JPH05125075A - カルバモイル−１−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 - Google Patents
カルバモイル−１−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体Info
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- JPH05125075A JPH05125075A JP3201712A JP20171291A JPH05125075A JP H05125075 A JPH05125075 A JP H05125075A JP 3201712 A JP3201712 A JP 3201712A JP 20171291 A JP20171291 A JP 20171291A JP H05125075 A JPH05125075 A JP H05125075A
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
〔Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ2は水
素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルまたはシ
アノであり；Ｒ3は水素または低級アルキルであり；Ｒ4
は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、など （Ｒ5は水素、低級アルキルまたはアリール）である
か、またはＮＲ3Ｒ4は一緒になって下記の基 （ここでＲ6は水素、低級アルキル、アリール、ホルミ
ル、低級アルカノイルなど）を構成し；ＸおよびＹは水
素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはヒドロキシである〕で表される化合物ま
たはその薬学的に許容しうる酸付加塩並びにその幾何異
性体、光学異性体およびそのラセミ体混合物。 【効果】 該化合物はアルツハイマー病のようなコリン
性作用機能の減少を特徴とする記憶機能不全の治療に有
用である。
低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ2は水
素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルまたはシ
アノであり；Ｒ3は水素または低級アルキルであり；Ｒ4
は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、など （Ｒ5は水素、低級アルキルまたはアリール）である
か、またはＮＲ3Ｒ4は一緒になって下記の基 （ここでＲ6は水素、低級アルキル、アリール、ホルミ
ル、低級アルカノイルなど）を構成し；ＸおよびＹは水
素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはヒドロキシである〕で表される化合物ま
たはその薬学的に許容しうる酸付加塩並びにその幾何異
性体、光学異性体およびそのラセミ体混合物。 【効果】 該化合物はアルツハイマー病のようなコリン
性作用機能の減少を特徴とする記憶機能不全の治療に有
用である。
Description
【０００１】
【発明の構成】本発明は次の式（Ｉ）
【０００２】
【化７】 〔式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ
2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルま
たはシアノであり；Ｒ3は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ4は低級アルキル、アリール低級アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ル低級アルキル、
キル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ
2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルま
たはシアノであり；Ｒ3は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ4は低級アルキル、アリール低級アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ル低級アルキル、
【０００３】
【化８】 （ここでＲ5は水素、低級アルキルまたはアリールであ
る）であるか、またはＮＲ3Ｒ4は一緒になって下記の基
る）であるか、またはＮＲ3Ｒ4は一緒になって下記の基
【０００４】
【化９】 （ここでＲ6は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル低級アルキル、ホルミル、低級アルカノイルまたはア
リール低級アルカノイルである）を構成し；ＸおよびＹ
は独立して水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシまたはヒドロキシである〕で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩並び
に適切な場合にはその幾何異性体、光学異性体およびラ
セミ体混合物に関する。
ル低級アルキル、ホルミル、低級アルカノイルまたはア
リール低級アルカノイルである）を構成し；ＸおよびＹ
は独立して水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシまたはヒドロキシである〕で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩並び
に適切な場合にはその幾何異性体、光学異性体およびラ
セミ体混合物に関する。
【０００５】本発明化合物はアルツハイマー病のような
コリン作用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不
全の治療に有用である。
コリン作用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不
全の治療に有用である。
【０００６】前記式（Ｉ）に存在する点線は任意の二重
結合を意味する。二重結合が存在する場合には、式
（Ｉ）の化合物はインドール類である。
結合を意味する。二重結合が存在する場合には、式
（Ｉ）の化合物はインドール類である。
【０００７】本明細書中、記載の化学式または化学名は
それらが存在する場合には全ての幾何異性体、光学異性
体およびラセミ体混合物を包含する。
それらが存在する場合には全ての幾何異性体、光学異性
体およびラセミ体混合物を包含する。
【０００８】特記しない限り、本明細書中では下記の各
定義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
定義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
【０００９】「シクロアルキル」の用語は３〜８個の炭素
原子の炭素環式環を少なくとも１つ有する飽和炭化水素
からなる一価置換基例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等を意味する。
原子の炭素環式環を少なくとも１つ有する飽和炭化水素
