NO178372B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbamoyl-1-(pyrindinylalkyl)-1H-indoler - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbamoyl-1-(pyrindinylalkyl)-1H-indoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO178372B NO178372B NO913141A NO913141A NO178372B NO 178372 B NO178372 B NO 178372B NO 913141 A NO913141 A NO 913141A NO 913141 A NO913141 A NO 913141A NO 178372 B NO178372 B NO 178372B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- aryl
- indol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- GVAOAZSCOBNIOX-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC2=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 GVAOAZSCOBNIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MIFKWKYTACMJTC-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl] n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C=C2N(CC=3C=CN=CC=3)C=CC2=CC=1OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MIFKWKYTACMJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- MMNOLQSPEKIXSC-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl] n-butylcarbamate Chemical compound C1=CC2=CC(OC(=O)NCCCC)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 MMNOLQSPEKIXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 10
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 10
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NHZIVCMHWXXFDA-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 NHZIVCMHWXXFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAGFWJJPFRZZCB-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl] n-butylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(OC(=O)NCCCC)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 KAGFWJJPFRZZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVKHNWRVPJAAIF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-yl N-benzylcarbamate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 DVKHNWRVPJAAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Det er beskrevet forbindelser av formelen. 11* vi Ri er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl: Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, formyl eller cyano; Rer hydrogen eller laverealkyl; Rer laverealkyl, aryllaverealkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryllaverealkyl,, eller utgjer sammen. Rer hydrogen, laverealkyl eller aryl;. Rf, er hydrogen, laverealkyl, aryl, aryllaverealkyl, formyl, laverealkanoyl eller aryllaverealkanoyl;. X og Y er uavhengig av hverandre hydrogen, ni tro, amlno, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy; eller formasøytlsk akseptable syreaddisjonssalter derav, og hvor aktuelt, de geometriske og optiske lsomerene og racemlske blandingene derav.Det er videre angitt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene. Froblndelsene er nyttige for behandling av forskjellige hukcomelsesdysfunksjoner kjenne tegen t ved en nedsatt kollnerglske funksjon, så som Alzheimer's sykdom.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor
Ri er hydrogen eller laverealkyl,
R 3 er hydrogen,
R4 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl,
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner kjennetegnet ved en nedsatt kolinergisk funksjon, så som Alzheimer's sykdom.
Med mindre annet er angitt eller antydet skal følgende definisjoner gjelde gjennom beskrivelsen og kravene.
Betegnelsen "laverealkyl" refererer til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, neopentyl, n-heksyl, osv.
Betegnelsen "halogen" refererer til et medlem av halogen-familien bestående av fluor, klor, brom og jod.
De ovenfor omtalte forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at den innbefatter
omsetning av en forbindelse av formelen
med et isocyanat av formelen
hvor R4 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl, i nærvær av en base i et egnet oppløsningsmiddel.
Nærmere bestemt fremstilles forbindelsene med formel I på følgende måte. Substituentene R-^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor medmindre annet er angitt.
Forbindelse II av formelen
omsettes med et halogenalkylpyridinhydroklorid av formelen hvor Hal er halogen, for å gi forbindelse II av formelen
Denne reaksjonen finner typisk sted i nærvær av en base, så som kaliumhydroksyd og et oppløsningsmidddel så som dimetyl-sulfoksyd eller dimetylformamid ved romtemperatur i 1 til 20 timer. Forbindelse III er kommersielt tilgjengelig eller kan syntetiseres fra kjente forbindelser ifølge de kjente f remgangsmåter.
Forbindelse III hydrogenerer på vanlig måte, f.eks. ved å anvende en edelmetall katalysator under en hydrogen atmos-fære, for å gi forbindelse IV av formelen
Katalysatoren velges fra palladium eller platina på karbon. Reaksjonen finner typisk sted ved en temperatur på 20°C til 70'C i 1 til 20 timer.
For alternativt å fremstille forbindelser hvor R^ ^ h, omsettes forbindelse III med n-butyllitium og et halogenid av formelen R-^-Hal, hvor R^^ er som definert som tidligere, og Hal er klor eller brom, for å gi en forbindelse med formelen Typisk gjennomføres denne reaksjonen i tetrahydrofuran eller eter ved en temperatur på -80°C til 0°C i 1 til 6 timer.
Forbindelse Illa hydrogeneres deretter ved en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet ovenfor for å gi forbindelse IV hvor R^ ^ hydrogen.
