KR100215156B1 - 카바모일-1-(피리디닐알킬)-1h-인돌,인돌린및 관련동족체 - Google Patents

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KR100215156B1 KR1019910013848A KR910013848A KR100215156B1 KR 100215156 B1 KR100215156 B1 KR 100215156B1 KR 1019910013848 A KR1019910013848 A KR 1019910013848A KR 910013848 A KR910013848 A KR 910013848A KR 100215156 B1 KR100215156 B1 KR 100215156B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염, 및 경우에 따라 이의 기하 이성체, 광학이성체 및 이의 라세미체 혼합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고;
R2는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 포르밀 또는 시아노이며;
R3는 수소 또는 저급알킬이고;
R4는 저급알킬, 아릴저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로아릴저급알킬,또는(스캔) 이거나,
NR3R4는 함께
를 구성하며;
R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고;
R6는 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬, 포르밀, 저급알카노일 또는 아릴저급알카노일이며;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 저급알킬,저급알콕시 또는 하이드록시이고;
점선은 이중 걸합이 존재하거나 존재하지 않음을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환과 같은 저하된 콜린성기능에 의해 특징지워지는 다양한 기역력 장해의 치료에 유용하다.

Description

카바모일-1-(피리디닐알킬)-1H-인돌, 인돌린 및 관련 동족체
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염, 및 경우에 따라 이의 기하 이성체 및광학 이성체 및 이의 라세미체 혼합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고; R2는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 포르밀 또는 시아노이며; R3는 수소 또는 저급알킬이고; R4는 저급알킬, 아릴저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로아릴저급알킬,또는이거나, NR3R4는 함께
를 구성하며;
R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고; R6는 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬, 포르밀, 저급알카노일 또는 아릴저급알카노일이며; X 및 Y는 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 하이드록시이고; 점선은 이중 결합이 존재하거나 존재하지 않음을 나타낸다.
이중 결합이 존재할 때, 일반식(I)의 화합물은 인돌을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환과 같은 저하된 콜린성 기능에 의해 특징지워자는 다양한 기억력 장애의 치료에 유용하다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 기하 이성체, 광학 이성체 및 라세미체 혼합물(이러한 이성체 및 혼합물이 존재할 경우)을 포함한다.
다른 언급 또는 지시가 없는 한, 하기의 정의가 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 적용될 것이다.
용어 ''저급알킬''은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소를 칭하며, 예를 들면, 메틸, 에털, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등이 있다.
용어 ''사이클로알킬'은 탄소수 3 내지 8의 카보사이클릭 환 1개 이상을 함유하는 포화 탄화수소로 구성된 1가 치환체를 칭하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
용어 아릴은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹을 칭한다.
용어 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 피리디닐을 칭한다.
용어 알카노일은 일반식 RC- (여기에서, R은 알길이고,예를 들면, 아세틸이다)의 화합물을 칭한다.
용어 알케닐은 일반식 CnH2n의 이중결합 1개를 지닌 비환식 탄화수소를 칭하며, 예를 들면, 에틸렌, 부틸렌 등이 있다.
용어 알키닐은 일반석 CnH2n-2의 삼중결합 1개를 지니는 비환식 탄화수소를 칭하며, 예를 들면 아세틸렌, 부틴 등이 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐족 구성원을 칭한다.
본 발명의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조한다. 치환체 Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 별다른 지시가 없는 한 상기에서 정의한 바와 같다.
하기 구조식(II)의 화합물을 일반식(V)의 할로알킬피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 수득한다:
상기식에서, Ha1은 할로겐이고, X 및 점선은 상기 겅의한 바와 같다.
이 반응은 통상적으로 수산화칼륩과 같은 염기 및디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매의존재하에서, 주위 온도에서 1 내지 20시간 동안 수행한다.
화합물(III)은 시판되거나, 당 분야에서 공지된 방법에 따라 공지된 화합물로부터 합성할 수 있다.
화합물(III)을, 예를 들어 수소 대기하에서 귀금속 촉매를 사용하여 통상의 방법으로 수소화시켜, 하기 일반식(IV)의 화합물을 생성시킨다:
상기식에서, X 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.
촉매는 탄소상의 꽐라듐 또는 백금중에서 선택한다. 반응은 통상적으로 약 20 내지 70℃에서 1 내지 20시간 동안 수행한다.
