を加えた。混合物
を−４０°〜−３０°で数分撹拌し、その後、ヘキサン
中の２.５Ｍ ＢｕＬｉ ２.８４mlを、−４０°〜−５０
°で注入器により徐々に加えた。それから、溶液を、１
５分にわたって室温に加温し、アスピレーター真空下で
５０°に加熱しそして再び３０°に冷却した。この溶液
に、乾燥ＤＭＦ ５.７ml中のガランタミン０.５７ｇの
溶液を加えた。溶液を９５〜１００°で２時間そしてそ
の後１００〜１０５°で３時間撹拌し、室温に冷却しそ
して濃縮して油を得た。この油を、クロロホルムに溶解
し、ＮＨ4Ｃｌと一緒に振盪し、水性ＮａＨＣＯ3で塩基
性となしそしてＣＨＣｌ3で４回抽出した。それから、
水性層のpHを、ＮＨ4ＯＨで９〜１０に調節しそして再
びクロロホルムで４回抽出した。合した有機抽出液を、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して油を得
た。この油を、脱ガスした５％メタノール／クロロホル
ムに溶解しそして溶離剤として同じ溶剤系次いで１０％
メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理してベージュ色の固体
を得た。この物質を、アセトンに溶解しそして一夜結晶
化させて６−Ｏ−デメチルガランタミン０.２９８ｇを
得た。融点２２５〜２２９°。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.１４％ Ｈ ７.２９％ Ｎ
４.９６％
タンチオール０.５７ml（０.４８ｇ）を加えた。混合物
を−４０°〜−３０°で数分撹拌し、その後、ヘキサン
中の２.５Ｍ ＢｕＬｉ ２.８４mlを、−４０°〜−５０
°で注入器により徐々に加えた。それから、溶液を、１
５分にわたって室温に加温し、アスピレーター真空下で
５０°に加熱しそして再び３０°に冷却した。この溶液
に、乾燥ＤＭＦ ５.７ml中のガランタミン０.５７ｇの
溶液を加えた。溶液を９５〜１００°で２時間そしてそ
の後１００〜１０５°で３時間撹拌し、室温に冷却しそ
して濃縮して油を得た。この油を、クロロホルムに溶解
し、ＮＨ4Ｃｌと一緒に振盪し、水性ＮａＨＣＯ3で塩基
性となしそしてＣＨＣｌ3で４回抽出した。それから、
水性層のpHを、ＮＨ4ＯＨで９〜１０に調節しそして再
びクロロホルムで４回抽出した。合した有機抽出液を、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して油を得
た。この油を、脱ガスした５％メタノール／クロロホル
ムに溶解しそして溶離剤として同じ溶剤系次いで１０％
メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理してベージュ色の固体
を得た。この物質を、アセトンに溶解しそして一夜結晶
化させて６−Ｏ−デメチルガランタミン０.２９８ｇを
得た。融点２２５〜２２９°。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.１４％ Ｈ ７.２９％ Ｎ
４.９６％
【００２６】実施例２ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（メチルアミノカルボニ
ル）ガランタミン 乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の６−Ｏ−デメチルガ
ランタミン(０.５ｇ）の溶液に、粉砕したＫ2ＣＯ
3（０.３ｇ）次いでイソシアン酸メチル（０.１ml）を
加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、混合物を濾過
しそして濾液を蒸発して黄褐色の固体（０.５ｇ）を
得、これをメタノールから再結晶して融点１９６〜１９
７℃（分解）の固体０.３ｇ（５３％）を得た。 分析値：（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６５.４３％ Ｈ ６.７１％ Ｎ
８.４８％ 実測値：Ｃ ６４.７９％ Ｈ ６.８１％ Ｎ
８.２０％
ル）ガランタミン 乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の６−Ｏ−デメチルガ
ランタミン(０.５ｇ）の溶液に、粉砕したＫ2ＣＯ
3（０.３ｇ）次いでイソシアン酸メチル（０.１ml）を
加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、混合物を濾過
しそして濾液を蒸発して黄褐色の固体（０.５ｇ）を
得、これをメタノールから再結晶して融点１９６〜１９
７℃（分解）の固体０.３ｇ（５３％）を得た。 分析値：（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６５.４３％ Ｈ ６.７１％ Ｎ
８.４８％ 実測値：Ｃ ６４.７９％ Ｈ ６.８１％ Ｎ
８.２０％
【００２７】実施例３ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ヘプチルアミノカル
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.６１４ｇおよび粉砕
された炭酸カリウム０.６２ｇに、注入器により乾燥Ｔ
ＨＦ １０.５mlを加えた。この懸濁液を、氷／塩浴中で
冷却し、その後イソシアン酸ｎ−ヘプチル０.４mlを注
入器により加えた。混合物を、氷浴温度で２０分撹拌
し、室温に昇温させそして室温で１５分撹拌した。溶液
を、乾燥ジクロロメタンでうすめ、氷浴中で室温に冷却
しそして３％乾燥メタノール／ジクロロメタンを充填し
たシリカゲルカラム上に注加した。カラムを、この溶剤
系次いで５％乾燥メタノール／ジクロロメタンで溶離し
て油０.８５２ｇを得た。この物質をエーテルに溶解し
そしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿さ
せ、濾過しそして乾燥して白色の結晶０.７１１ｇを得
た。イソプロピルアルコールからの再結晶／すりつぶし
によって、融点２２２〜２２４°の６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）ガランタミ
ン塩酸塩０.５３６ｇを得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９２％ Ｈ ７.８２％ Ｎ
６.２１％ 実測値：Ｃ ６３.８８％ Ｈ ８.１９％ Ｎ
６.０６％
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.６１４ｇおよび粉砕
された炭酸カリウム０.６２ｇに、注入器により乾燥Ｔ
ＨＦ １０.５mlを加えた。この懸濁液を、氷／塩浴中で
冷却し、その後イソシアン酸ｎ−ヘプチル０.４mlを注
入器により加えた。混合物を、氷浴温度で２０分撹拌
し、室温に昇温させそして室温で１５分撹拌した。溶液
を、乾燥ジクロロメタンでうすめ、氷浴中で室温に冷却
しそして３％乾燥メタノール／ジクロロメタンを充填し
たシリカゲルカラム上に注加した。カラムを、この溶剤
系次いで５％乾燥メタノール／ジクロロメタンで溶離し
て油０.８５２ｇを得た。この物質をエーテルに溶解し
そしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿さ
せ、濾過しそして乾燥して白色の結晶０.７１１ｇを得
た。イソプロピルアルコールからの再結晶／すりつぶし
によって、融点２２２〜２２４°の６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）ガランタミ
ン塩酸塩０.５３６ｇを得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９２％ Ｈ ７.８２％ Ｎ
６.２１％ 実測値：Ｃ ６３.８８％ Ｈ ８.１９％ Ｎ
６.０６％
【００２８】実施例４ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ブチルアミノカルボ
ニル）ガランタミン塩酸塩 ＴＨＦ １０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン０.５
９１ｇの撹拌懸濁液に、粉砕された炭酸カリウム０.６
ｇを加えた。懸濁液を、０℃に冷却しそしてイソシアン
酸ｎ−ブチル０.３０mlを注入器により加えた。懸濁液
を、０°で1/2時間そして室温で４５分撹拌した。この
懸濁液に、室温で、さらにイソシアン酸ｎ−ブチル０.