Forbindelse IV får reagere med et isocyanat av formelen R4—N=C=0 i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur på 15° C til 50° C i 1 til 50 timer for å gi forbindelse I.
De nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner kjennetegnet ved en nedsatt kolinergisk funksjon, så som Alzheimer's sykdom.
Anvendeligheten manifesteres ved disse forbindelsenes evne til å inhibere enzymet acetylkolinesterase og derved øke acetylkolin-nivåene i hjernen.
Kol inesterase finnes gjennom legemet, både i hjernen og i serum. Imidlertid er bare fordeling av hjerne-acetylkolinesterase (AChE) korrelert med sentral kolinergisk innervasjon. Den samme innervasjonen antydes å være svekket i Alzheimer-pasienter. Det er bestemt in vlvo inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rotte striatum ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
In vivo inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rotte striatum
Acetylkolinesterase (AChE), som i noen tilfeller kalles sann eller spesifikk kolinesterase, finnes i nerveceller, skjellettmuskler, glatte muskler, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan skilles fra andre kolinesteraser ved substrat— eller inhibitorspesifisiteter og ved regional fordeling. Dets fordeling i hjernen korrelerer med kolinergisk innervasjon og underfraksjonering viser det høyeste nivået i nerveender.
Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen av AChE er rask hydrolyse og inaktivering av acetylkolin. Inhibitorer av AChE viser markerte kolinomimetiske effekter i kolinergisk-innerverte effektororganer og har vært benyttet terapeutisk ved behandling av glaukom, myasthenia gravis og paralytisk ileus. Imidlertid har senere undersøkelser antydet at AChE inhibitorer også kan være fordelaktige ved behand-lingen av Alzheimer's dements.
Fremgangsmåten beskrevet nedenfor ble benyttet ved foreliggende oppfinnelse for analyse av anti-kolinesterase-aktivitet. Dette er en modifikasjon av fremgangsmåten ifølge Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Fremgangsmåte
A. Reagenser -
1. 0.05 M fosfatbuffer, pH 7,2
(a) 6,85 g NaE2P04-H20/100 ml destillert H20
(b) 13,40 g Na2HP04-7H20/100 ml destillert H20
(c) tilsett (a) til (b) inntil pH når 7,2
(d) fortynn 1:10
2. Substrat i buffer
(a) 198 mg acetyltiokolinklorid (10 mM)
(b) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2
(reagens 1)
3. DTNB i buffer (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB) (0,5 mM)
(b) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2
(reagens 1)
4. En 2 mM forrådsoppløsning av forsøkslegemiddelet fremstilles i et egnet oppløsningsmiddel og q.s. til volum med 0,5 mM DTNB (reagens 3). Legemidler fortynnes serievis (1:10) slik at sluttkonsentra-sjonen (i kuvetten) er 10"<4>M og aktiviteten under-søkes. Dersom det er aktivt bestemmes ICsø-verdier fra inhiberingsaktiviteten for etterfølgende konsentrasjoner.
B. Vevspreparering -
Mannlige Wistar-rotter halshugges, hjernen fjernes raskt, corpora striata skjæres fri, veies og homogeniseres i 19 volumer (ca. 7 mg protein/ml) av 0,05 M f osfatbuf f er, pH 7,2, ved anvendelse av en Potter-Elvehjem-homogenisator. En porsjon på 25 pl av homogenatet tilsettes til 1 ml bærer eller forskjellige konsentrasjoner av forsøkslege-middelet og forinkuberes i 10 minutter ved 37°C.
C. Analyse
Enzymaktivitet måles med Beckman DU-50 spektrofotometer. Denne fremgangsmåten kan benyttes for IC50 bestemmelse og for måling av kinetiske konstanter.
Instrumentinnstill inger
"Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10)"
Program #6 Kindata:
Kilde - Vis
Bølgelengde - 412 nm
Sipper - ingen
Kyvetter - 2 ml kyvetter ved anvendelse av auto 6-prøver
Blindprøve - 1 for hver substratkonsentrasjon Intervaltid - 15 sekunder (15 eller 30 sekunder for kinetikk)
"Totaltid - 5 minutter (5 eller 10 minutter for kinetikk)
Plots - ja
Span - autoscale
Stigning - økende
Resultater - ja (gir stigning)
Faktor - 1
Reagenser tilsettes til blindprøven og prøvekyvettene som følger:
Blank: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB
0,8 ml buffer/substrat
Kontroll: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/enzymer
0,8 ml fosfatbuffer/substrat
Legemiddel: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/drug/enzym
0,8 ml fosfatbuffer/substrat.