からなる一価置換基例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等を意味する。
【００１０】「アリール」の用語は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基で場合
によりモノ置換またはジ置換されたフェニル基を意味す
る。
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基で場合
によりモノ置換またはジ置換されたフェニル基を意味す
る。
【００１１】「ヘテロアリール」の用語はフラニル、チ
エニル、ピロリルまたはピリジニルを意味する。
エニル、ピロリルまたはピリジニルを意味する。
【００１２】「アルカノイル」の用語は式ＲＣＯ−（こ
こでＲはアルキルである）の化合物例えばアセチルを意
味する。
こでＲはアルキルである）の化合物例えばアセチルを意
味する。
【００１３】「アルケニル」の用語は一般式ＣnＨ2nで
表され、１個の二重結合を有する非環式炭化水素例えば
エチレン、ブチレン等を意味する。
表され、１個の二重結合を有する非環式炭化水素例えば
エチレン、ブチレン等を意味する。
【００１４】「アルキニル」の用語は一般式ＣnＨ2n-2
で表され、１個の三重結合を有する非環式炭化水素例え
ばアセチレン、ブチレン等を意味する。
で表され、１個の三重結合を有する非環式炭化水素例え
ばアセチレン、ブチレン等を意味する。
【００１５】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素からなるハロゲン族の一つを意味する。
およびヨウ素からなるハロゲン族の一つを意味する。
【００１６】〔製造方法〕本発明化合物は下記の手法で
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ
およびＹは特記しない限り前記の定義を有する。
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ
およびＹは特記しない限り前記の定義を有する。
【００１７】式
【化１０】 の化合物IIを式
【００１８】
【化１１】 （ここでＨａｌはハロゲンである）のハロアルキルピリ
ジン塩酸塩と反応させて式
ジン塩酸塩と反応させて式
【００１９】
【化１２】 の化合物IIIを得る。該反応は典型的には塩基例えば水
酸化カリウムおよび適当な溶媒例えばジメチルスルホキ
シドまたはジメチルホルムアミドの存在下において周囲
温度で１〜２０時間実施される。化合物IIIは商業的に
入手しうるかまたは本技術分野で知られた手法に従って
既知化合物から合成できる。
酸化カリウムおよび適当な溶媒例えばジメチルスルホキ
シドまたはジメチルホルムアミドの存在下において周囲
温度で１〜２０時間実施される。化合物IIIは商業的に
入手しうるかまたは本技術分野で知られた手法に従って
既知化合物から合成できる。
【００２０】化合物IIIを常套手法で例えば水素雰囲気
下で貴金属触媒を用いて水素化すると式
下で貴金属触媒を用いて水素化すると式
【化１３】 の化合物IVが得られる。触媒はパラジウム／炭素または
白金／炭素から選択される。該反応は典型的には約２０
℃〜７０℃で１〜２０時間実施される。
白金／炭素から選択される。該反応は典型的には約２０
℃〜７０℃で１〜２０時間実施される。
【００２１】別法として、Ｒ1がＨではない化合物を製
造するには化合物IIIをｎ−ブチルリチウムおよび式Ｒ1
−Ｈａｌ（ここでＲ1は前記の定義を有しそしてＨａｌ
は塩素または臭素である）のハライドと反応させて式
造するには化合物IIIをｎ−ブチルリチウムおよび式Ｒ1
−Ｈａｌ（ここでＲ1は前記の定義を有しそしてＨａｌ
は塩素または臭素である）のハライドと反応させて式
【００２２】
【化１４】 の化合物を得る。典型的には該反応はテトラヒドロフラ
ンまたはエーテル中において−８０℃〜０℃で１〜６時
間実施される。化合物IIIａはその後前記と類似の手法
で水素化されるとＲ1が水素ではない化合物IVになる。
化合物IVを適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で塩
基例えば炭酸カリウムの存在下において式Ｒ4−Ｎ＝Ｃ
＝Ｏのイソシアネートと約１５℃〜５０℃で１〜５０時
間反応させると化合物Ｉが得られる。あるいはまた、化
合物IVを常套手法でカルボニルジイミダゾールおよび式
ＨＮＲ3Ｒ4のアミンと反応させると化合物Ｉが得られ
る。
ンまたはエーテル中において−８０℃〜０℃で１〜６時
間実施される。化合物IIIａはその後前記と類似の手法
で水素化されるとＲ1が水素ではない化合物IVになる。
化合物IVを適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で塩
基例えば炭酸カリウムの存在下において式Ｒ4−Ｎ＝Ｃ
＝Ｏのイソシアネートと約１５℃〜５０℃で１〜５０時
間反応させると化合物Ｉが得られる。あるいはまた、化
合物IVを常套手法でカルボニルジイミダゾールおよび式
ＨＮＲ3Ｒ4のアミンと反応させると化合物Ｉが得られ
る。
【００２３】〔有用性〕本発明の新規化合物はコリン作
用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不全例えば
アルツハイマー病の治療に有用である。この有用性はこ
れらの化合物が酵素、アセチルコリンエステラーゼを阻
害し、そしてそれ故に脳中のアセチルコリンレベルを増
大させることができる能力によって証明される。
用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不全例えば
アルツハイマー病の治療に有用である。この有用性はこ
れらの化合物が酵素、アセチルコリンエステラーゼを阻
害し、そしてそれ故に脳中のアセチルコリンレベルを増
大させることができる能力によって証明される。
【００２４】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神
経支配に相関している。アルツハイマー患者では該神経
支配が弱められることが示唆されている。本発明者等は
下記の手法に従って、ラット線条体におけるアセチルコ
リンエステラーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神
経支配に相関している。アルツハイマー患者では該神経
支配が弱められることが示唆されている。本発明者等は
下記の手法に従って、ラット線条体におけるアセチルコ
リンエステラーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。
【００２５】ラット線条体におけるアセチルコリンエス
テラーゼ活性のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見出される。ＡＣｈＥは基質および阻害
剤の特異性並びに局所分布によってその他のコリンエス
テラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ分布
はコリン作用性神経支配に相関しており、下分画化（su
bfractionation）では神経末端中に最大量が示される。
テラーゼ活性のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見出される。ＡＣｈＥは基質および阻害
剤の特異性並びに局所分布によってその他のコリンエス
テラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ分布
はコリン作用性神経支配に相関しており、下分画化（su
bfractionation）では神経末端中に最大量が示される。
【００２６】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速な加水分解および不活化であることは一般に認め
られている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支
配されるエフェクター器官中に顕著なコリン様作用を示
し、従来より肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の治療に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によればＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症
の治療にも有益でありうることが示唆されている。
の迅速な加水分解および不活化であることは一般に認め
られている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支
配されるエフェクター器官中に顕著なコリン様作用を示
し、従来より肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の治療に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によればＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症
の治療にも有益でありうることが示唆されている。
【００２７】本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検
定するのに下記の手法が使用された。それはエルマン氏
等の手法（Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)参照）の
変法である。
定するのに下記の手法が使用された。それはエルマン氏
等の手法（Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)参照）の
変法である。
【００２８】操作： Ａ． 試薬 １． ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ （ａ） ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００m
l蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ） １：１０に希釈する
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００m
l蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ） １：１０に希釈する
【００２９】２． バッファー中の基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロライド（１
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
【００３０】３． バッファー中のＤＴＮＢ （ａ） １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
【００３１】４． 供試薬物の２mM原液を適当な溶媒中
で調製し、０.５mM ＤＴＮＢ（前記試薬３）の十分量を
加えて一定容量にする。薬物を最終濃度(セル中の)が１
０-4Ｍであるように連続希釈(１：１０)しついで活性を
調べる。活性ならば、ＩＣ50値が逐次濃度の阻害活性か
ら測定される。
で調製し、０.５mM ＤＴＮＢ（前記試薬３）の十分量を
加えて一定容量にする。薬物を最終濃度(セル中の)が１
０-4Ｍであるように連続希釈(１：１０)しついで活性を
調べる。活性ならば、ＩＣ50値が逐次濃度の阻害活性か
ら測定される。
【００３２】Ｂ． 組織調製 雄のウイスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取出し、線条体を自由に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて０.０５Ｍホスフェート
バッファー（pH７.２）１９容量（約７mgタンパク質／m
l）中で均質化する。このホモゲネート２５μｌの適量
をビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１mlに加え次に
３７℃で１０分間前培養する。
取出し、線条体を自由に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて０.０５Ｍホスフェート
バッファー（pH７.２）１９容量（約７mgタンパク質／m
l）中で均質化する。このホモゲネート２５μｌの適量
をビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１mlに加え次に
３７℃で１０分間前培養する。
【００３３】Ｃ． 検定 ベックマン（Beckman）ＤＵ−５０分光光度計を用いて
酵素活性を測定する。この手法はＩＣ50測定および反応
速度定数測定のために使用されうる。
酵素活性を測定する。この手法はＩＣ50測定および反応
速度定数測定のために使用されうる。
【００３４】器具の設定 カイネティックス ソフト−パック モジュール（Kineti
csSoft-Pac Module） ＃５９８２７３（１０） プログラム＃６キンデータ（Kindata）： 光源−可視（Vis） 波長−４１２nm シパー（Sipper）−なし セル−自動６−サンプラー使用の２mlキュベット ブランク−１つの基質濃度につき１つ 間隔時間−１５秒（反応速度の場合には１５秒または３
０秒） 全時間−５分（反応速度の場合には５分または１０分） プロット（Plot)−イエス（yes） スパン（Span）−自動目盛 傾き−増加 結果−イエス（yes） ファクタ−１
csSoft-Pac Module） ＃５９８２７３（１０） プログラム＃６キンデータ（Kindata）： 光源−可視（Vis） 波長−４１２nm シパー（Sipper）−なし セル−自動６−サンプラー使用の２mlキュベット ブランク−１つの基質濃度につき１つ 間隔時間−１５秒（反応速度の場合には１５秒または３
０秒） 全時間−５分（反応速度の場合には５分または１０分） プロット（Plot)−イエス（yes） スパン（Span）−自動目盛 傾き−増加 結果−イエス（yes） ファクタ−１
【００３５】ブランクおよび試料セルに加える試薬は下
記のとおりである。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
記のとおりである。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
【００３６】基質の非酵素的加水分解を調べるために各
実験につきブランク値を測定し次にこれらの値を、カイ
ネティックスソフト−パックモジュールで入手しうるキ
ンデータプログラムにより自動的に減ずる。該プログラ
ムはまた各セルについて吸光変化率を計算する。
実験につきブランク値を測定し次にこれらの値を、カイ
ネティックスソフト−パックモジュールで入手しうるキ
