PT648771E - Derivado de galantamina processo para a sua preparacao e sua utilizacao como medicamento - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADO DE GALANTAMINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO" A presente invenção relaciona-se com um derivado de galantamina, com um processo para a sua preparação e com a sua utilização como medicamento. 0 WO-A-88 08708 descreve derivados de galantamina, incluindo 6-0-desmetil-6-0-(dimetilaminocarbonil)galantamina, para a inibição de acetilcolinesterase e útil no tratamento da doença de Alzeheimer.

Este pedido proporciona um composto de fórmula O OCNH(CH2)6CH3

ch3

II (I) ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável; que é útil para inibição de acetilcolinesterase e alívio de várias disfunções da memória caracterizadas por uma função colinérgica diminuída tais como a doença de Alzheimer.

Esta invenção também proporciona uma composição farmacêutica útil para a inibição de acetilcolinesterase e alívio de várias disfunções da memória caracterizadas por uma 1

V

função colinérgica diminuída que compreende um composto da invenção numa quantidade suficiente para afectar a função colinérgica e um veículo farmaceuticamente are-ifével. A não ser que seja afirmado ou indicado o contrário, as seguintes definições aplicar-se-ão ao longo da especificação e reivindicações anexas. 0 termo "alquilo" terá o significado de um grupo alquilo linear ou ramificado com o número indicado de átomos de carbono. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, e pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e pentadecilo de cadeia linear e ramificada. 0 composto da invenção é preparado a partir de um derivado apropriado da galantamina tal como descrito mais completamente adiante e ilustrado no Esquema I.

ESQUEMA I

OCH·* OH OH

OH H CH3 (III)

ch3 2 (V) X.

Li y· f 0 intermediário 6-desmetilgalantamina de Fórmula IV, um composto conhecido, foi preparado por um processo novo por tratamento de galantamina de Fórmula III com nm alcalino de etanotiol tal como, por exemplo, com EtSLi, EtSNa ou EtSK. A reacção é tipicamente realizada num solvente polar não-prótico tal como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona ou num solvente prótico tal como butanol ou pentanol a desde cerca de 80°C até cerca de 135°C, preferencialmente desde cerca de 90°C até cerca de 125°C. 0 composto de Fórmula V em que é hidrogénio e é (Ci~ C12)alquilo é preparado por tratamento do composto de Fórmula IV com um composto isocianato apropriado R^NCO. a reacção é realizada num solvente aprótico tal como, por exemplo, tetrahidrofurano na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio a desde cerca de -10°C até cerca de 30°C durante desde cerca de 0,5 horas até cerca de 4 horas. 0 composto de Fórmula I da presente invenção pode ser utilizado para o tratamento de várias disfunções da memória caracterizadas por uma função colinérgica diminuída tais como a doença de Alzheimer. O composto da presente invenção é vantajoso porque é menos tóxico e/ou mais potente do que compostos relacionados conhecidos na arte.

Esta utilidade é manifestada pela aptidão do presente composto para inibir a enzima acetilcolinesterase e assim aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro. A capacidade para inibir acetilcolinesterase foi determinada pelo método fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961).

Esta utilidade também pode ser verificada por determinação da capacidade destes compostos para restaurar memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Evitar o Escuro. Neste 3

Lcj ^^ ensaio são testados murganhos quanto à sua capacidade de recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um murganho numa câmar? que contém um compartimento escuro; é conduzido por uma luz incandescente forte para o compartimento escuro, onde é administrado um choque eléctrico através de placas metálicas no chão. 0 animal é retirado do aparelho de teste e ensaiado de novo, 24 horas depois, quanto à capacidade de recordar o choque eléctrico.

Se se administrar escopolamina, um anticolinérgico que se sabe que provoca diminuição da memória, antes da exposição inicial de um animal à câmara de ensaio, o animal reentra no compartimento escuro pouco depois de ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de teste activo, resultando num intervalo maior antes da reentrada no compartimento escuro.