Blindverdier bestemmes for hvert forsøk for å kontrollere ikke-enzymatisk hydrolyse av substrat og disse verdiene subtraheres automatisk ved "kindata" programmet som er tilgjengelig på kinetics soft-pack module. Dette programmet beregner også hastigheten for absorbansendring for hver kyvette.
For I<C>5q bestemmelser:
Substratkonsentrasjon er 10 mM fortynnet 1:2 i analyse som gir en endelig konsentrasjon på 5 mM. DTNB-konsentrasjonen er 0,5 mM som gir 0,25 mM endelig konsentrasjon
legemiddel x 100 % inhibering = stigning kontroll - stigning
stigning kontroll
IC5Q-verdier beregens fra log-probit analyse.
Resultater av denne analysen for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og fysostigmin er angitt i tabell I.
Effektive mengder av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til et objekt ved en hvilken som helst av forskjellige fremgangsmåter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene med formel I kan, selv om de i seg selv er effektive, formu-leres og administreres i form av farmasøytisk akseptable addisjonssalter for å oppnå stabilitet, enkel krystallisa-sjon, forøket oppløselighet og lignende.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter salter av uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre; såvel som organiske syrer så som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan være innesluttet i gelatinkapsler eller komprimert til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene være inkorporert med hjelpestoffer og benyttes i form av tabletter, pastiller, kaspler eleksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5 % aktiv forbindelse, men mengden kan variere avhengig av den spesielle formen og kan hensikts-messig være mellom 4 % og 75 vekt-sé av enheten. Mengden av forbindelse tilstede i en slik sammensetning er slik at en egnet dose oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel, så som mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens så som stivelse eller laktose, et sprengmiddel så som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; et smøremiddel så som magnesiumstearat eller "Sterotex"; et glidemiddel så som kolloidalt silisiumdioksyd; og et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin, eller et smaksgivende middel så som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak kan tilsettes. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av den ovenfor nevnte typen inneholde en flytende bærer så som en fet olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doser-ingsenheten, som f.eks. belegg. Følgelig kan tablettene eller pillene være belagt med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan, i tillegg til de aktive forbindelsene, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farger og fargestoffer og smakstoffer. Materialene som benyttes ved fremstillingen av disse forskjellige preparatene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengdene.
For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene med formel I være inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1 % av den tidligere nevnte forbindelsen, men dette kan varieres mellom 0,5 og 30 vekt-# derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dosering oppnås. Foretrukne preparater og sammensetninger fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel så som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; anti-bakterielle midler så som benzylalkohol eller metylparabener; antioksydanter så som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelateringsmidler så som etylendiamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, citrater eller fosfater og midler for regulering av tonisiteten så som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være innesluttet i ampuller, engangssprøyter eller flerdose-flasker fremstilt av glass eller plast.
Eksempler på forbindelser med formel I er angitt nedenfor: l-(4-pyridinylmetyl )-lH-indol-5-yl metylkarbamat; l-(4-pyridinylmetyl )-lH-indol-5-yl butylkarbamat; l-(4-pyridinylmetyl )-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat; l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl metylkarbamat; l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat;
De følgende eksemplene er for illustrerende formål. Alle temperaturer angitt i °C, medmindre annet er angitt.
Eksempel 1
l-( 4- pyridinylmetyl)- lH- indol- 5- yl metylkarbamat
Til en oppløsning av 1-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-ol (2,4
g) i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt nedmalt K2CO3 (1,5 g), etterfulgt av metylisocyanat (0,65 ml). Etter
omrøring ved romtemperatur i tre timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til et faststoff, 3,0 g, sm.p. 170°C. Dette materialet ble eluert på en silikagelkolonne med 2 % metanol/diklormetan ved hjelp av høytrykks-vaeskekromatograf i (HPLC) og de ønskede fraksjoner ble kombinert, deretter fordampet slik at man fikk 2,4 g l-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-yl metylkarbamat, som et faststoff, sm.p. 179-180°C.