달리는, R1이 H가 아닌 화합물을 제조하기 위해, 화합물(III)을 n-부틸리튬 및 일반식(VI)의 할라이드와 반응시켜,하기 일반식(IIIa)의 화합물을 수득한다:
상기식에서, Hal은 염소 또는 브롬이고
R1, X 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.
통상적으로, 이 반응은 테트라하이드로푸란 또는 에테르중에서,-80 내지 0℃에서 1 내지 6시간 동안 수행한다.
화합물(IIIa)를 상기한 바와 유사한 방법으로 수소화시켜 R1이 수소가 아닌 일반식(IV)의 화합물을 수득한다.
화합물(IV)를 탄산칼륩과 같은 염기의 존재하에서, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 약 15 내지 50℃에서, 일반식 R4-N=C=O 의 이소시아네이트(VII)와 1 내지50시간 동안 반응시켜, 화합물(I)을 수득한다. 달리는, 화합물(IV)를 카보닐디이미다졸 및 일반식
(여기에서, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 아민(VIII)과 통상의 방법으로 반응시켜 화합물(I)을 수득한다.
본 발명의 신규한 화합물은 알쯔하이머 질환과 같은 저하된 콜린성 기능에 의해 특징지워지는 다양한 기역력 장해의 치료를 위해 유용하다.
이러한 유용성은 상기한 화합물이 효소인 아세틸콜린에스테라제를 역제시켜 뇌중의 아세틸콜린 농도를 증가시키는 능력으로 나타난다.
콜린에스테라제 억제 분석
콜린에스테라제는 체내에서 뇌와 혈청 모두에서 발견된다. 그러나, 뇌 중의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 분포만이 중추콜린성 신경지배와 관련이 있다. 이와 같은 동일한 신경지배가 알쯔하이머 환자에게서는 약화된다고 제시된다. 본 발명자들은 시험관내에서 하기의 방법에 따라 래트의 선조체에서의 아세틸콜린에스테라제의 억제를 측정하였다.
시험관내에서 래트 선조체에서의 아세틸콜린에스테라제 활성억제
때로는 진성 또는 특수 콜린에스테라제라고 칭하는 아세틸콜린에스테라제(AChE)는 신경 세포, 골근 세포, 평활근, 각종선 및 적혈구 세포에서 발견된다. AChE는 기질 및 역제제 특이성 및 분포 영역에 있어서 기타의 콜린에스테라제와 구별된다. 이 효소의 뇌에서의 분포는 콜린성 신경지배와 관련되고, 서브분할법(subfractionation)은 신경 말단에서의 농도가 가장 높음을 나타낸다.
일반적으로, AChE의 생리학적 역할은 아세틸콜린의 신속한 가수분해 및 불활성화에 있다는 사실이 받아들여지고 있다.
AChE의 억제제는 콜린성으로 신경지배된 효과 기관에서 현저한 콜린모방 효과를 나타내므로 녹내장, 중증 근무력증 및 마비성 장폐색증 치료시에 치료학적으로 사용되어 왔다. 그러나, 최근의 연구 결과, AChE 억제제가 또한 알쯔하이머 질환 치료에도 유용할 수 있음이 암시되었다.
본 발명에서는 항콜린에스테라제 활성을 분석하기 위해서 하기에 기술한 방법을 이용한다. 어 방법은 문헌[참조:Ellman 등,Biochem. Pharmaco1.7,88(1961)]의 방법 의 변형방법이다.
과정
A. 시약
1. 0.05M 포스페이트 완충액, pH 7.2:
(a) 6.85g NaH2PO4·H2O/100ml 증류수,
(b) 13.40g Na2HPO4·7H2O/100ml 증류수,
(c) pH가 7.2가 될 때까지 (a)를 (b)에 가하고,
(d) 1:10 으로 희석시킨다.
2. 완층액 중의 기질:
(a) 198mg 아세틸티오콜린 클로라이드(10mM),
(b) pH 7.2인 0.05M 포스페이트 완충액 적당량을 가해 100ml가 되게 한다(시약 1).
3. 완충제 중의 DTNB:
(a) 19.8mg 5,5-디티오비스니트로벤조산(DTNB) (0.5mM),
(b) pH 7.2인 0.05M 포스페이트 완충액 적당량을 가해 100ml가 되게 한다(시약 2).
4· 적합한 용매 중에 시험 약제의 2mM 스톡 용액을 제조하고,적당량의 0.5mM DTNB를 가해 적당한 용적이 되게 한다(시약 3). 약제를 최종 농도가 10-4M(쿠베트 중에서)이 되도록 연속적으로희석(1:10)하여 활성을 스크리닝한다. 활성일 경우, IC50값은 차후의 농축물의 억제 활성으로부터 결정한다.