３０mlを加え、その後、この懸濁液を室温で1/2時間撹
拌した。懸濁液を、３％乾燥メタノール／ジクロロメタ
ン中のシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムに入れた。フラッシュクロマトグラフィー
を、３％乾燥メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾
燥メタノール／ジクロロメタンを使用して実施して油を
得た。この油を、酢酸エチルに溶解しそしてエーテル性
塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿した。この物質を濾
過により単離しそして乾燥して融点２１７〜２１８℃
（分解）の物質０.６１１ｇを得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.６８％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
６.８５％ 実測値：Ｃ ６１.９３％ Ｈ ７.０９％ Ｎ
６.６９％
ニル）ガランタミン塩酸塩 ＴＨＦ １０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン０.５
９１ｇの撹拌懸濁液に、粉砕された炭酸カリウム０.６
ｇを加えた。懸濁液を、０℃に冷却しそしてイソシアン
酸ｎ−ブチル０.３０mlを注入器により加えた。懸濁液
を、０°で1/2時間そして室温で４５分撹拌した。この
懸濁液に、室温で、さらにイソシアン酸ｎ−ブチル０.
３０mlを加え、その後、この懸濁液を室温で1/2時間撹
拌した。懸濁液を、３％乾燥メタノール／ジクロロメタ
ン中のシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムに入れた。フラッシュクロマトグラフィー
を、３％乾燥メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾
燥メタノール／ジクロロメタンを使用して実施して油を
得た。この油を、酢酸エチルに溶解しそしてエーテル性
塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿した。この物質を濾
過により単離しそして乾燥して融点２１７〜２１８℃
（分解）の物質０.６１１ｇを得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.６８％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
６.８５％ 実測値：Ｃ ６１.９３％ Ｈ ７.０９％ Ｎ
６.６９％
【００２９】実施例５ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８１ｇの混合物に、ＴＨＦ １３.
５mlを注入器により加えた。この懸濁液を０℃に冷却し
そしてイソシアン酸ｎ−ヘキシル０.５４mlを注入器に
より加えた。この懸濁液を、シリカゲルを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに加えそして３％乾燥
メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾燥メタノール
／ジクロロメタンで溶離した。純粋な生成物−含有フラ
クションを合しそして濃縮して白色の固体０.９３ｇを
得た。これをジエチルエーテルに溶解しそしてエーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿させ、融点２２０
〜２２２℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ヘキシ
ルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.８２ｇを
得た。 分析値：（Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.２２％ Ｈ ７.６１％ Ｎ
６.４１％ 実測値：Ｃ ６３.２３％ Ｈ ７.７２％ Ｎ
６.３７％
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８１ｇの混合物に、ＴＨＦ １３.
５mlを注入器により加えた。この懸濁液を０℃に冷却し
そしてイソシアン酸ｎ−ヘキシル０.５４mlを注入器に
より加えた。この懸濁液を、シリカゲルを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに加えそして３％乾燥
メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾燥メタノール
／ジクロロメタンで溶離した。純粋な生成物−含有フラ
クションを合しそして濃縮して白色の固体０.９３ｇを
得た。これをジエチルエーテルに溶解しそしてエーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿させ、融点２２０
〜２２２℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ヘキシ
ルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.８２ｇを
得た。 分析値：（Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.２２％ Ｈ ７.６１％ Ｎ
６.４１％ 実測値：Ｃ ６３.２３％ Ｈ ７.７２％ Ｎ
６.３７％
【００３０】実施例６ ３−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（メチ
ルアミノカルボニル）ガランタミン水和物塩酸塩 ジクロロメタン２５ml中の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−
（メチルアミノカルボニル）ガランタミン（０.４ｇ）
の懸濁液に、４−ジメチルアミノピリジン（０.３ｇ）
を加えそして混合物を０℃に冷却した。これに、無水酢
酸（０.２ml）を加えそして混合物を０℃で１時間そし
てそれから周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を、１
０％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル
カラム上で溶離しそして所望のフラクションを合し、そ
れから蒸発して融点７２℃の白色の固体０.３３ｇを得
た。この物質をメタノールに溶解し、pHをエーテル性Ｈ
Ｃｌで１に調節し、それからエーテルでうすめた。得ら
れた白色の沈殿を集めそして乾燥して、融点１７８℃
（分解）の生成物０.３１ｇを得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対す
る） 計算値：Ｃ ５３.９９％ Ｈ ６.５７％ Ｎ
６.３０％ 実測値：Ｃ ５４.１３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ
６.２０％
ルアミノカルボニル）ガランタミン水和物塩酸塩 ジクロロメタン２５ml中の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−
（メチルアミノカルボニル）ガランタミン（０.４ｇ）