Analyse:
Beregnet for C16<H>15<N>302: 68,31 * C 5,38 % H 14,94 % N Funnet: 68,28 56 C 5,47 f> H 14,97 % N
Eksempel 2
l-( 4- pyridinylmetyl)- lH- indol- 5- yl butvlkarbamathydroklorid
Til en oppløsning av l-{4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-ol (3,0
g) i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt nedmalt K2CO3 (1,8 g), etterfulgt av butylisocyanat (1,5 ml). Etter
omrøring ved romtemperatur i fire timer ble blandingen filtrert og filtratet fordampet til en olje, (~ 4,5 g), som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) ved hjelp av HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og fordampet slik at man fikk 3,6 g av et faststoff, sm.p. 135-137°C. Dette materialet ble oppløst i metanol, pH justert til 1 med eterformig HC1 og fortynnet med eter. Det resulterende bunnfallet ble samlet og tørket slik at man fikk 3,0 g av l-(4-pyridinylmetyl )-lH-indol-5-yl butylkarbamat-hydroklorid, sm.p. 230°C (dekomponering).
Analyse:
Beregnet for CigH21N302<*>HC1: 63,41 % C 6,16 % H 11,68 * N Funnet: 63,48 % C 6,18 % H 11,68 * N
Eksempel 3
l-( 4- pyrldlnylmetyl)- lH- indol- 5- yl fenylmetylkarbamat
Til en oppløsning av l-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-ol (2,2
g) i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt nedmalt K2CO3 (1,4 g), etterfulgt av fenylmetylisocyanat (1,2 ml). Etter
omrøring ved romtemperatur i tjue timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til en olje, (~ 3,5 g), som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) ved hjelp av HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og fordampet slik at man fikk 2,8 g av l-(4-pyridinylme-tyl)-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat, sm.p. 112-114'C.
Analyse:
Beregnet for C22<H>i<gN>302: 73,93 <<>t> C 5,36 % H 11,76 % N Funnet: 73,90 C 5,45 * H 11,68 % N
Eksempel 4
l-[" l-( 4- pyridinylbutyl)]- lH- indol- 5- yl metylkarbamat
Til en oppløsning av 1-[1-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ol (2,4 g) i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt nedmalt K2C03 (1,3 g), etterfulgt av metylisocyanat (0,53 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i tre timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til en olje, ( 3,0 g), som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat ved hjelp av HPLC. Den ønskede fraksjonen ble fordampet slik at man fikk 2,2 g av l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl metylkarbamat, som et faststoff, sm.p. 128-129°C.
Analyse:
Beregnet for CigH21N302: 75,16 St C 6,55 H 12,99 % N Funnet: 70,31 £ C 6,42 H 12,87 % N
Eksempel 5
l- ri-( 4- pyridinylbutyl) 1- lH- lndol- 5- vl fenylmetylkarbamat
Til en oppløsning av l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lE-indol-5-ol (2,2 g) i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt nedmalt K2C03 (1,29 g), etterfulgt av fenylmetylisocyanat (1,0 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i tjue timer ble blandingen filtrert og filtratet fordampet til en olje, ( 3,3 g), som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) ved hjelp av HPLC. Den ønskede fraksjonen ble fordampet slik at man fikk 2,6 g av l-[l-( 4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat, som et faststoff, sm.p. 119-121°C.
Analyse:
Beregnet for C25<H>25<N>3<0>2: 75,16 % C 6,31 % H 10,52 £ N Funnet: 75,11 % C 6,39 £ H 10,47 # N
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor
Pv-L er hydrogen eller laverealkyl,
R 3 er hydrogen,
R4 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl,
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formelen
med et isocyanat av formelen
hvor R4 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl, i nærvær av en base i et egnet oppløsningsmiddel.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av l-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-yl metylkarbamat, l-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-yl butylkarbamat eller dets hydroklorider, l-(4-pyridinylmetyl)-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl metylkarbamat og l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl fenylmetylkarbamat,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56672490A | 1990-08-13 | 1990-08-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913141D0 NO913141D0 (no) | 1991-08-12 |
| NO913141L NO913141L (no) | 1992-02-14 |
| NO178372B true NO178372B (no) | 1995-12-04 |
| NO178372C NO178372C (no) | 1996-03-13 |
Family
ID=24264113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913141A NO178372C (no) | 1990-08-13 | 1991-08-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbamoyl-1-(pyrindinylalkyl)-1H-indoler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471298B1 (no) |
