FI104554B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104554B
FI104554B FI913801A FI913801A FI104554B FI 104554 B FI104554 B FI 104554B FI 913801 A FI913801 A FI 913801A FI 913801 A FI913801 A FI 913801A FI 104554 B FI104554 B FI 104554B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
indol
formula
loweralkyl
hydrogen
pyridinylmethyl
Prior art date
Application number
FI913801A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913801A (fi
FI913801A0 (fi
Inventor
Larry Davis
Richard Charles Effland
Gordon Edward Olsen
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of FI913801A0 publication Critical patent/FI913801A0/fi
Publication of FI913801A publication Critical patent/FI913801A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104554B publication Critical patent/FI104554B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

104554
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kar-bamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-lH-indolien ja indolii-' nijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten karba- moyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-lH-indoli- ja-indoliinijoh-dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistusta, 10 R4HN v (w ^ yTjo (I) 1-0 R1 jossa kaavassa 20 Ri on vety tai alempi alkyyli,· R4 on alempi alkyyli tai fenyylimetyyli; ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta.
Nämä keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia toimintahäiriöitä, joille on tyypil-.. 25 listä alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimer'in sairautta.
Kaavassa I katkoviiva merkitsee mahdollista kak-soissidosta. Kun läsnä on kaksoissidos, kaavan I esittämät yhdisteet ovat indoleja.
30 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki geo- ’ :\' metriset ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, mil loin sellaisia isomeerejä ja seoksia on olemassa.
• Termi "alempi alkyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 2 104554 esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, neopentyyliä, n-heksyyliä jne.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on —Cp I (IV) CHRi 6
H
jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4-N=C=0 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, 20 emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.
Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on cncp
H
saatetaan reagoimaan halogeenialkyylipyridiinihydroklo-30 ridin kanssa, jonka kaava on
Hai 35 L j) *hci 3 104554 jossa Hal on halogeeni, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on .
i CH, Ö(III)
N
10 Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti emäksen, kuten kaiiumhydroksidin, ja liuottimen, kuten dimetyylisulfok-sidin tai dimetyyliformamidin läsnä ollessa ympäristön lämpötilassa 1-20 tunnin kuluessa. Yhdistettä III on 15 saatavissa kaupallisesti tai sitä voi valmistaa synteettisesti tunnetuista yhdisteistä alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yhdiste III hydrataan tavalliseen tapaan, esimerkiksi, käyttämällä jalometallikatalyyttiä vetyatmosfäärissä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 ^s.
” 6
N
Katalyytti on hiilellä oleva palladium tai platina. Reaktio tapahtuu tyypillisesti noin 20 - 70 °C:n lämpötilassa 30 1-20 tunnin kuluessa.
" .· Vaihtoehtoisesti, yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx ^ H, yhdiste III saatetaan reagoimaan n-butyyli-* litiumin ja kaavan R^Hal mukaisen halogenidin kanssa, jos sa Rx on aikaisemmin määritelty ja Hai on kloori tai bromi, 35 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 4 104554
CTtO
I (ma) c CH-R, 6
N
Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan tetrahydro-10 furaanissa tai eetterissä -80 - 0 °C:n lämpötilassa 1-6 tunnin kuluessa.
Yhdiste lila hydrataan sen jälkeen samalla tavalla kuin on selostettu edellä, jolloin saadaan yhdiste IV, jossa Rx = vety.
15 Yhdiste IV saatetaan reagoimaan kaavan R4-N=C=0 mu kaisen isosyanaatin kanssa emäksen kuten kaliumkarbonaatin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa noin 15 - 50 °C:n lämpötilassa 1-50 tunnin ajan, jolloin saadaan yhdiste I.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia muistin häiriötiloja, joille on tyypillistä alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin tautia.
Tämä käyttökelpoisuus ilmenee näiden yhdisteiden ;· 25 kykynä ehkäistä entsyymi-asetyylikoliiniesteraasia ja li säten täten asetyylikoliinitasoa aivoissa.