B. 조직 제조
숫컷 위스타(Wistar) 래트를 참수시키고, 뇌를 재빨리 꺼내어, 선조체를 절개하여, 중량을 재고, pH 7.2인 0.05M 포스페이트 완충액 19용적(단백질 약 7mg/m1)중에서 포터-엘베헴(Potter-Elvehjem) 분쇄기를 사용하여 분쇄 시킨다. 분쇄물 25μ1 분취량을 비히클 1ml 또는 각종 농도의 시험 약제에 가하고, 37℃에서 10분 동안 예비항온처리한다.
C.분석
효소 활성을 벡크만(Beckman) DU-50 분광광도계를 사용하여 측정한다. 이 방법은 IC50측정 및 동역학 상수 측정에도 이용할 수 있다.
기구 설치:
동역학 소프트-팩 모듈 #598273(10) 및
프로그램 #6 킨 데이타:
광원-가시광선;
파 장 -412nm;
시퍼(Sipper)-없음;
큐베트-자동 6-샘플러를 사용한 2ml 큐베트;
블랭크-각각의 기질 농도 당 1개;
시간 간격-15초(동역학을 위해 15 또는 30초);
총시간-5분(동역학을 위해 5 또는 10분);
플롯-있음;
간격-자동;
기울기-증가;
결과-있음(기울기가 있음);
인자-1.
하기의 시약을 블랭크 및 샘플 큐베트에 가한다:
블랭크 : 0.8ml 포스페이트 완충액/DTNB
0.8ml 완층액/기질
대조군 : 0.8ml 포스페이트 완충액/DTNB/효소
0.8ml 포스페이트 완충액/기질.
약제 : 0.8ml포스페이트완충액/DTNB/약제/효소
0.8ml 포스페이트 완충액/기질.
기질의 비-효소적 가수분해를 조절하기 위해 각각을 수행하는 경우에 블랭크 값을 결정하고, 이 값은 동역학 소프트-팩 모듈에 대해 이용가능한 긴데이타 프로그램에 의해 자동적으로 공제된다. 이 프로그램은 또한 각 큐베트에 대한 흡광도 변화율을 계산한다.
IC50결정 :
10mM인 기질 농도를 분석시에 1:2로 희석하여, 최종 농도가 5mM이 되게 한다. 0.5mM의 DTNB 농도는 최종 농도 0.25mM이된다.
IC50값은 로그-프로빗 분석법을 이용하여 계산한다.
본 발명의 전형적인 화합물 및 피소스티그민에 대한 상기한 분석의 결과가 표 1에 나타나 있다:
(스캔)
본 발명의 화합물의 유효량을, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제형태로 경구로, 멸균용액제 또는 현탁제 형태로 비경구로, 및 일부의 경우에는 멸균용액제 형태로 정맥내로와 같은 다양한 투여방법 중 하나에 의해 투여대상에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 자체로도 효과적이지만, 안정성, 결정화의 편리성, 증진된 용해도 등을 수득하기 위해 약제학적으로 허용가능한 이의 염의형태로 제형화시키고 투여할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 바람직한 부가염에는 염산, 브롬산,황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산의 염; 및 타르타르산,시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산의 염이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 이 화합물을 젤라틴 캡슐내에 넣거나, 정제로 압축시킬 수 있다. 치료학적으로 경구 투여하기 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 함께 투여할 수 있고,정제,트로키제,캡슐제,엘릭서제,현탁제,시럽제,오블라토,추잉검 등의 형태로 사용한다. 이 제제는 활성 성분 0.5% 이상을 포함해야 하지만, 특수제형에 따라서는 변화시킬 수 있고, 편리하게는 단위 중량당 4 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 용량을 수득할 수 있도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구용 투여단위 제형이 활성 화합물 1.0 내지 300mg을 포함하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 둥은 또한 하기의 성분을 포함할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오즈, 트래거캔스 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 부형제; 알긴산,프리모겔(PrimOgelTM), 옥수수 전분 등과 같은 붕괴제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(SterotexR)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 활탁제;및 자당 또는 사카린과 같은 감미제, 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 제형이 캡슐제일 때, 이 캡슐제는 상기한 유형의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체도 포함할 수 있다. 기타의 투여 단위 제형은, 예를 들어 피복제와 같이 복용 단위의 물리적 제형을 변형시키는 기타의 다양한 물질을 함유할 수 있다. 이러한 정제 또는 환제는 당, 셀락, 또는 기타 장용성 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성화합물에 더하여 자당과 같은 감미제 및 소정의 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제도 포함할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조할 때 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용량내에서 무독성을 나타내야 한다.