ンデータプログラムにより自動的に減ずる。該プログラ
ムはまた各セルについて吸光変化率を計算する。
【００３７】ＩＣ50測定について： 基質濃度は1０mMであり、検定では１：２に希釈されて
最終濃度５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMである
が、最終濃度は０.２５mMである。
最終濃度５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMである
が、最終濃度は０.２５mMである。
【００３８】
【数１】
【００３９】本発明の代表化合物およびフィソスチグミ
ンについての該検定の結果は表１に示すとおりである。
ンについての該検定の結果は表１に示すとおりである。
【００４０】
【表１】
【００４１】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物はそれ自体で有効である
けれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のた
めにそれらの薬学的に許容しうる付加塩の形態で調製さ
れかつ投与されうる。
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物はそれ自体で有効である
けれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のた
めにそれらの薬学的に許容しうる付加塩の形態で調製さ
れかつ投与されうる。
【００４２】本発明の薬学的に許容しうる付加塩として
は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸
および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸
の塩を挙げることができる。
は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸
および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸
の塩を挙げることができる。
【００４３】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３０
０mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３０
０mgを含有するように調製される。
【００４４】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス(SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位剤
形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の外
に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その
他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整す
るその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス(SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位剤
形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の外
に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その
他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整す
るその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
【００４５】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に配合させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に配合させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００４６】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に
封入されることができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に
封入されることができる。
【００４７】本発明化合物の例は下記に示すとおりであ
る。１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
−５−イルメチルカルバメート；１−(４−ピリジニル
メチル)−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメ
ート;１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−イルフェニルメチルカルバメート；１−〔１−
（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−
イルメチルカルバメート；１−〔１−（４−ピリジニル
ブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチ
ルカルバメート；３−メチル−１−（４−ピリジニルメ
チル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメー
ト；１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−１Ｈ−インドール−５−イルエチルカルバメー
ト;１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルジメチルカルバメート；６−フルオ
ロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
−５−イルブチルカルバメート；１−〔１−（３−フル
オロ−４−ピリジニル）ブチル〕−３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルメチルカルバメート；２,３−ジ
ヒドロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−５−イルメチルカルバメート；
る。１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
−５−イルメチルカルバメート；１−(４−ピリジニル
メチル)−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメ
ート;１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−イルフェニルメチルカルバメート；１−〔１−
（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−
イルメチルカルバメート；１−〔１−（４−ピリジニル
ブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチ
ルカルバメート；３−メチル−１−（４−ピリジニルメ