Koliiniesteraasin ehkäisykoe
Koliiniesteraaseja on löydetty kauttaaltaan kehossa, sekä aivoissa että veriherassa. Kuitenkin ainoastaan 30 aivojen asetyylikoliiniesteraasin (AChE) jakauma ja vas-
• I
taavuussuhteessa keskeisen kolinergisen hermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen on uskottu heikentyneen Alzheimer-potilailla. Asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuu-den inhiboituminen in vitro rotan aivojuoviossa määri-35 tettiin alla selostetun menetelmän mukaisesti.
s 104554
Asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden ehkäisy in vitro rotan aivojuoviossa
Asetylikoliiniesteraasia (AChE), jota nimitetään joskus todelliseksi tai spesifiseksi koliiniesteraasiksi, 5 on löydetty hermosoluista, luurankolihaksesta, sileästä lihaksesta, erilaisista rauhasista ja punaisista verisoluista. AChE voi olla erotettavissa muista koliiniesteraa-seista substraatti- ja inhibiittorispesifisyyksien avulla ja paikallisen jakauman avulla. Sen jakauma aivoissa on 10 vastaavuussuhteessa kolinergisen hermotuksen kanssa ja alafraktiointi osoittaa korkeimmat pitoisuudet hermopäätteissä.
Yleisesti hyväksyttyä on, että AChE:n fysiologisena roolina on asetyylikoliinin nopea hydrolysoituminen ja 15 inaktivoituminen. AChE:n inhibiittoreilla on selviä asetyylikoliinin kaltaisia vaikutuksia koliiniergisesti her-mottuneissa tehostajaelimissä ja niitä on käytetty terapeuttisesti hoidettaessa viherkaihia, lihasheikkoutta ja suolistolamaannusta. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset 20 ovat viitanneet siihen, että AChE-inhibiittorit voivat myös olla edullisia hoidettaessa Alzheimer'in tylsistymistä .
Alla selostettua menetelmää käytettiin tämän keksinnön yhteydessä koliiniesteraasin vastaisen aktiivisuu-; 25 den määrittämiseen. Tämä on muunnelma Ellman ym. :n mene telmästä, Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)
Menetelmä A. Reagenssit 1. 0,05-mol. fosfaattipuskuri, pH 7,2 3 0 (a) 6,85 g NaH2P04-H20/100 ml tislattua H20:ta (b) 13,40 g Na2HP04 · 7H20/100 ml tislattua H20:ta (c) lisää (a):ta (b):hen kunnes pH saavuttaa arvon 7,2 (d) laimennus 1:10 6 104554 2. Substraatti puskurissa (a) 198 mg asetyylitiokoliinikloridia (10 mmoo-lia) (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaatti- 5 puskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 3. DTNP puskurissa (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mmoolia) 10 (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaatti puskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 4. 2 molaarinen koelääkkeen varastoliuos valmistetaan sopivassa liuottimessa ja riittävään tila- 15 vuuteen 0,5-mmol aari sen DTNB :n kanssa (reagenssi 3). Lääkkeet laimennetaan sarjana (1:10) siten, että loppukonsentraatio (kyvetissä) on 10'4-mo-laarinen ja tutkitaan aktiivisuus. Jos aktiivinen, IC50-arvot määritetään seuraavien konsent-20 raatioiden inhibioivasta aktiivisuudesta.
B. Kudos-preparaatti
Wistar-urosrotilta katkaistaan kaula, aivot poistetaan nopeasti, aivojuoviot leikellään vapaaksi, punnitaan ja homogenoidaan 19 tilavuuteen (noin j*. 25 7 mg proteiinia/ml) 0,05-mol. fosfaattipuskuria, pH
7,2, käyttämällä Potter-Elvehjem-homogenisaattoria. 25 mikrolitran erä homogenaattia lisätään 1 ml:aan väliainetta tai koelääkkeen erilaisia konsentraa-tioita ja esi-inkuboidaan 10 minuuttia 37 °C:ssa. 30 C. Koe
Entsyymiaktiivisuus mitataan Beckman DU-50 - spek-trofotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää IC50-määrityksiin ja kineettisten vakioiden määrittämiseen.