치료학적으로 비경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을액제 또는 현탁제 내로 도입시킬 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 활성 화합물을 0.1% 이상 포함해야 하지만, 이를 0.5 내지약 30중량%로 변화시킬 수도 있다. 이러한 조성물 내의 활성화합물의 양은 적합한 용량을 수득할 수 있도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성화합물 0.5 내지 100mg을 포함하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 하기의 성분도 포함할 수 있다: 주사용 용액, 식염수, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린,프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제;아스코르브산 또는 아황산나트륩과 같은 산화방지제; 에틸렌디 아민테 트라아세 트산과같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스폐이트와 같은 완충제 및 염화나트륩 또는 덱스트로오즈와 같은 강장 조절제.
이러한 비경구용 제제를 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 수회 용량 바이알내에 넣을 수 있다.
본 발명의 화합물의 예를 하기에 기재한다:
1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트;
1-(4-피리디닐메 틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트;
1-[1-(4-피리디닐부틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
1-[1-(4-피리디닐부틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트;
3-메틸-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
1-[1-(3-플로오로-4-피리디닐)부틸]-1H-인돌-5-일 에틸카바메이트;
1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 디메틸카바메이트;
6-플루오로-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트;
1-[1-(3-플 루 오 로 -4-피리디닐 ) 부틸 ] -3- 메틸 -1H- 인돌 -5- 일 메틸카바메이트;
2,3-디하이드로-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
2,3-디하이드로-1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
2,3-디하이드로-1-[1-(3-플루오로-4-피리디닐)부틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
2,3-디하이드로-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 디메틸카바메이트;
1-[1-(4-피리디닐메틸)]-1H-인돌-5-일 2-페닐사이클로프로필-카바메이트;
1-[1-(4-피리디닐프로필)-1H-인돌-5-일 사이클로헥실카바메이트;
3-에틸-1-(3-플루오로-4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일(4-페닐메틸피페라지닐 ) 카 바 메 이 트;
1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일피페리디닐카바메이트;
1-[1-(3-플루오로-4-피리디닐프로필)-1H-인돌-5-일 모르폴리닐 카바메이트;
2,3-디하이드로-1-[1-(4-피리디닐프로필)]-1H-인돌-5-일사이클로헥실카바메이트;
2,3-디하이드로-1-[1-(4-피리디닐프로필)]-1H-인돌-5-일2-페닐사이클로프로필카바메이트;
2,3-디하이드로-1-[1-(3-플루오로-4-피리디닐프로필)]-1H-인돌-5-일 피페리디닐카바메이트; 및2,3-디하이드로-6-플루오로-1-(4-피리디닐프로필)]-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트.
하기의 실시예는 설명을 위한 것이며, 본원에 기술된 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 다른 지시가 없는 한, 모든 온도는 섭씨(℃)를 나타낸다.
실시예 1
테트라하이 드로푸란 50m1 중의 1-(4-피리디닐메 틸)-1H-인돌-5-올(2·4g) 용액에 분쇄된 K2CO3(1.5g), 이어서 메틸이소시아네이트(0.65ml)를 가했다. 주위 온도에서 3시간 동안교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 융점이 170。C인고체 3.0g을 수득하였다. 이 물질을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 실리카겔 컬럼상에서 2% 메탄올/ 디클로로메탄을 사용하여 용출시키고, 목적한 분획을 모으고, 증발시켜 융점이 179내지 180℃인 1-(4-피리디닐메틸)-1H- 인돌-5-일 메틸카바메이트 2.4g을 고체로서 수득하였다.
C16H15N3O2에 대한 원소분석;
계산치 : 68.31%11C,5.38%H,14.94%N;
실측치 : 68.28%C,5.479,6H,14.97%N.
실시예 2
1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트
하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 50ml 중의 1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-을(3.0g) 용액 에 분쇄 된 K2CO3(1.8g),이소시아네이트(1.5ml)를 가했다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일(약 4.5g)을 수득하고, 이것을 HPLC를 통해 실리카겔 컬럼상에서 에틸 아세 테이트/디클로로메탄 (1:1)을 사용하여 용출시켰다. 목적한 분획을 모으고 증발시켜 융점이 135 내지 137℃인 고제 3.6g을 수득하였다. 이물질을 메탄올에 용해시키고, 에테르성-HC1을 사용하여 pH를 1로조정하고 에테르로 희석시킨다. 생성된 침전물을 모으고 건조시켜, 융점이 230℃ (분해)인 1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트 하이드로클로라이드 3.0g을 수득하였다.