Uma quantidade eficaz dos compostos da invenção pode ser administrada a um doente por qualquer de vários métodos, por exemplo, oralmente como numa cápsula ou em comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais bases livres, embora eficazes eles próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para efeitos de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e outras semelhantes. Ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico. 4

p Lc, ^ Ο composto activo da presente invenção pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou pode ser inserido em cápsulas de yeiacina, ou pode ser submetido a compressão para formar comprimidos. Para efeitos de administração terapêutica oral, o composto activo da invenção pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trocilhos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar e outras semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de compostos activos, mas podem variar dependendo da forma particular e podem conter convenientemente entre 5% até cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma forma de dosagem unitária oral contém entre 1,0-200 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trocilhos e outros semelhantes também podem conter os seguintes componentes: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose; um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e outros semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, para além de materiais do tipo referido acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, para além do composto activo, sacarose como um 5

' L-ii ^^ agente edulcorante e certos conservantes, pigmentos, corantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e nãn-t-óxiccc nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma forma de dosagem unitária oral contém entre 0,5 até 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injecção, soro fisiológico, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Os frascos com doses múltiplas parentéricas podem ser de vidro ou de plástico.

Os seguintes exemplos ilustrarão adicionalmente esta invenção. 6

7,01% H 5,12% N 7,29% H 4,96% N Γ EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 6-O-Desmetilgalantamina A uma solução com agitação de 20 mL de DMF seca sob azoto adicionou-se 0,57 mL (0,48 g) de etanotiol. A mistura foi agitada durante vários minutos a -40° até -30°C após o que se adicionou lentamente 2,84 mL de BuLi 2,5 M em hexanos por meio de uma seringa a -40° até -50°C. A solução foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos, aquecida a 50° sob vácuo e de novo arrefecida a 30°C. À solução adicionou-se uma solução de 0,57 g de galantamina em 5,7 mL de DMF seca. A solução foi agitada a 95-100°C durante 2 horas e subsequentemente a 100-105°C durante 3 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se até um óleo. O óleo foi dissolvido em clorofórmio, agitado com NH4CI, basifiçado com NaHC03 aquoso e extraído quatro vezes com CHCI3. O pH da camada aquosa foi então ajustado para 9-10 com NH4OH e foi novamente extraída quatro vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados até um óleo. O óleo foi dissolvido em 5% de metanol/clorofórmio desgaseificado e submetido a cromatografia "flash" em sílica gel eluindo com o mesmo sistema de solventes seguido por 10% de metanol/clorofórmio para dar um sólido bege. O material foi dissolvido em acetona e deixado cristalizar de um dia para o outro para dar 0,298 g de 6-O-desmetilgalantamina, p.f. 225-229°C. ANÁLISE:

Calculada para C16H19NO3: 70,31% C

Encontrada: 70,14% C 7

EXEMPLO 2

Cloridrato de 6-0~desmetil-6-0- (n-heptilaminocarboni 1)galantomina

A 0,614 g de 6-O-desmetilgalantamina e 0,62 g de carbonato de potássio triturado adicionou-se por meio de uma seringa 10,5 mL de THF seco. A suspensão foi arrefecida num banho de gelo/sal após o que se adicionou 0,4 mL de isocianato de n-heptilo por meio de uma seringa. A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura do banho de gelo, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução foi diluída com diclorometano seco, arrefecida num banho de gelo até à temperatura ambiente e vertida numa coluna de sílica gel empacotada com 3% de metanol seco/diclorometano. A coluna foi eluída com este sistema de solventes seguido por 5% de metanol seco/clorofórmio para dar um 0,852 g de um óleo. 0 material foi dissolvido em éter e o sal cloridrato foi precipitado por adição de cloreto de hidrogénio etéreo, filtrado e seco para dar 0,711 g de cristais brancos. A recristalização/trituração de álcool isopropílico deu 0,536 g de cloridrato de 6-0-desmetil-6-0-(n-heptilaminocarbonil)-galantamina, p.f. 222-224°C. ANÁLISE:

Calculada para C24H34N2O4.HC1: 63,92% C 7,82% H 6,21% N

Encontrada: 63,88% C 8,19% H 6,06% N

Lisboa, 19 de Junho de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 8

Claims (3)

1. 4 REIVINDICAÇÕES 1. 6-n-noo^til-G-G-(n-neptilaminocarbonil)galantamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de disfunções da memória caracterizadas por uma função colinérgica diminuída. Lisboa, 19 de Junho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 1