の懸濁液に、４−ジメチルアミノピリジン（０.３ｇ）
を加えそして混合物を０℃に冷却した。これに、無水酢
酸（０.２ml）を加えそして混合物を０℃で１時間そし
てそれから周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を、１
０％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル
カラム上で溶離しそして所望のフラクションを合し、そ
れから蒸発して融点７２℃の白色の固体０.３３ｇを得
た。この物質をメタノールに溶解し、pHをエーテル性Ｈ
Ｃｌで１に調節し、それからエーテルでうすめた。得ら
れた白色の沈殿を集めそして乾燥して、融点１７８℃
（分解）の生成物０.３１ｇを得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対す
る） 計算値：Ｃ ５３.９９％ Ｈ ６.５７％ Ｎ
６.３０％ 実測値：Ｃ ５４.１３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ
６.２０％
【００３１】実施例７ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカル
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.７９１ｇおよび粉砕
された炭酸カリウム０.８１５ｇの混合物に、ＴＨＦ １
３.５mlを注入器により加えた。この懸濁液を、０℃に
冷却しそしてイソシアン酸ｎ−オクチル０.６５mlを、
注入器により加えた。懸濁液を、シリカゲルを充填した
フラッシュクロマトグラフィーカラムに入れそして３％
乾燥メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾燥メタノ
ール／ジクロロメタンで溶離して、白色の固体１.０６
ｇを得た。これを、ジエチルエーテルに溶解しそしてエ
ーテル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて白
色の固体０.９１ｇを得た。イソプロピルアルコールか
らのすりつぶし／再結晶によって、融点２１０〜２１２
℃の物質を得た。 分析値：（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.５７％ Ｈ ８.０２％ Ｎ
６.０２％ 実測値：Ｃ ６４.５４％ Ｈ ７.９６％ Ｎ
５.８８％
ボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.７９１ｇおよび粉砕
された炭酸カリウム０.８１５ｇの混合物に、ＴＨＦ １
３.５mlを注入器により加えた。この懸濁液を、０℃に
冷却しそしてイソシアン酸ｎ−オクチル０.６５mlを、
注入器により加えた。懸濁液を、シリカゲルを充填した
フラッシュクロマトグラフィーカラムに入れそして３％
乾燥メタノール／ジクロロメタン次いで５％乾燥メタノ
ール／ジクロロメタンで溶離して、白色の固体１.０６
ｇを得た。これを、ジエチルエーテルに溶解しそしてエ
ーテル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて白
色の固体０.９１ｇを得た。イソプロピルアルコールか
らのすりつぶし／再結晶によって、融点２１０〜２１２
℃の物質を得た。 分析値：（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.５７％ Ｈ ８.０２％ Ｎ
６.０２％ 実測値：Ｃ ６４.５４％ Ｈ ７.９６％ Ｎ
５.８８％
【００３２】実施例８ ６−Ｏ−デメチル−３−Ｏ，６−Ｏ−ビス（ｎ−ヘプチ
ルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ １４ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン
０.８ｇの懸濁液に、イソシアン酸ｎ−ヘプチル１.７ml
を加えた。混合物を、密封管中で７２℃で７２時間撹拌
しそして溶液を濃縮して油を得た。この油を５％メタノ
ール／クロロホルムに溶解しそして溶離剤として同じ溶
剤系を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー処理した。主たる生成物の約1/2が１つのフラク
ションに含有されている。これは、低溶離モノカルバメ
ートの小量（２〜５％）で不純化されている。このフラ
クションを濃縮して油を得そして再び、溶離剤として５
％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生成物
−含有フラクションを合しそして濃縮して油を得た。こ
の油をエーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌの添加
により塩酸塩を沈殿させた。この物質を８０℃で２時間
乾燥して、融点２１５〜２１７℃の６−Ｏ−デメチル−
３−Ｏ−，６−Ｏ−ビス（ｎ−ヘプチルアミノカルボニ
ル）ガランタミン塩酸塩０.３２ｇを得た。 分析値：（Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.９０％ Ｈ ８.５１％ Ｎ
７.１０％ 実測値：Ｃ ６４.６４％ Ｈ ８.５９％ Ｎ
６.９８％
ルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ １４ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン
０.８ｇの懸濁液に、イソシアン酸ｎ−ヘプチル１.７ml
を加えた。混合物を、密封管中で７２℃で７２時間撹拌
しそして溶液を濃縮して油を得た。この油を５％メタノ
ール／クロロホルムに溶解しそして溶離剤として同じ溶
剤系を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー処理した。主たる生成物の約1/2が１つのフラク
ションに含有されている。これは、低溶離モノカルバメ
ートの小量（２〜５％）で不純化されている。このフラ
クションを濃縮して油を得そして再び、溶離剤として５
％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生成物
−含有フラクションを合しそして濃縮して油を得た。こ
の油をエーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌの添加
により塩酸塩を沈殿させた。この物質を８０℃で２時間
乾燥して、融点２１５〜２１７℃の６−Ｏ−デメチル−
３−Ｏ−，６−Ｏ−ビス（ｎ−ヘプチルアミノカルボニ
ル）ガランタミン塩酸塩０.３２ｇを得た。 分析値：（Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.９０％ Ｈ ８.５１％ Ｎ
７.１０％ 実測値：Ｃ ６４.６４％ Ｈ ８.５９％ Ｎ
６.９８％
【００３３】実施例９ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルアミノカルボ
ニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン１.０１ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム１.０３ｇの混合物に、ＴＨＦ １６.