i m 7 104554
Ins trumentti-asennukset
Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10)
Ohjelma #6 Kindata:
Source - Vis 5 Aallonpituus - 412 nm
Sipper - ei lainkaan
Kyvetit - 2 ml:n kyvetit auto-6-näytteenottajaa käyttäen
Nollakoe - 1 kunkin substraattikonsentraation 10 osalta
Intervalliaika - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kineettisiä arvoja varten)
Kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kineettisiä arvoja varten) 15 Diagrammi - kyllä
Alue - autoscale
Kulmakerroin - kasvava
Tulokset - kyllä (antaa kulmakertoimen)
Tekijä - 1 20 Reagenssit lisätään nolla- ja näytekyvetteihin seu raavasti :
Nollakoe: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB
0,8 ml puskuri/substraatti Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/entsyymi :· 25 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti Lääkeaine: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/lääke- aine/entsyymi 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti Nollakoearvot määritetään kunkin ajon osalta subs-30 traatin ei-entsymaattisen hydrolyysin kontrol loimiseksi ja nämä arvot vähennetään automaattisesti kindata-ohjelman avulla käytettävissä olevan kinetiikan soft-pac-modulin avulla. Tämä ohjelma laskee myös absorbanssimuutoksen määrän kunkin ky-35 vetin osalta.
8 104554 IC50-määritykse<t:
Substraattikonsentraatio on 10 mmolaarinen laimennettuna 1:2 kokeessa, jolloin loppukonsentraatio on 5 mmolaarinen. DTNB-konsentraatio on 0,5 mmolaari-5 nen, jolloin loppukonsentraatio saadaan 0,25 mmo- laariseksi.
kontrollin lääkeaineen kulmakerroin - kulmakerroin 10 Ehkäisy-% = - = 100 kontrollin kulmakerroin Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön tyypillisten yhdisteiden ja physostigmine'n (vertailuyhdiste) osalta on 15 esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Aivojen asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden ehkäisy 20 Yhdiste Inhiboiva IC50 (pmmoolia) konsentraatio 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5- yylimetyylikarbamaatti 6,83 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-25 yylifenyylimetyylikarbamaatti 12,84 ,, Physostigmine (vertailuyhdiste) 0,006
Vaikuttavia määriä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa erilaisista 30 menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai ’*«' suspensioiden muodossa, ja eräissä tapauksissa laskimon- f * sisäisesti steriilien liuosten muodossa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti r 35 hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa pyrittäessä stabilisuuteen, kiteyttämisen tarkoituksenmukaisuuteen, 9 104554 parempaan liukoisuuteen ja näiden kaltaisten syiden vuoksi .
Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä addi-tiosuoloja ovat suolat epäorgaanisten happojen, kuten 5 kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja perkloorihapon kanssa,· sekä orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon ja oksaalihapon kanssa.
10 Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan an taa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voivat olla suljettuina gelatiinikapseleihin tai puristettuja tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa antotarkoitusta varten 15 yhdisteitä voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta 20 määrä voi vaihdella riippuen tietystä muodosta ja voi olla tarkoituksenmukaisesti noin 4 - noin 75 % yksikön painosta. Läsnä olevan yhdisteen määrä sellaisessa koostumuksessa on sellainen, että sopiva annostus saavutetaan. Ensisijaisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan :v 25 siten, että suun kautta annettava annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra-30 ganttia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä " .·' tai laktoosia; hajoittavaa ainetta, kuten algiinihappoa, valmistetta Primogel™, maissitärkkelystä ja näiden kal-* täisiä aineita; luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia tai valmistetta Sterotex®; liukastavaa ainetta, kuten kol-35 loidista piidioksidia; ja makeutusainetta voidaan myös 10 104554 lisätä, kuten ruokosokeria tai sakkariinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsii-nimaustetta. Annosyksikkömuodon ollessa kapseli, se voi sisältää, edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi, 5 nestemäistä kantajaa, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkö-muodot voivat sisältää muita erilaisia aineksia, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällystysaineina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, sellakalla tai muilla syötäviksi 10 kelpaavilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, ruokosokeria makeutusai-neena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita ja väritys-aineita ja makuaineita. Aineiden, joita käytetään näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa, on oltava farma-15 seuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin ei-toksisia.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten aktiiviset yhdisteet voidaan lisätä liuoksen tai suspension joukkoon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta määrä voi olla noin 20 0,5 - 30 % niiden painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa yhdistelmissä on sellainen, että sopiva an-noste saadaan aikaan. Ensisijaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen an-nosteyksikkö sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