チル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメー
ト；１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−１Ｈ−インドール−５−イルエチルカルバメー
ト;１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルジメチルカルバメート；６−フルオ
ロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
−５−イルブチルカルバメート；１−〔１−（３−フル
オロ−４−ピリジニル）ブチル〕−３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イルメチルカルバメート；２,３−ジ
ヒドロ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−５−イルメチルカルバメート；
【００４８】２,３−ジヒドロ−１−〔１−（４−ピリ
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルメチル
カルバメート；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（３−フ
ルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール
−５−イルメチルカルバメート；２,３−ジヒドロ−１
−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−
イルジメチルカルバメート；１−〔１−（４−ピリジニ
ルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イル２−フェニ
ルシクロプロピルカルバメート；１−〔１−（４−ピリ
ジニルプロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルシク
ロヘキシルカルバメート；３−エチル−１−（３−フル
オロ−４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イル（４−フェニルメチルピペラジニル）カルバメー
ト；１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルプロピル）〕−
１Ｈ−インドール−５−イルモルホリニルカルバメー
ト；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（４−ピリジニルプ
ロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルシクロヘキシ
ルカルバメート；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（４−
ピリジニルプロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イル
２−フェニルシクロプロピルカルバメート；２,３−ジ
ヒドロ−１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルプ
ロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルピペリジニル
カルバメート；および２,３−ジヒドロ−６−フルオロ
−１−（４−ピリジニルブチル）−１Ｈ−インドール−
５−イルメチルカルバメート。
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルメチル
カルバメート；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（３−フ
ルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール
−５−イルメチルカルバメート；２,３−ジヒドロ−１
−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−
イルジメチルカルバメート；１−〔１−（４−ピリジニ
ルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イル２−フェニ
ルシクロプロピルカルバメート；１−〔１−（４−ピリ
ジニルプロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルシク
ロヘキシルカルバメート；３−エチル−１−（３−フル
オロ−４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イル（４−フェニルメチルピペラジニル）カルバメー
ト；１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルプロピル）〕−
１Ｈ−インドール−５−イルモルホリニルカルバメー
ト；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（４−ピリジニルプ
ロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルシクロヘキシ
ルカルバメート；２,３−ジヒドロ−１−〔１−（４−
ピリジニルプロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イル
２−フェニルシクロプロピルカルバメート；２,３−ジ
ヒドロ−１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルプ
ロピル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルピペリジニル
カルバメート；および２,３−ジヒドロ−６−フルオロ
−１−（４−ピリジニルブチル）−１Ｈ−インドール−
５−イルメチルカルバメート。
【００４９】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏（℃）で示されている。
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏（℃）で示されている。
【００５０】実施例１ １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２.
４ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.５ｇ）次にメチル
イソシアネート（０.６５ml）を加えた。周囲温度で３
時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固
形物３.０ｇを得た。融点１７０℃。この物質を高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２％メタノー
ル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムを通して
溶離し、所望のフラクションを合一しついで蒸発させて
１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルメチルカルバメート２.４ｇを固形物として得
た。融点１７９〜１８０℃。
−イルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２.
４ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.５ｇ）次にメチル
イソシアネート（０.６５ml）を加えた。周囲温度で３
時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固
形物３.０ｇを得た。融点１７０℃。この物質を高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２％メタノー
ル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムを通して
溶離し、所望のフラクションを合一しついで蒸発させて
１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルメチルカルバメート２.４ｇを固形物として得
た。融点１７９〜１８０℃。
【００５１】 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ６８.３１ Ｈ％ ５.３８ Ｎ％
１４.９４ 実測値：Ｃ％ ６８.２８ Ｈ％ ５.４７ Ｎ％
１４.９７
１４.９４ 実測値：Ｃ％ ６８.２８ Ｈ％ ５.４７ Ｎ％
１４.９７
【００５２】実施例２ １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルブチルカルバメート塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（３.
０ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.８ｇ）次にブチル
イソシアネート（１.５ml）を加えた。周囲温度で４時
間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状
物（約４.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢酸エチ
ル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリカゲルカラ
ムを通して溶離した。所望のフラクションを合一しつい
で蒸発させて固形物３.６ｇを得た。融点１３５〜１３
７℃。この物質をメタノール中に溶解し、エーテル性Ｈ
ＣｌでpHを１に調整しついでエーテルで希釈した。得ら
れた沈殿を集め、乾燥して１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメート
塩酸塩３.０ｇを得た。融点２３０℃（分解）。
−イルブチルカルバメート塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（３.
０ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.８ｇ）次にブチル
イソシアネート（１.５ml）を加えた。周囲温度で４時
間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状
物（約４.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢酸エチ
ル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリカゲルカラ
ムを通して溶離した。所望のフラクションを合一しつい
で蒸発させて固形物３.６ｇを得た。融点１３５〜１３
７℃。この物質をメタノール中に溶解し、エーテル性Ｈ
ＣｌでpHを１に調整しついでエーテルで希釈した。得ら
れた沈殿を集め、乾燥して１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメート
塩酸塩３.０ｇを得た。融点２３０℃（分解）。
【００５３】 元素分析値（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ％ ６３.４１ Ｈ％ ６.１６ Ｎ％
１１.６８ 実測値：Ｃ％ ６３.４８ Ｈ％ ６.１８ Ｎ％
１１.６８
１１.６８ 実測値：Ｃ％ ６３.４８ Ｈ％ ６.１８ Ｎ％
１１.６８
【００５４】実施例３ １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルフェニルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２.
２ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.４ｇ）次にフェニ
ルメチルイソシアネート（１.２ml）を加えた。周囲温
度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発
させて油状物（約３.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣによ
り酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリ
カゲルカラムに通して溶離した。所望のフラクッション
を合一しついで蒸発させて１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチルカル
バメート２.８ｇを得た。融点１１２〜１１４℃。
−イルフェニルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２.
２ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.４ｇ）次にフェニ
ルメチルイソシアネート（１.２ml）を加えた。周囲温
度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発
させて油状物（約３.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣによ
り酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリ
カゲルカラムに通して溶離した。所望のフラクッション
を合一しついで蒸発させて１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチルカル
バメート２.８ｇを得た。融点１１２〜１１４℃。
【００５５】 元素分析値（Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ７３.９３ Ｈ％ ５.３６ Ｎ％
１１.７６ 実測値：Ｃ％ ７３.９０ Ｈ％ ５.４５ Ｎ％
１１.６８
１１.７６ 実測値：Ｃ％ ７３.９０ Ｈ％ ５.４５ Ｎ％
１１.６８
【００５６】実施例４ １−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インド
ール−５−イルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−〔１−（４
−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−オー
ル（２.４ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.３ｇ）次に
メチルイソシアネート（０.５３ml）を加えた。周囲温
度で３時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて油状物（３.０ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢
酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通して溶離した。
所望のフラクションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリ
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルメチル
カルバメート２.２ｇを固形物として得た。融点１２８
〜１２９℃。
ール−５−イルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−〔１−（４
−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−オー
ル（２.４ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.３ｇ）次に
メチルイソシアネート（０.５３ml）を加えた。周囲温