９mlを注入器により加えた。この懸濁液を０℃に冷却し
そしてイソシアン酸ｔ−ブチル０.５２mlを注入器によ
り加えた。この懸濁液を、０℃〜５℃で1/2時間そして
室温で一夜撹拌した。この懸濁液を、メタノールに溶解
しそしてシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに加え、その後、それを３％乾燥メタノー
ル：クロロホルム次いで５％乾燥メタノール：クロロホ
ルムで溶離した。生成物−含有フラクションを合しそし
て濃縮して白色の無定形の固体０.８１ｇを得た。この
固体を、クロロホルムに溶解し、エチルエーテルでうす
めそしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿
させて、６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルアミ
ノカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.６２ｇを得た。
エタノールを使用したすりつぶし／再結晶によって、融
点２３０〜２３２℃の所望の生成物を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.６８％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
６.８５％ 実測値：Ｃ ６１.４６％ Ｈ ７.３６％ Ｎ
６.６８％
ニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン１.０１ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム１.０３ｇの混合物に、ＴＨＦ １６.
９mlを注入器により加えた。この懸濁液を０℃に冷却し
そしてイソシアン酸ｔ−ブチル０.５２mlを注入器によ
り加えた。この懸濁液を、０℃〜５℃で1/2時間そして
室温で一夜撹拌した。この懸濁液を、メタノールに溶解
しそしてシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに加え、その後、それを３％乾燥メタノー
ル：クロロホルム次いで５％乾燥メタノール：クロロホ
ルムで溶離した。生成物−含有フラクションを合しそし
て濃縮して白色の無定形の固体０.８１ｇを得た。この
固体を、クロロホルムに溶解し、エチルエーテルでうす
めそしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿
させて、６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルアミ
ノカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.６２ｇを得た。
エタノールを使用したすりつぶし／再結晶によって、融
点２３０〜２３２℃の所望の生成物を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.６８％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
６.８５％ 実測値：Ｃ ６１.４６％ Ｈ ７.３６％ Ｎ
６.６８％
【００３４】実施例１０ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（フェニルメチルアミノカ
ルボニル）ガランタミンモノ水和物塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８２ｇの混合物に、乾燥ＴＨＦ １
３.５mlを加えた。この懸濁液を、０℃に冷却し、その
後イソシアン酸ベンジル０.４５mlを加えた。この懸濁
液を、０℃で1/2時間撹拌しそしてシリカゲルを充填し
たフラッシュクロマトグラフィーカラムに加え、３％乾
燥メチルアルコール：クロロホルム次いで５％乾燥メチ
ルアルコール：クロロホルムで溶離した。生成物−含有
フラクションを合しそして濃縮して、白色の無定形の固
体０.９６ｇを得た。この固体を、クロロホルムに溶解
し、エチルエーテルでうすめそしてエーテル性塩化水素
の添加により塩酸塩を沈殿させて、６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（フェニルメチルアミノカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩０.７８ｇを得た。イソプロピル
アルコールを使用してすりつぶし／再結晶することによ
って、融点２１０〜２１２℃の生成物０.５２ｇを得
た。 分析値：（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６２.５４％ Ｈ ６.３４％ Ｎ
６.０８％ 実測値：Ｃ ６２.８９％ Ｈ ６.２８％ Ｎ
６.０７％
ルボニル）ガランタミンモノ水和物塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８２ｇの混合物に、乾燥ＴＨＦ １
３.５mlを加えた。この懸濁液を、０℃に冷却し、その
後イソシアン酸ベンジル０.４５mlを加えた。この懸濁
液を、０℃で1/2時間撹拌しそしてシリカゲルを充填し
たフラッシュクロマトグラフィーカラムに加え、３％乾
燥メチルアルコール：クロロホルム次いで５％乾燥メチ
ルアルコール：クロロホルムで溶離した。生成物−含有
フラクションを合しそして濃縮して、白色の無定形の固
体０.９６ｇを得た。この固体を、クロロホルムに溶解
し、エチルエーテルでうすめそしてエーテル性塩化水素
の添加により塩酸塩を沈殿させて、６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（フェニルメチルアミノカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩０.７８ｇを得た。イソプロピル
アルコールを使用してすりつぶし／再結晶することによ
って、融点２１０〜２１２℃の生成物０.５２ｇを得
た。 分析値：（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６２.５４％ Ｈ ６.３４％ Ｎ
６.０８％ 実測値：Ｃ ６２.８９％ Ｈ ６.２８％ Ｎ
６.０７％
【００３５】実施例１１ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ノニルアミノカルボ
ニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８１ｇの混合物に、乾燥ＴＨＦ １
３.５mlを加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、その後
イソシアン酸ｎ−ノニル０.６９mlを加えた。この懸濁
液を、０℃で1/2時間そして室温で４５分撹拌した。こ
の懸濁液をシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグ
ラフィーカラムに加えそして３％乾燥メチルアルコー
ル：クロロホルム次いで５％乾燥メチルアルコール：ク
ロロホルムで抽出した。生成物−含有フラクションを合
しそして濃縮して黄色の油１.２３ｇを得た。この油
を、エチルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素
の添加によって塩酸塩を沈殿させて６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（ｎ−ノニルアミノカルボニル）ガランタミン
塩酸塩１.０７ｇを得た。イソプロピルアルコールを使
用してすりつぶし／再結晶することにより、融点２０５