;· 25 Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu-
raavia aineosia: steriiliä laimenninta kuten vettä injek-tiotarkoituksiin, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyetyleeni-glykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita kuten 30 bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksidant-v teja kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; ke- T
laatteja muodostavia aineita kuten etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; ja aineita osmoottisen paineen säätämi-35 seksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraa- ,, 104554 linen valmiste voi olla suljettu ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai moniannoksisiin pieniin lääkepulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä on lue-5 teltu alla: 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyyli-karbamaatti; 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylibutyylikar-bamaatti; 10 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime- tyylikarbamaatti; 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyy-likarbamaatti; 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyy-15 limetyylikarbamaatti; 2.3- dihydro-l-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaatti; ja 2.3- dihydro-l-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol- 5-yylimetyylikarbamaatti.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celciusasteina (°C) ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 1- (4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylimetyylikar-2 5 bamaatti
Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H-indol-5-olia (2,4 g) 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,5 g), sen jälkeen metyyli-isosyanaattia (0,65 ml). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen 30 ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin ja suodos haih-*- dutettiin kiinteäksi aineeksi, 3,0 g, sp. 170 °C. Tämä aine eluoitiin silikageelikolonnissa seoksella 2 % meta-nolia/dikloorimetaani korkeapainenestekromatografioimalla (HPLC) ja halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin 35 sitten kuiviin, jolloin saatiin 2,4 g 1-(4-pyridinyylime- m · 104554 12 tyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaattia, kiinteänä aineena, sp. 179 - 180 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C16H15N302:
68,31 % C 5,38 % H 14,94 % N
5 saatu: 68,28 % C 5,47 % H 14,97 % n
Esimerkki 2 1- (4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylibutyylikar-bamaattihydroklroridi
Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H-10 indol-5-olia (3,0 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,8 g), sen jälkeen butyyli-isosyanaattia (1,5 ml). Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (~ 4,5 g), joka eluoitiin silikageeliko-15 lonnissa etyyliasetaatti/dikloorimetaani-seoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,6 g kiinteätä ainetta, sp. 135 - 137 °C. Tämä aine liuotettiin metanoliin, pH
säädettiin arvoon 1 HCl:n eetteriliuoksella ja laimennet-20 tiin eetterillä. Muodostunut sakka koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 g 1-(4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylibutyylikarbamaattihydrokloridia, sp. 230 °C (hajoten).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H21N302 -HCl:
25 63,41 % C 6,16 % H 11,68 % N
saatu: 63,48 % C 6,18 % H 11,68 % N
Esimerkki 3 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime-tyylikarbamaatti 30 Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H- indol-5-olia (2,2 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,4 g), sen jälkeen fenyylimetyyli-isosyanaattia (1,2 ml). Kaksikymmentä tuntia ympäristön lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin, ja 35 suodos haihdutettiin öljyksi, (~ 3,5 g), joka eluoitiin • · 13 104554 silikageelikolonnissa etyyliasetaatti/dikloorimetaani-seoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,8 g 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylimetyylikarba-5 maattia, sp. 112 - 114 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H19N30:
73,93 % C 5,36 % H 11,76 % N
73,90 % C 5,45 % H 11,68 % N
Esimerkki 4 10 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyy- likarbamaatti
Liuokseen, jossa oli 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-olia (2,4 g) 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,3 g), sen jälkeen metyyli-iso-15 syanaattia (0,53 ml). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (3,0 g), joka eluoitiin silikageelikolonnissa etyyliasetaatilla HPLC:tä käyttäen. Haluttu fraktio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,2 g 1-[l-(4-20 pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaattia kiinteä aineena, sp. 128 - 129 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle
76,56 % C 6,55 % H 12,99 % N
saatu: 70,31 % C 6,42 % H 12,87 % N
25 Esimerkki 5 1-[1-[4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyy-limetyylikarbamaatti
Liuokseen, jossa oli 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-olia (2,2 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, li-30 sättiin jauhettua K2C03:a (1,29 g), sen jälkeen fenyylime-* tyyli-isosyanaattia (1,0 ml). Kaksikymmentä tuntia ympä- ristön lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (3,3 g), joka eluoitiin silikageelikolonnissa etyyliasetaatti/dikloorime-35 taaniseoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Haluttu fraktio 14 104554 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,6 g 1-[1-(4-pyri-dinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyylimetyylikarbamaattia kiinteänä aineena, 119 - 121 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H25N3O2:
5 75,16 % C 6,31 % H 10,52 % N
saatu 75,11 % C 6,39 % H 10,47 % N 1 · - ψ

Claims (4)

15 104554
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten karbamoyyli-1-(pyridin-5 yylialkyyli)-lH-indoli- ja -indoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, L—
15 I 10- *1 jossa kaavassa Rj. on vety tai alempi alkyyli;
20 R4 on alempi alkyyli tai fenyylimetyyli; ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ” -O? | (IV) chra Ö , jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on 2 2 R4-N=C=0 • · · 104554 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isosyanaatti on metyyli-iso- 5 syanaatti, butyyli-isosyanaatti tai fenyylimetyyli-isosyanaatti .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti ja liuotin on tetrahydrofuraani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikar-bamaatti, 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylibutyylikar- 15 bamaatti tai sen hydrokloridi, 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime-tyylikarbamaatti, 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli) ] -lH-indol-5-yylimetyy-likarbamaatti, tai 20 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli) ] -lH-indol-5-yylifenyy- limetyylikarbamaatti. 1 · < 17 104554
FI913801A 1990-08-13 1991-08-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi FI104554B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56672490A 1990-08-13 1990-08-13
US56672490 1990-08-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI913801A0 FI913801A0 (fi) 1991-08-09
FI913801A FI913801A (fi) 1992-02-14
FI104554B true FI104554B (fi) 2000-02-29

Family

ID=24264113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913801A FI104554B (fi) 1990-08-13 1991-08-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0471298B1 (fi)
JP (1) JPH0670034B2 (fi)
KR (1) KR100215156B1 (fi)
AT (1) ATE129710T1 (fi)
AU (1) AU638158B2 (fi)
CA (1) CA2048931C (fi)
CZ (1) CZ284753B6 (fi)
DE (1) DE69114210T2 (fi)
DK (1) DK0471298T3 (fi)
ES (1) ES2079532T3 (fi)
FI (1) FI104554B (fi)
GR (1) GR3018068T3 (fi)
HU (1) HUT58723A (fi)
IE (1) IE69968B1 (fi)
IL (1) IL99167A (fi)
MX (1) MX9100640A (fi)
NO (1) NO178372C (fi)
NZ (1) NZ239327A (fi)
PT (1) PT98646B (fi)
ZA (1) ZA916340B (fi)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787444A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
GB2102795A (en) * 1981-07-31 1983-02-09 Pfizer Ltd Indole derivatives
FR2591595B1 (fr) * 1985-12-13 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
ATE130002T1 (de) * 1990-08-13 1995-11-15 Hoechst Roussel Pharma 1-(pyridinylalkyl)-1h-indole, -indoline und analoge.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05125075A (ja) 1993-05-21
AU8176691A (en) 1992-02-20
CA2048931C (en) 2001-10-30
ATE129710T1 (de) 1995-11-15
FI913801A (fi) 1992-02-14
MX9100640A (es) 1992-04-01
JPH0670034B2 (ja) 1994-09-07
CZ284753B6 (cs) 1999-02-17
HUT58723A (en) 1992-03-30
NO913141D0 (no) 1991-08-12
AU638158B2 (en) 1993-06-17
NZ239327A (en) 1994-07-26
NO178372B (no) 1995-12-04
CS249091A3 (en) 1992-03-18
NO178372C (no) 1996-03-13
EP0471298A1 (en) 1992-02-19
IL99167A0 (en) 1992-07-15
ES2079532T3 (es) 1996-01-16
NO913141L (no) 1992-02-14
CA2048931A1 (en) 1992-02-14
DE69114210D1 (de) 1995-12-07
KR100215156B1 (ko) 1999-08-16
HU912675D0 (en) 1992-01-28
IE69968B1 (en) 1996-10-16
DE69114210T2 (de) 1996-05-02
PT98646A (pt) 1992-06-30
DK0471298T3 (da) 1996-03-04
ZA916340B (en) 1992-04-29
IE912852A1 (en) 1992-02-26
PT98646B (pt) 1999-01-29
FI913801A0 (fi) 1991-08-09
GR3018068T3 (en) 1996-02-29
IL99167A (en) 1995-05-26
EP0471298B1 (en) 1995-11-02
KR920004378A (ko) 1992-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2043989C1 (ru) [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения
EP0535645B1 (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
FI97544C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi
PL169417B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PL
HUT58317A (en) Process for producing carbamates substituted with 1-(substituted pyridinyl-amino)-1h-indol-5-yl groups and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5455245A (en) Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
FI104554B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI103341B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(pyridinyylialkyyl i)-1H-indoli- ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
US5214058A (en) 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

MA Patent expired