度で３時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて油状物（３.０ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢
酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通して溶離した。
所望のフラクションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリ
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルメチル
カルバメート２.２ｇを固形物として得た。融点１２８
〜１２９℃。
【００５７】 元素分析値（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ７０.５６ Ｈ％ ６.５５ Ｎ％
１２.９９ 実測値：Ｃ％ ７０.３１ Ｈ％ ６.４２ Ｎ％
１２.８７
１２.９９ 実測値：Ｃ％ ７０.３１ Ｈ％ ６.４２ Ｎ％
１２.８７
【００５８】実施例５ １−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インド
ール−５−イルフェニルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−〔１−(４
−ピリジニルブチル)〕−１Ｈ−インドール−５−オー
ル（２.２ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.２９ｇ）次
にフェニルメチルイソシアネート（１.０ml）を加え
た。周囲温度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、
濾液を蒸発させて油状物（３.３ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用
いてシリカゲルカラムに通して溶離した。所望のフラク
ションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリジニルブチ
ル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチルカ
ルバメート２.６ｇを固形物として得た。融点１１９〜
１２１℃。
ール−５−イルフェニルメチルカルバメート テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した１−〔１−(４
−ピリジニルブチル)〕−１Ｈ−インドール−５−オー
ル（２.２ｇ）の溶液に、粉砕Ｋ2ＣＯ3（１.２９ｇ）次
にフェニルメチルイソシアネート（１.０ml）を加え
た。周囲温度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、
濾液を蒸発させて油状物（３.３ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用
いてシリカゲルカラムに通して溶離した。所望のフラク
ションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリジニルブチ
ル）〕−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチルカ
ルバメート２.６ｇを固形物として得た。融点１１９〜
１２１℃。
【００５９】 元素分析値（Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ７５.１６ Ｈ％ ６.３１ Ｎ％
１０.５２ 実測値：Ｃ％ ７５.１１ Ｈ％ ６.３９ Ｎ％
１０.４７
１０.５２ 実測値：Ｃ％ ７５.１１ Ｈ％ ６.３９ Ｎ％
１０.４７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ローリングヒルズロ ード544 (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州08557． サージヤンツビル．バードレイン．ピー・ オー・ボツクス129 (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08873． サマセツト．フランクリングリーンズ ８ ケイ
Claims (10)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 〔式中、 Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、低
級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ2は水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ホルミルまたはシアノであり；Ｒ3は水素または低級ア
ルキルであり；Ｒ4は低級アルキル、アリール低級アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール低級アルキル、 【化２】 （ここでＲ5は水素、低級アルキルまたはアリールであ
る）であるか、またはＮＲ3Ｒ4は一緒になって下記の基 【化３】 （ここでＲ6は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル低級アルキル、ホルミル、低級アルカノイルまたはア
リール低級アルカノイルである）を構成し；ＸおよびＹ
は独立して水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシまたはヒドロキシである〕で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩並び
に適切な場合にはその幾何異性体、光学異性体およびラ
セミ体混合物。 - 【請求項２】 Ｒ3が水素でありそしてＲ4が低級アルキ
ル、アリール低級アルキルおよびシクロアルキルから選
択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3が水素でありそしてＲ4が低級アルキ
ルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3が水素でありそしてＲ4がアリール低
級アルキルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−
インドール−５−イルメチルカルバメート、 １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルブチルカルバメートまたはその塩酸塩、 １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−イルフェニルメチルカルバメート、 １−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インド
ール−５−イルメチルカルバメートおよび １−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インド
ール−５−イルフェニルメチルカルバメート、 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 コリン作用性欠損を特徴とする記憶機能
不全を軽減させるのに有効な量の請求項１記載の化合物
およびそのための薬学的に許容しうる担体を含有する医
薬組成物。 - 【請求項７】 式 【化４】 の化合物を適当な溶媒中で塩基の存在下に式Ｒ4−Ｎ＝
Ｃ＝Ｏ（式中Ｒ4は低級アルキル、アリール低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたは 【化５】 である）を有するイソシアネートと反応させることから
なる請求項１記載の化合物の合成方法。 - 【請求項８】 イソシアネートがメチルイソシアネー
ト、ブチルイソシアネートおよびフェニルメチルイソシ
アネートから選択される請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 次の式 【化６】 の化合物を適当な溶媒中で塩基の存在下にカルボニルジ
イミダゾールおよび式Ｈ−ＮＲ3Ｒ4のアミンと反応させ
ることからなる請求項１記載の化合物の合成方法。 - 【請求項１０】 塩基が炭酸カリウムでありそして溶媒
がテトラヒドロフランである請求項９記載の方法。
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