〜２０８℃の生成物０.９０ｇを得た。 分析値：（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.１９％ Ｈ ８.２１％ Ｎ
５.８５％ 実測値：Ｃ ６５.２６％ Ｈ ８.３４％ Ｎ
５.７３％
ニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８０ｇおよび粉砕さ
れた炭酸カリウム０.８１ｇの混合物に、乾燥ＴＨＦ １
３.５mlを加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、その後
イソシアン酸ｎ−ノニル０.６９mlを加えた。この懸濁
液を、０℃で1/2時間そして室温で４５分撹拌した。こ
の懸濁液をシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグ
ラフィーカラムに加えそして３％乾燥メチルアルコー
ル：クロロホルム次いで５％乾燥メチルアルコール：ク
ロロホルムで抽出した。生成物−含有フラクションを合
しそして濃縮して黄色の油１.２３ｇを得た。この油
を、エチルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素
の添加によって塩酸塩を沈殿させて６−Ｏ−デメチル−
６−Ｏ−（ｎ−ノニルアミノカルボニル）ガランタミン
塩酸塩１.０７ｇを得た。イソプロピルアルコールを使
用してすりつぶし／再結晶することにより、融点２０５
〜２０８℃の生成物０.９０ｇを得た。 分析値：（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.１９％ Ｈ ８.２１％ Ｎ
５.８５％ 実測値：Ｃ ６５.２６％ Ｈ ８.３４％ Ｎ
５.７３％
【００３６】実施例１２ ６−Ｏ−デメチル−３−Ｏ，６−Ｏ−ビス（ｎ−ブチル
アミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン１.０ｇおよび乾燥ＴＨ
Ｆ １７.５mlの撹拌懸濁液に、イソシアン酸ｎ−ブチル
１.５mlを加えた。混合物を、密封管中で６７℃で７２
時間撹拌した。溶液を濃縮して油を得そして溶離剤とし
て５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生
成物−含有フラクションを合しそして濃縮して、黄色の
油としてビスカルバメートの定量的収量を得た。エーテ
ル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させそしてこ
の塩を濾過によって単離して、白色の固体を得た。この
固体を８０℃で２時間乾燥した。６−Ｏ−デメチル−３
−Ｏ，６−Ｏ−ビス（ｎ−ブチルアミノカルボニル）ガ
ランタミン塩酸塩の収量は、０.６９２ｇであった。融
点２０８〜２１０℃。 分析値：（Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.４７％ Ｈ ７.５４％ Ｎ
８.２７％ 実測値：Ｃ ６１.１５％ Ｈ ７.７５％ Ｎ
８.１９％
アミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン１.０ｇおよび乾燥ＴＨ
Ｆ １７.５mlの撹拌懸濁液に、イソシアン酸ｎ−ブチル
１.５mlを加えた。混合物を、密封管中で６７℃で７２
時間撹拌した。溶液を濃縮して油を得そして溶離剤とし
て５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生
成物−含有フラクションを合しそして濃縮して、黄色の
油としてビスカルバメートの定量的収量を得た。エーテ
ル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させそしてこ
の塩を濾過によって単離して、白色の固体を得た。この
固体を８０℃で２時間乾燥した。６−Ｏ−デメチル−３
−Ｏ，６−Ｏ−ビス（ｎ−ブチルアミノカルボニル）ガ
ランタミン塩酸塩の収量は、０.６９２ｇであった。融
点２０８〜２１０℃。 分析値：（Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６１.４７％ Ｈ ７.５４％ Ｎ
８.２７％ 実測値：Ｃ ６１.１５％ Ｈ ７.７５％ Ｎ
８.１９％
【００３７】実施例１３ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（メチルアミノカルボニ
ル）−３−Ｏ−（プロパン−２−イル−カルボニル）ガ
ランタミン塩酸塩 ジクロロメタン１２０ml中の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ
−（メチルアミノカルボニル）ガランタミン（実施例
２）(２.３ｇ）の冷懸濁液に、４−ジメチルアミノピリ
ジン（１.４ｇ）を加え次いでジクロロメタン１０ml中
のイソ酪酸無水物（１.５ml）の溶液を加えた。周囲温
度で７時間撹拌した後、混合物を直接ＨＰＬＣによって
シリカゲルカラムに加えそして５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離した。所望のフラクションを合しそして
蒸発して粘稠な黄色の油（２.０ｇ）を得た。この油
を、エーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌでpH１に
調節した。得られた白色の沈殿を集めそして乾燥して、
融点１３５℃（分解）の生成物１.７ｇを得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６０.４７％ Ｈ ６.６９％ Ｎ
６.４１％ 実測値：Ｃ ５９.９５％ Ｈ ６.２７％ Ｎ
６.２６％
ル）−３−Ｏ−（プロパン−２−イル−カルボニル）ガ
ランタミン塩酸塩 ジクロロメタン１２０ml中の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ
−（メチルアミノカルボニル）ガランタミン（実施例
２）(２.３ｇ）の冷懸濁液に、４−ジメチルアミノピリ
ジン（１.４ｇ）を加え次いでジクロロメタン１０ml中
のイソ酪酸無水物（１.５ml）の溶液を加えた。周囲温
度で７時間撹拌した後、混合物を直接ＨＰＬＣによって
シリカゲルカラムに加えそして５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離した。所望のフラクションを合しそして
蒸発して粘稠な黄色の油（２.０ｇ）を得た。この油
を、エーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌでpH１に
調節した。得られた白色の沈殿を集めそして乾燥して、
融点１３５℃（分解）の生成物１.７ｇを得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６０.４７％ Ｈ ６.６９％ Ｎ
６.４１％ 実測値：Ｃ ５９.９５％ Ｈ ６.２７％ Ｎ
６.２６％
【００３８】実施例１４ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカル
ボニル）−３−Ｏ−（プロパン−２−イル−カルボニ
ル）ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン２０.５ml中の６−Ｏ−デメチル−６−
Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニル）ガランタミン
（実施例９）０.８２ｇの撹拌懸濁液に、ジクロロメタ
ン１mlに溶解したＤＭＡＰ ０.４２ｇを加えた。この懸
濁液を、０℃に冷却し、その後イソ酪酸無水物０.４１m
lを加えた。０℃で数分後に、反応混合物を室温で一夜
反応を進行させた。それから、混合物を、シリカゲルお