C19H21N3O2·HC1에 대한 원소분석:
계산치 :63.41%C, 6.16%H, 11.68%N;
실측치 :63.48%C, 6.18%H, 11.68%N;
실시예 3
1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트
테트라하이드로푸란 50m1 중의 1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-올(2.2g) 용액에 분쇄된 K2CO3(1.4g), 이어서 페닐메틸 이소시아네이트(1.2ml)를 가했다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일(약 3.5g)을 수득하였고, 이것을 HPLC를 통해 실리카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트/디클로로메탄(11)을 사용하여 용출시켰다. 목적한 분획을 모으고 증발시켜, 융점이 112 내지 114℃인 1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트 2.8g을 수득하였다.
C22H19N3O2에 대한 원소분석:
계산치 :73.93%C, 5.36%H, 11.76%N;
실측치 :73.90%C, 5.45%H, 11.68%N.
실시예 4
1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트
테트라하이드로푸란 50m1 중의 1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-올(2.4g) 용액에 분쇄된 K2CO3(1.39), 이어서 메틸이소시아네이트(0.53ml)를 가했다. 주위 온도에서 3시간 동안 반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일(약3.0g)을 수득하였고, 이것을 HPLC를 통해 실리카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트를 사용하여 용출시켰다. 목적한 분획을 모으고 증발시켜 융점이 128 내지 129℃인 1-[1-(4-피리디닐부틸)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트 2.2g을 수득하였다.
C19H21N3O2에 대한 원소분석:
계산치 :70.56%C, 6.55%H, 12.99%N;
실측치 :70.31%C, 6.42%H, 12.87%N.
실시예 5
1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트
테트라하이드로푸란 50ml의 1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-올(2.2g) 용액에 분쇄된 K2CO3(1.29g), 이어서 페닐메틸이소시아네이트(1.0ml)를 가했다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일(약 3.3g)을수득하였고, 이것을 HPLC를 통해 실리카켈 컬럼상에서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:1)을 사용하여 용출시켰다. 목적한 분획을 모으고 증발시켜 융점이 119 내지 121℃인
1-[1-(4-피리디닐부틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트 2.6g을 수득하였다.
C25H25N3O2에 대한 원소분석:
계산치 :75.16%C, 6.31%H, 10.52%N;
실측치 :75.11%C, 6.39%H, 10.47%N.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염.
    상기식에서,
    R1은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고;
    R2는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 포르밀 또는 시아노이며;
    R3는 수소 또는 저급알킬이고;
    R4는 저급알킬, 아릴저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는이며;
    R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 저급알킬,저급알콕시 또는 하이드록시이며;
    점선은 이중 결합이 존재하거나 존재하지 않음을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3가 수소이고, R4는 저급알킬,
    아릴저급알킬 및 사이클로알킬 중에서 선택된 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3가 수소이고, R4는 저급알킬인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R3가 수소이고, R4는 아릴저급알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 1-(4-피리디닐몌털)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트, 1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트
    또는 이의 하이드로클로라이드,1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트, 1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트 및 1-[1-(4-피리디닐부틸)]-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트 중에서 선택된 화합물.
  6. 콜린성 결핍에 의한 기억력 장해를 완화시키기 위한 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 콜린성 결핍에 의한 기억력 장해 치료용 약제학적 조성물.
  7. 하기 일반식(IV)의 화합물을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에서 하기 일반식(VII)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에 따른 일반식(I) 화합물을 합성하는 방법:
    R4-N = C = O
    상기식에서,
    X 및 점선은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R4은 저급알킬, 아릴저급알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는이고;
    R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 7 항에 있어서, 이소시아네이트를 메틸 이소시아네이트, 부틸 이소시아네이트 및 페닐메틸 이소시아네이트 중에서 선택하는 방법.
  9. 하기 일반식(IV)의 화합물을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에서 카보닐디이미다졸 및 일반식(VIII)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I) 화합물을 합성하는 방법.
    상기식에서,
    R3, R4, X 및 점선은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서, 염기가 탄산칼륨이고, 용매는 테트라하이드로푸란인 방법.
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GB2102795A (en) * 1981-07-31 1983-02-09 Pfizer Ltd Indole derivatives
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DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
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