| JP (1) | JPH0670034B2 (no) |
| KR (1) | KR100215156B1 (no) |
| AT (1) | ATE129710T1 (no) |
| AU (1) | AU638158B2 (no) |
| CA (1) | CA2048931C (no) |
| CZ (1) | CZ284753B6 (no) |
| DE (1) | DE69114210T2 (no) |
| DK (1) | DK0471298T3 (no) |
| ES (1) | ES2079532T3 (no) |
| FI (1) | FI104554B (no) |
| GR (1) | GR3018068T3 (no) |
| HU (1) | HUT58723A (no) |
| IE (1) | IE69968B1 (no) |
| IL (1) | IL99167A (no) |
| MX (1) | MX9100640A (no) |
| NO (1) | NO178372C (no) |
| NZ (1) | NZ239327A (no) |
| PT (1) | PT98646B (no) |
| ZA (1) | ZA916340B (no) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787444A (fr) * | 1971-08-13 | 1973-02-12 | Hoffmann La Roche | Composes polycycliques |
| GB2102795A (en) * | 1981-07-31 | 1983-02-09 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| FR2591595B1 (fr) * | 1985-12-13 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| EP0471296B1 (en) * | 1990-08-13 | 1995-11-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
-
1991
- 1991-08-08 ES ES91113336T patent/ES2079532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DK DK91113336.1T patent/DK0471298T3/da active
- 1991-08-08 DE DE69114210T patent/DE69114210T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 AT AT91113336T patent/ATE129710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113336A patent/EP0471298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 FI FI913801A patent/FI104554B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 NZ NZ23932791A patent/NZ239327A/en unknown
- 1991-08-12 HU HU912675A patent/HUT58723A/hu unknown
- 1991-08-12 IL IL9916791A patent/IL99167A/en unknown
- 1991-08-12 CA CA002048931A patent/CA2048931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 NO NO913141A patent/NO178372C/no unknown
- 1991-08-12 KR KR1019910013848A patent/KR100215156B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 CZ CS912490A patent/CZ284753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IE IE285291A patent/IE69968B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81766/91A patent/AU638158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 ZA ZA916340A patent/ZA916340B/xx unknown
- 1991-08-12 PT PT98646A patent/PT98646B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 JP JP3201712A patent/JPH0670034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-12 MX MX9100640A patent/MX9100640A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-10 GR GR950403169T patent/GR3018068T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0670034B2 (ja) | 1994-09-07 |
| PT98646B (pt) | 1999-01-29 |
| EP0471298B1 (en) | 1995-11-02 |
| CS249091A3 (en) | 1992-03-18 |
| ES2079532T3 (es) | 1996-01-16 |
| ATE129710T1 (de) | 1995-11-15 |
| MX9100640A (es) | 1992-04-01 |
| PT98646A (pt) | 1992-06-30 |
| FI913801A0 (fi) | 1991-08-09 |
| DE69114210T2 (de) | 1996-05-02 |
| GR3018068T3 (en) | 1996-02-29 |
| JPH05125075A (ja) | 1993-05-21 |
| DK0471298T3 (da) | 1996-03-04 |
| CA2048931A1 (en) | 1992-02-14 |
| EP0471298A1 (en) | 1992-02-19 |
| FI104554B (fi) | 2000-02-29 |
| IL99167A (en) | 1995-05-26 |
| HUT58723A (en) | 1992-03-30 |
| HU912675D0 (en) | 1992-01-28 |
| IE912852A1 (en) | 1992-02-26 |
| NZ239327A (en) | 1994-07-26 |
| CZ284753B6 (cs) | 1999-02-17 |
| DE69114210D1 (de) | 1995-12-07 |
| FI913801A7 (fi) | 1992-02-14 |
| IL99167A0 (en) | 1992-07-15 |
| NO913141L (no) | 1992-02-14 |
| AU638158B2 (en) | 1993-06-17 |
| ZA916340B (en) | 1992-04-29 |
| AU8176691A (en) | 1992-02-20 |
| NO178372C (no) | 1996-03-13 |
| KR100215156B1 (ko) | 1999-08-16 |
| NO913141D0 (no) | 1991-08-12 |
| KR920004378A (ko) | 1992-03-27 |
| CA2048931C (en) | 2001-10-30 |
| IE69968B1 (en) | 1996-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5708007A (en) | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US5214038A (en) | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO175310B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3-b)indolderivater | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| NO178372B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbamoyl-1-(pyrindinylalkyl)-1H-indoler | |
| NO179583B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoler | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| NO175899B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydropyrrolo(2,3-b)indol karbamater-, urea-, -amider og beslektede forbindelser | |
| NO179910B (no) | Tetrahydroisokinolinylkarbamater av 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyl-pyrrolo[2,3-bÅindol |