よび３％乾燥メタノール：クロロホルムを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに加えそして同じ溶剤
系次いで５％乾燥メタノール：クロロホルムで溶離し
た。生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して、
油１.０９ｇを得た。エーテル性塩化水素を使用して塩
酸塩を沈殿させて、融点１３７〜１４０℃の６−Ｏ−デ
メチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニル）−
３−Ｏ−（プロバン−２−イル−カルボニル）ガランタ
ミン塩酸塩０.６５ｇを得た。 分析値：（Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.０９％ Ｈ ８.１０％ Ｎ
５.２３％ 実測値：Ｃ ６５.１５％ Ｈ ８.２７％ Ｎ
５.０８％
ボニル）−３−Ｏ−（プロパン−２−イル−カルボニ
ル）ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン２０.５ml中の６−Ｏ−デメチル−６−
Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニル）ガランタミン
（実施例９）０.８２ｇの撹拌懸濁液に、ジクロロメタ
ン１mlに溶解したＤＭＡＰ ０.４２ｇを加えた。この懸
濁液を、０℃に冷却し、その後イソ酪酸無水物０.４１m
lを加えた。０℃で数分後に、反応混合物を室温で一夜
反応を進行させた。それから、混合物を、シリカゲルお
よび３％乾燥メタノール：クロロホルムを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに加えそして同じ溶剤
系次いで５％乾燥メタノール：クロロホルムで溶離し
た。生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して、
油１.０９ｇを得た。エーテル性塩化水素を使用して塩
酸塩を沈殿させて、融点１３７〜１４０℃の６−Ｏ−デ
メチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニル）−
３−Ｏ−（プロバン−２−イル−カルボニル）ガランタ
ミン塩酸塩０.６５ｇを得た。 分析値：（Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.０９％ Ｈ ８.１０％ Ｎ
５.２３％ 実測値：Ｃ ６５.１５％ Ｈ ８.２７％ Ｎ
５.０８％
【００３９】実施例１５ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカル
ボニル）−３−Ｏ−（ｔ−ブチルカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩 ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカル
ボニル）ガランタミン（実施例９）０.９５ｇに、ジク
ロロメタン１０mlを注入器により加えた。溶液を、室温
で数分撹拌し、その後、トリエチルアミン０.４０ml次
いで塩化トリメチルアセチル０.２９mlおよびジクロロ
メタン２mlに溶解したＤＭＡＰ ０.０６ｇを加えた。室
温で4 1/2時間撹拌した後、懸濁液を、シリカゲルおよ
び３％メチルアルコール：クロロホルムを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラム上に濾過して加えそし
て同じ溶剤系次いで５％メチルアルコール：クロロホル
ムで溶離した。生成物−含有フラクションを合しそして
濃縮して黄色の油１.１２ｇを得た。この油をジエチル
エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によ
って塩酸塩を沈殿させて、融点１３８〜１４０℃の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニ
ル）−３−（トリメチルアセチルカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩０.９３ｇをを得た。 分析値：（Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ6・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５３％ Ｈ ８.３５％ Ｎ
４.９４％ 実測値：Ｃ ６３.６６％ Ｈ ８.００％ Ｎ
５.３５％
ボニル）−３−Ｏ−（ｔ−ブチルカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩 ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカル
ボニル）ガランタミン（実施例９）０.９５ｇに、ジク
ロロメタン１０mlを注入器により加えた。溶液を、室温
で数分撹拌し、その後、トリエチルアミン０.４０ml次
いで塩化トリメチルアセチル０.２９mlおよびジクロロ
メタン２mlに溶解したＤＭＡＰ ０.０６ｇを加えた。室
温で4 1/2時間撹拌した後、懸濁液を、シリカゲルおよ
び３％メチルアルコール：クロロホルムを充填したフラ
ッシュクロマトグラフィーカラム上に濾過して加えそし
て同じ溶剤系次いで５％メチルアルコール：クロロホル
ムで溶離した。生成物−含有フラクションを合しそして
濃縮して黄色の油１.１２ｇを得た。この油をジエチル
エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によ
って塩酸塩を沈殿させて、融点１３８〜１４０℃の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−オクチルアミノカルボニ
ル）−３−（トリメチルアセチルカルボニル）ガランタ
ミンモノ水和物塩酸塩０.９３ｇをを得た。 分析値：（Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ6・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５３％ Ｈ ８.３５％ Ｎ
４.９４％ 実測値：Ｃ ６３.６６％ Ｈ ８.００％ Ｎ
５.３５％
【００４０】実施例１６ ７−ブロモ−６−Ｏ−デメチルガランタミン −２０〜−３０℃の共沸的に乾燥したトルエン３６ml中
のｔ−ブチルアミン１.３８ml（０.９６６ｇ）の撹拌溶
液に、温度を−２０〜−３０℃に保持するようにして、
臭素０.３４ml（１.０５ｇ）を滴加した。それから、溶
液を、−７０〜−７５°に冷却しそして温度が−７０℃
以上に上昇しないようにして、ＤＭＦ１５ml中の６−Ｏ
−デメチルガランタミン３.０ｇの溶液を、注入器によ
り徐々に加えた。この溶液を−７０〜−７８℃で２時間
撹拌しそして次に６時間にわたって室温に徐々に加温し
た。溶液を、再び０℃に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3／水
に注加しそしてクロロホルムで抽出した。水性フラクシ
ョンを、ＮａＣｌで飽和しそしてクロロホルムで３回抽
出した。クロロホルム抽出液を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾
過しそして濃縮して油を得た。この油を、Waters Prep
５００装置を使用しそして３％メタノール／クロロホル
ム次いで５％メタノール／クロロホルムで溶離するＨＰ
ＬＣにより精製した。純粋な生成物−含有フラクション
を合しそして濃縮して１.８３ｇ（６−Ｏ−デメチルガ
ランタミンを基にして４７.３％、臭素を基にして７８.
９％）を得た。アセトンから結晶化して、分析的に純粋
な７−ブロモ−６−Ｏ−デメチルガランタミンを得た。
融点１３８〜１４１℃。 分析値：（Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ
３.５８％ 実測値：Ｃ ５４.６２％ Ｈ ５.５０％ Ｎ
３.６１％
のｔ−ブチルアミン１.３８ml（０.９６６ｇ）の撹拌溶
液に、温度を−２０〜−３０℃に保持するようにして、
臭素０.３４ml（１.０５ｇ）を滴加した。それから、溶
液を、−７０〜−７５°に冷却しそして温度が−７０℃
以上に上昇しないようにして、ＤＭＦ１５ml中の６−Ｏ
−デメチルガランタミン３.０ｇの溶液を、注入器によ
り徐々に加えた。この溶液を−７０〜−７８℃で２時間
撹拌しそして次に６時間にわたって室温に徐々に加温し
た。溶液を、再び０℃に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3／水
に注加しそしてクロロホルムで抽出した。水性フラクシ
ョンを、ＮａＣｌで飽和しそしてクロロホルムで３回抽
出した。クロロホルム抽出液を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾
過しそして濃縮して油を得た。この油を、Waters Prep
５００装置を使用しそして３％メタノール／クロロホル
ム次いで５％メタノール／クロロホルムで溶離するＨＰ
ＬＣにより精製した。純粋な生成物−含有フラクション
を合しそして濃縮して１.８３ｇ（６−Ｏ−デメチルガ
ランタミンを基にして４７.３％、臭素を基にして７８.
９％）を得た。アセトンから結晶化して、分析的に純粋
な７−ブロモ−６−Ｏ−デメチルガランタミンを得た。
融点１３８〜１４１℃。 分析値：（Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ
３.５８％ 実測値：Ｃ ５４.６２％ Ｈ ５.５０％ Ｎ
３.６１％
【００４１】実施例１７ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ｎ−ペンタデシルアミノ
カルボニル）ガランタミン塩酸塩 乾燥ジクロロメタン１０ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン０.８０ｇの撹拌懸濁液に、カルボニルジイミダ
ゾール０.５０ｇを加えた。混合物を、室温で１時間撹
拌しそして氷浴中で冷却し、その後、酢酸０.５７mlお
よびペンタデシルアミン０.７９ｇを加えた。反応混合
物を、室温で４.５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3の冷飽和溶
液に注加しそしてクロロホルムで抽出した。有機層を、
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮
して黄色の油を得た。この油を、クロロホルムに溶解し
そしてシリカゲルおよび３％メタノール：クロロホルム
を充填したフラッシュクロマトグラフィーカラムにピペ
ットで入れた。カラムを、同じ溶剤系次いで５％メタノ
ール：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フ
ラクションを合しそして濃縮して黄色の油０.７２ｇを
得た。この油をジエチルエーテルに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、融点
１８８〜１９１℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ
−（ｎ−ペンタデシルアミノカルボニル）ガランタミン
塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ32Ｈ50Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６８.２４％ Ｈ ９.１３％ Ｎ
４.９７％ 実測値：Ｃ ６７.９１％ Ｈ ９.０８％ Ｎ
５.０８％
カルボニル）ガランタミン塩酸塩 乾燥ジクロロメタン１０ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン０.８０ｇの撹拌懸濁液に、カルボニルジイミダ
ゾール０.５０ｇを加えた。混合物を、室温で１時間撹
拌しそして氷浴中で冷却し、その後、酢酸０.５７mlお
よびペンタデシルアミン０.７９ｇを加えた。反応混合
物を、室温で４.５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3の冷飽和溶
液に注加しそしてクロロホルムで抽出した。有機層を、
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮
して黄色の油を得た。この油を、クロロホルムに溶解し
そしてシリカゲルおよび３％メタノール：クロロホルム
を充填したフラッシュクロマトグラフィーカラムにピペ
ットで入れた。カラムを、同じ溶剤系次いで５％メタノ
ール：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フ
ラクションを合しそして濃縮して黄色の油０.７２ｇを
得た。この油をジエチルエーテルに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、融点
１８８〜１９１℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ
−（ｎ−ペンタデシルアミノカルボニル）ガランタミン
塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ32Ｈ50Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６８.２４％ Ｈ ９.１３％ Ｎ
４.９７％ 実測値：Ｃ ６７.９１％ Ｈ ９.０８％ Ｎ
５.０８％
【００４２】実施例１８ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−(ジメチルアミノカルボニ
ル)ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８１ｇ、乾燥クロロ
ホルム８.１mlおよびジメチルカルバミルクロライド０.
２９mlの撹拌懸濁液に、１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕−ウンデカ−７−エン０.４４mlを加えた。混合
物を室温で一夜撹拌し、その後、それを、シリカゲルお
よび３％メタノール：クロロホルムを充填したフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムに入れそして同じ溶剤系次
いで５％メタノール：クロロホルムで溶離した。純粋な
生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して灰白色
の固体０.５６ｇを得た。シクロヘキサン：エーテルを
使用して固体を再結晶し次いでエーテル性塩化水素を使
用して塩酸塩を沈殿させて、融点２７０〜２７２℃（分
解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ジメチルアミノカ
ルボニル）ガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５９.９２％ Ｈ ６.６２％ Ｎ
７.３６％ 実測値：Ｃ ５９.７２％ Ｈ ６.６１％ Ｎ
７.２３％
ル)ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８１ｇ、乾燥クロロ
ホルム８.１mlおよびジメチルカルバミルクロライド０.
２９mlの撹拌懸濁液に、１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕−ウンデカ−７−エン０.４４mlを加えた。混合
物を室温で一夜撹拌し、その後、それを、シリカゲルお
よび３％メタノール：クロロホルムを充填したフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムに入れそして同じ溶剤系次
いで５％メタノール：クロロホルムで溶離した。純粋な
生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して灰白色
の固体０.５６ｇを得た。シクロヘキサン：エーテルを
使用して固体を再結晶し次いでエーテル性塩化水素を使
用して塩酸塩を沈殿させて、融点２７０〜２７２℃（分
解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ジメチルアミノカ
ルボニル）ガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５９.９２％ Ｈ ６.６２％ Ｎ
７.３６％ 実測値：Ｃ ５９.７２％ Ｈ ６.６１％ Ｎ
７.２３％
【００４３】明細書および実施例は、本発明を説明する
ためのものであってこれらに限定されるものではない。
さらに、本発明の精神および特許請求の範囲において定
義された本発明の範囲から離脱することなしに種々な変
更をなし得ることを、理解されなければならない。
ためのものであってこれらに限定されるものではない。
さらに、本発明の精神および特許請求の範囲において定
義された本発明の範囲から離脱することなしに種々な変
更をなし得ることを、理解されなければならない。
フロントページの続き (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08857．サージヤンツビル．バードレイ ン．ピー・オー・ボツクス129 (72)発明者 ヴエロニカ・タベルナ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 07083．ユニオン．ウオレンアベニユー 1040
Claims (3)
- 【請求項１】 式（ＩＩ） 【化１】 〔式中、 Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルカルボニル、
（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１〜
Ｃ１２）アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ
１２）アルキルアミノカルボニルであり； Ｒ２は、モノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノカルボニ
ルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル
オキシまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカ
ルボニルオキシであり； Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルである〕の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許
容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 化合物が６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−
（メチルアミノカルボニル）−ガランタミンまたは６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−メチルアミノカルボニル−３−
Ｏ−（２−プロピルカルボニル）ガランタミンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載の式ＩＩの化合物および医
薬的に許容し得る担体からなる記憶機能障害治療用医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/137,443 US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US137443 | 1993-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188238A JPH07188238A (ja) | 1995-07-25 |
| JP2718637B2 true JP2718637B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=22477457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6250776A Expired - Fee Related JP2718637B2 (ja) | 1993-10-15 | 1994-10-17 | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6323196B1 (ja) |
| EP (2) | EP0648771B1 (ja) |
| JP (1) | JP2718637B2 (ja) |
| KR (1) | KR100189043B1 (ja) |
| CN (1) | CN1039011C (ja) |
| AT (1) | ATE201687T1 (ja) |
| AU (1) | AU679560B2 (ja) |
| CA (1) | CA2118171C (ja) |
| CZ (1) | CZ283561B6 (ja) |
| DE (1) | DE69427332T2 (ja) |
| DK (1) | DK0648771T3 (ja) |
| EG (1) | EG20747A (ja) |
| ES (1) | ES2158876T3 (ja) |
| FI (1) | FI108724B (ja) |
| GR (1) | GR3036068T3 (ja) |
| IL (1) | IL111273A (ja) |
| NO (1) | NO307463B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ264681A (ja) |
| PL (1) | PL177754B1 (ja) |
| PT (1) | PT648771E (ja) |
| RO (1) | RO114132B1 (ja) |
| RU (1) | RU2113438C1 (ja) |
| TW (1) | TW375615B (ja) |
| ZA (1) | ZA948060B (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| EP1133230A4 (en) * | 1998-11-23 | 2004-05-26 | Bonnie M Davis | DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS |
| CA2358062C (en) | 1998-12-24 | 2006-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
| AU780012B2 (en) * | 1999-12-10 | 2005-02-24 | Bonnie Davis | Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors |
| JP2003529602A (ja) | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
| US20030162770A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| AU2003287433A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Oregon Health And Science University | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
| US20050048543A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Jeroen Aerssens | CHRNA2 genetic markers associated with galantamine response |
| US20050260613A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-11-24 | Genaissance Pharmaceuticals | LRPAP1 genetic markers associated with galantamine |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| US7250258B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-07-31 | Pgxhealth Llc | CDK5 genetic markers associated with galantamine response |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| EP1779867A4 (en) * | 2004-07-01 | 2009-12-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | MEANS FOR PROMOTING NERVE REVENERATION |
| DE602006016441D1 (de) * | 2005-05-13 | 2010-10-07 | Alza Corp | Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
| KR100786371B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2007-12-17 | 한국화학연구원 | 갈란타민의 제조방법 |
| EP2137192B8 (en) | 2008-04-14 | 2014-06-11 | Neurodyn Life Sciences Inc. | Derivatives of galantamine as pro-drugs for the treatment of human brain diseases |
| CN102625700A (zh) * | 2009-07-23 | 2012-08-01 | 夏尔有限责任公司 | 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL122665B1 (en) | 1978-11-21 | 1982-08-31 | Edinen Zentar Chim | Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| DE3856594D1 (de) * | 1987-05-04 | 2008-11-27 | Bonnie Davis | Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| EP0515301A3 (en) | 1991-05-14 | 1993-06-16 | Ernir Snorrason | Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,443 patent/US6323196B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-10 AT AT94115960T patent/ATE201687T1/de active
- 1994-10-10 EP EP94115960A patent/EP0648771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DE DE69427332T patent/DE69427332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 ES ES94115960T patent/ES2158876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DK DK94115960T patent/DK0648771T3/da active
- 1994-10-10 EP EP00107569A patent/EP1020469A3/en not_active Withdrawn
- 1994-10-10 PT PT94115960T patent/PT648771E/pt unknown
- 1994-10-12 EG EG63794A patent/EG20747A/xx active
- 1994-10-13 IL IL111273A patent/IL111273A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 RU RU94036761A patent/RU2113438C1/ru active
- 1994-10-13 FI FI944822A patent/FI108724B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NZ NZ264681A patent/NZ264681A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 TW TW083109528A patent/TW375615B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 NO NO943894A patent/NO307463B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 CA CA002118171A patent/CA2118171C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 RO RO94-01668A patent/RO114132B1/ro unknown
- 1994-10-14 ZA ZA948060A patent/ZA948060B/xx unknown
- 1994-10-14 PL PL94305455A patent/PL177754B1/pl unknown
- 1994-10-14 CN CN94117061A patent/CN1039011C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 AU AU75812/94A patent/AU679560B2/en not_active Expired
- 1994-10-14 CZ CZ942547A patent/CZ283561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 KR KR1019940026304A patent/KR100189043B1/ko active IP Right Grant
- 1994-10-17 JP JP6250776A patent/JP2718637B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400911T patent/GR3036068T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2718637B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2664344B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2664343B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100388159B1 (ko) | 수용성신규플루오로에틸캠프토테신유도체및그의제조방법 | |
| HU202548B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |