CZ284753B6 - Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ284753B6
CZ284753B6 CS912490A CS249091A CZ284753B6 CZ 284753 B6 CZ284753 B6 CZ 284753B6 CS 912490 A CS912490 A CS 912490A CS 249091 A CS249091 A CS 249091A CZ 284753 B6 CZ284753 B6 CZ 284753B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CS912490A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Charles Effland
Larry Davis
Gordon E. Olsen
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel, Inc.
Publication of CS249091A3 publication Critical patent/CS249091A3/cs
Publication of CZ284753B6 publication Critical patent/CZ284753B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .sub..n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl /nižší alkylovou/ skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, formylovou skupinu nebo kyano-skupinu, R.sub.3 .n.znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R.sub.4 .n.znamená nižší alkylovou skupinu, aryl /nižší alkylovou/ skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryl /nižší alkylovou/ skupinu nebo skupinu obecného vzorce V, nebo NR.sub.3.n.R.sub.4 .n.dohromady tvoří skupiny vzorců VI až X, kde R.sub.5 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, R.sub.6 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl /nižší alkylovou/ skupinu, formylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo aryl /nižší alkanoylovou/ skupinu a X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, nitro-skupŕ

Description

Karbamoyl-l-(pyridinylalkyI)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin, postup jejich výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indolů, indolinů a analogů těchto sloučenin, postupu přípravy těchto sloučenin a farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto látky. Sloučeniny podle vynálezu představují farmaceuticky účinné látky, které je možno použít pro zmírňování paměťových dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny dále uvedené struktury, které by projevovaly farmaceutické účinky.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří nové karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R, znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou, aralkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyridiny- 1 CZ 284753 B6 lovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
nebo skupinu NR3R4 dohromady znamená skupiny:
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako bylo uvedeno shora,
Ró znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu stejného významu, jako bylo uvedeno, arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu
O
II alk—Ονε které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkanoylovou skupinu, kde arylová část a alkanoylová část mají stejný význam, jako bylo uvedeno,
X a Y znamenají nezávisle atom vodíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyskupinu, a přerušovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případně geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 znamená atom vodíku a R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Z této skupiny jsou výhodné sloučeniny, ve kterých R3 znamená atom vodíku a R4 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Kromě toho jsou z první uvedené skupiny výhodně takové sloučeniny, ve kterých R3
-2CZ 284753 B6 znamená atom vodíku a R4 znamená arylalkylovou skupinu, ve které arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Konkrétními výhodnými karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, vybrané ze souboru, zahrnujícího:
l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát, l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-butylkarbamát nebo jeho hydrochloridovou sůl, 1 -<4-pyridinylmethyl)-l H-indol-5-y l-fenylkarbamát, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl-methylkarbamát a 1—[l-(4-pyridinylbutyl)]-l H-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát.
Podle první varianty postupu přípravy uvedených karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indolů, indolinů a analogů těchto sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rb R2, R3 a Y znamenají atom vodíku, X má stejný význam jako v nároku 1 a R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou, a dále arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo skupinu
ve které R5 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, spočívá podstata v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém má X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s izokyanátem obecného vzorce:
R4—N=C=O ve kterém R4 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti bazické látky ve vhodném rozpouštědle.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je uvedený izokyanát zvolen ze souboru, zahrnujícího methylizokyanát, butylizokyanát a fenylmethylizokyanát.
Podle druhé varianty postupu přípravy uvedených karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indolů, indolinů a analogů těchto sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rb R2 a Y znamenají atom vodíku a R3, R4 a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, spočívá podstata v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
HO
CH ve kterém má X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s karbonyldiimidazolem a aminem obecného vzorce:
R3 ve kterém mají R3 a R4 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti bazické látky ve vhodném rozpouštědle.
s
Ve výhodném provedení tohoto postupu je uvedenou bazickou látkou uhličitan draselný a rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, přičemž jeho podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném ke zmírňování paměťových dysfunkcí, charakterizovaných choli25 nergním deficitem, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné pro léčení různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných sníženou cholinergní funkcí, například je možno je použít pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Jak již bylo uvedeno, znamená přerušovaná čára ve výše uvedeném obecném vzorci I případně přítomnou dvojnou vazbu. V případě, kdy je tato dvojná vazba přítomna, potom sloučeniny obecného vzorce I jsou indoly.
Do rozsahu uvedeného vynálezu patří všechny geometrické a optické izomery a racemické směsi uvedených sloučenin obecného vzorce I, pokud tyto izomery a směsi existují.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají dále uvedené termíny následující významy.
Termínem „nižší alkylová skupina“ se míní alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, neopentylová skupina a n-hexylová skupina.
-4CZ 284753 B6
Termínem „cykloalkylová skupina“ se míní jednovazný substituent, tvořený nasycenou uhlovodíkovou skupinou, mající alespoň jeden karboxyklický kruh, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.
Termínem „arylová skupina“ se míní fenylová skupina, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.
Termín „heteroarylová skupina“ znamená furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu.
Termínem „alkanoylová skupina“ se míní skupiny obecného vzorce
O
II
RCve kterém R znamená alkylovou skupinu, například acetylovou skupinu.
Termínem „alkenylová skupina“ se míní acyklická uhlovodíková skupina sjednou dvojnou vazbou obecného vzorce CnH2n, jako je například ethylenová skupina nebo butylenová skupina.
Termínem „alkinylová skupina“ se míní acyklická uhlovodíková skupina sjednou trojnou vazbou obecného vzorce CnH2n_2, například acetylenová skupina nebo butinová skupina.
Termínem „halogen“ se míní prvek ze skupiny halogenů, zahrnující fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví dále uvedenými postupy, ve kterých Rb R2, R3, R4, R5, X a Y mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
V případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Rb R2, R3 a Y znamenají atom vodíku, postup probíhá tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
s hydrochloridem halogenalkylpyridinu obecného vzorce:
Hal
ve kterém Hal znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:
-5CZ 284753 B6
(ΙΠ)
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydroxid draselný, a v rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, a při teplotě okolí po dobu 1 až 20 hodin. Sloučenina obecného vzorce III představuje buďto běžně komerčně dostupnou sloučeninu, nebo je možno ji připravit ze známých sloučenin známými postupy.
Tato sloučenina obecného vzorce III se potom hydrogenuje obvyklým způsobem, například za použití katalyzátoru na bázi vzácného kovu a pod atmosférou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
Uvedený katalyzátor na bázi vzácného kovu se zvolí ze skupiny, zahrnující palladium nebo platinu, nebo platinu na aktivním uhlíku. Tato hydrogenační reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 70 °C po dobu 1 až 20 hodin.
V alternativním provedení, jestliže je cílem postupu příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ri má jiný význam než atom vodíku, se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s n-butyllithiem a halogenidem obecného vzorce:
R]—Hal ve kterém má Ri stejný výše uvedený význam kromě vodíku a Hal znamená chlor nebo brom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila:
-6CZ 284753 B6
(IHa)
Tato reakce se obvykle provádí v tetrahydrofuranu nebo etheru při teplotě v rozmezí od -80 °C do 0 °C a probíhá po dobu 1 až 6 hodin.
Sloučenina obecného vzorce lila se v následné fázi hydrogenuje stejným způsobem, jako již bylo uvedeno ve shora uvedeném textu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R] má jiný význam než vodík.
Sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s izokyanátem obecného vzorce:
R,—N=C=O v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 15 °C do asi 50 °C a po dobu v rozmezí od 1 do 50 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce IV uvádí do reakce s karbonyldiimidazolem a aminem obecného vzorce:
Rs /
Η —N \
R4 v přítomnosti bazické látky ve vhodném rozpouštědle, čímž se obvyklým způsobem získá sloučenina obecného vzorce I.
Stejným způsobem je možno provést i postupy přípravy, ve kterých má R2 jiný význam než atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou použitelné při léčení různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, jako například při léčení Alzheimerovy nemoci. Použitelnost sloučenin podle vynálezu k tomuto účelu je prokázána schopností těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvýšit hladinu acetylcholinu v mozku.
Cholinesterázový inhibiční test
Cholinesterázy se nachází v celém těle; lze je nalézt jak v mozku, tak i v séru. Avšak pouze mozková acetylcholinesteráza (AChE) má vztah k centrální cholinergické inervaci. Předpokládá se, že oslabením právě této inervace trpí pacienti s Alzheimerovou nemocí. Dále popsanou metodou byla stanovena in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivity v krysím mozkovém žíhaném tělísku (striatum).
Inhibice aktivity acetylcholinesterázy in vitro v krysím žíhaném tělísku
Acetylcholinesteráza (AChE), která bývá někdy označována jako pravá nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buňkách, skeletových svalech, hladkých svalech, různých žlázách a červených krvinkách. Acetylcholinesteráza může být odlišena od ostatních cholinesteráz substrátovou a inhibiční specifičností a regionální distribucí. Její distribuce v mozku je v korelaci s cholinergickou inervací, přičemž subfrakcionace ukazuje, že je jí nejvíce obsaženo v nervových zakončeních.
Je obecně uznávaným názorem, že fyziologická úloha acetylcholinesterázy spočívá v rychlé hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory acetylcholinesterázy vykazují výrazný účinek v cholinergických inervovaných efektorech a proto byly terapeuticky použity při léčení glaukomu, myastenie gravis a ochrnutí střeva. Nedávné studie navrhují, aby inhibitory acetylcholinesterázy byly rovněž použity při léčení Alzheimerovy demence.
Pro vyhodnocení anticholinesterázové účinnosti sloučenin podle vynálezu byla použita níže popsaná metoda, která je modifikací metody, popsané Ellman-em a kol. v Biochem. Pharmacol. 7,88(1961).
Metodika:
A) Činidla
1) 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2
a) 6,85 g NaH2P04.H20/100 ml destilované vody,
b) 13,40 g Na2HP04.7H20/100 ml destilované vody,
c) přidat a) k b) k dosažení pH 7,2,
d) zředit 1:10;
2) substrát v pufru
a) 198 mg acetylthiocholinchloridu (10 nM),
b) doplnit do 100 ml 0,05 M fosfátovým pufrem pH 7,2 (činidlo 1);
3) DTNB v pufru
a) 19,8 mg kyseliny 5,5-dithiobisnitrobenzoové (DTNB) (0,5 mM),
b) doplnit do 100 ml 0,05 M fosfátovým pufrem pH 7,2 (činidlo 1);
4) připraví se 2 nM zásobní roztok testované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle a doplní se na daný objem 0,5 nM DTNB (činidlo 3). Testované sloučeniny se sériově zředí (1:10) tak, aby finální koncentrace (v kyvetě) byla ÍO^M, načež se testuje jejich účinnost. Jsou-li účinné, potom se z inhibiční aktivity následných koncentrací stanoví jejich hodnoty IC5o·
B) Příprava tkáně
Krysím samečkům Wistar se oddělí hlava, vyjme mozek a z něj se izolují žíhaná tělíska mozková, která se zváží a homogenizují v 19 objemech (přibližně 7 mg proteinu/ml) 0,05 M fosfátového pufru pH 7,2 za použití Potter-Elvehjemova homogenizátoru. 25 mikrolitrový alikvot tohoto homogenizátu se přidá k 1 ml vehikula nebo k 1 ml roztokům různých koncentrací testované sloučeniny a směs se předinkubuje po dobu 10 minut při teplotě 37 °C.
-8CZ 284753 B6
C) Test
Enzymatická aktivita se měří spektrofotometrem Beckman DU-50. Tato metoda může být použita pro stanovení IC50 a pro měření kinetických konstant.
Činidla se do kyvet pro slepý a kontrolní pokus a pro testované sloučeniny přidají následovně:
slepý pokus: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/
0,8 ml fosfátový pufr/substrát kontrolní pokus: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/enzym
0,8 ml fosfátový pufr/substrát testovaná sloučenina: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/testovaná sloučenina/enzym
0,8 ml fosfátový pufr/substrát.
Pro každý sled pokusů se výsledky slepého pokusu, představující míru případné neenzymatické hydrolýzy substrátu, automaticky odečítají od výsledků, dosažených při kontrolním pokusu a při pokusech s testovanými sloučeninami. Toto automatické odečítání může být provedeno pomocí vhodného počítačového programu, který rovněž vypočte rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení IC50:
Koncentrace substrátu 10 nM se po zředění 1:2 při stanovení změní na finální koncentraci 5 nM. Koncentrace DTNB 0,5 nM poskytne finální koncentraci 0,25 nM.
Směrnice Směrnice kontrolního testované pokusu - sloučeniny
Procentická inhibice (%) = x 100.
Směrnice kontrolního pokusu
Výsledky tohoto testu pro dvě příkladné sloučeniny podle vynálezu a pro jednu referenční sloučeninu (physostigmin) jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice aktivity mozkové acetylcholinesterázy
: Sloučenina : Inhibiční :
:IC50(mM) koncentrace ·
! l-(4—pyridinylmethyl)-lH-indol- 5-ylmethylkarbamát 6,83 :
• l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol- : 5-ylfenylmethylkarbamát ! 12,48 ΐ
• physostigmin (referenční sloučenina) 0,006 :
-9CZ 284753 B6
Účinná množství sloučeniny podle vynálezu mohou být podávána pacientovi některým ze známých způsobů, například perorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohou být formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, a to vzhledem ke stabilitě, schopnosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakož i organických kyselin, například kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové a kyseliny šťavelové.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinové kapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smíšeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, vaflí, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidla se bude pohybovat mezi 4 až asi 75 %, vztaženo na hmotnost dané dávkovači jednotky. Množství sloučeniny podle vynálezu, přítomné v takové kompozici, bude odpovídat požadovanému dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že perorální dávkovači jednotka obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné látky.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a obdobné galenické formy mohou rovněž obsahovat následující přísady: pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; excipient, jakým je například škrob nebo laktoza; dezintegrační činidlo, jakým je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob; mazivo, jakým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluzný prostředek, jakým je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jakým je například sacharóza nebo sacharin, nebo aromatizační přísadu, jakou je silice máty pepmé, methylsalicylát nebo pomerančová aromatizační přísada.
V případě, že jednotkovou dávkovači formou je kapsle, potom tato kapsle může kromě výše uvedených materiálů obsahovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat i další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například materiály, tvořící povlakové vrstvy. Tablety nebo pilulky mohou být takto ovrstveny cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinných sloučenin obsahovat také sacharózu jako sladidlo a některé konzervační přísady, barviva a aromatizační látky.
Materiály, které se používají pro přípravu uvedených kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a v použitých množstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny podle vynálezu, i když se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcích může pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnost přípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
- 10CZ 284753 B6
Uvedené roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jakým je například voda pro injekce, fyziologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jakými jsou například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidační přísady, jakými jsou například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidla, jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry, jakými jsou například acetáty, citrany a fosforečnany; a činidla pro nastavení tonicity, jakými jsou například chlorid sodný nebo dextróza. Uvedené parenterální přípravky mohou být uzavřeny v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití nebo v lékovkách ze skla nebo plastických hmot.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu lze uvést následující sloučeniny:
l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylmethylkarbamát,
-(4-pyrid iny lmethy 1)-1 H-indol-5-y 1 buty lkarbamát, l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylfenylmethylkarbamát, 1—[ 1 —(4—pyridiny lbutyl)]—l H-indol-5-ylmethylkarbamát, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ylfenylmethylkarbamát,
3-methyl-l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylmethylkarbamát, l-[l-(3-fluor-4-pyridinyl)butyl]-lH-indol-5-ylethylkarbamát, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yldimethylkarbamát, 6-fluor-l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylbutylkarbamát, l-[l-(3-fluor-4-pyridinyl)butyl]-3-methyl-lH-indol-5-ylmethylkarbamát,
2.3- dihydro-l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylmethylkarbamát,
2.3- dihydro-l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ylmethylkarbamát,
2.3- dihydro-l-[l-(3-fluor-4-pyridinyI)butyl]-lH-indol-5-ylmethylkarbamát,
2.3- dihydro-l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yldimethylkarbamát, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-yl-2-fenylcyklopropylkarbamát, 1—[ l-(4-pyridinylpropyl)]-l H-indol-5-ylcyklohexylkarbamát, 3-ethyl-l-(3-fluor-4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-(4-fenylmethylpiperazinyl)karbamát, l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ylpiperidinylkarbamát, l-[l-(3-fluor-4-pyridinylpropyl)]-lH-indol-5-ylmorfolinylkarbamát,
2.3- dihydro-l-[l-(4-pyridinylpropyl)]-lH-indol-5-ylcyklohexylkarbamát,
2.3- dihydro-l-[l-(4-pyridinylpropyl)]-lH-indol-5-yl-2-fenylcyklopropylkarbamát,
2.3- dihydro-l-[l-(3-fluor-4-pyridinylpropyl)]-lH-indol-5-ylpiperidinylkarbamát a
2.3- dihydro-6-fluor-l-(4-pyridinylbutyl)-lH-indol-5-ylmethylkarbamát.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(4-Pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylmethylkarbamát
K roztoku l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-olu (2,4 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhličitan draselný (1,5 g) a potom ještě methylizokyanát (0,65 ml). Po třech hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá pevný produkt.
-11 CZ 284753 B6
Výtěžek produktu: 3 gramy;
teplota tání: 170 °C.
Tento produkt se potom podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografii (HPLC) na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 2% roztok methanolu v dichlormethanu. Po sloučení příslušných frakcí eluátu a jejich odpaření se získá l-(4-pyridinymethyl)-lH-indol-5ylmethylkarbamát ve formě pevné látky.
Výtěžek produktu: 2,4 gramu; teplota tání: 179-180 °C.
Elementární analýza:
Ci6H15N3O2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 68,31 5,38 14,94 nalezeno 68,28 5,47 14,97
Příklad 2 l-(4-Pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylbutylkarbamáthydrochlorid
K roztoku l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-olu (3,0 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhličitan draselný (1,8 g) a potom ještě butylizokyanát (1,5 ml). Po čtyřech hodinách míchání při teplotě okolí se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: asi 4,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se potom podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a dichlormethanu v poměru 1:1. Po sloučení příslušných frakcí eluátu a jejich odpaření se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 3,6 gramu; teplota tání: 135-137 °C.
Tento produkt se rozpustí v methanolu, pH získaného roztoku se nastaví na hodnotu 1 etherem nasyceným chlorovodíkem a roztok se zředí etherem. Rezultující sraženina se oddělí a vysuší, přičemž se získá l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol~5~ylbutylkarbamáthydrochlorid.
Výtěžek produktu: 3 gramy; teplota tání: 230 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
C19H21N3O2.HC1 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
63,41 6,16 11,68
63,48 6,18 11,68
-12CZ 284753 B6
Příklad 3 l-(4-Pyridinylmethyl)-lH-indol-5-ylfenylmethylkarbamát
K roztoku l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-olu (2,2 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhličitan draselný (1,4 g) a potom ještě fenylmethylizokyanát (1,2 ml). Po dvaceti hodinách míchání při teplotě okolí se směs zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: asi 3,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a dichlormethanu v poměru 1:1. Po sloučení příslušných frakcí eluátu a jejich odpaření se získá l-(4-pyridinylmethyl)-lHindol-5-ylfenylmethylkarbamát.
Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 112-114 °C.
Elementární analýza:
C22H]9N3O2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
73,93 5,36 11,76
73,90 5,45 11,68.
Příklad 4 l-[ 1 —(4—Pyr id iny lbuty 1)]—1 H-indol-5-ylmethylkarbamát
K roztoku l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-olu (2,4 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhličitan draselný (1,3 g) a potom ještě methylizokyanát (0,53 ml). Po třech hodinách míchání při teplotě okolí se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 3 gramy.
Tento olejovitý produkt se podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ylmethylkarbamát ve formě pevné látky.
Výtěžek produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 128-129 °C.
Elementární analýza:
C19H21N3O2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
70,56 6,55 12,99
70,31 6,42 12,87
Příklad 5 l-[l-(4-Pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-ylfenylmethylkarbamát
- 13 CZ 284753 B6
K roztoku l-[l-(4-pyridinylbutyl)]-lH-indol-5-olu (2,2 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhličitan draselný (1,29 g) a potom ještě fenylmethylizokyanát (1,0 ml). Po dvaceti hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 3,3 gramu.
Tento olejovitý produkt se potom podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografíi na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a dichlormethanu v poměru 1:1. Po odpaření příslušných frakcí eluátu se získá l—[l—(4—pyridinylbutyl)]—lH— indol-5-yl-fenylmethylkarbamát ve formě pevné látky.
Výtěžek produktu: 2,6 gramu; teplota tání: 119-121 °C.
Elementární analýza:
C25H25N3O2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 75,16 6,31 10,52 nalezeno 75,11 6,39 10,47

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Karbamoy 1-1 -(pyridinylaikyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin obecného vzorce I: (I), ve kterém znamená:
    R] atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
    - 14CZ 284753 B6
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R, znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo d i substituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou, arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu nebo skupina NR3R4 dohromady znamená skupiny:
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako bylo uvedeno shora,
    Ré znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu stejného významu, jako bylo uvedeno, arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu
    O
    II alk—Ονε které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkanoylovou skupinu, kde arylová část a alkanoylová část mají stejný význam, jako bylo uvedeno,
    X a Y znamenají nezávisle atom vodíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyskupinu, a přerušovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případně geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
    - 15CZ 284753 B6
  2. 2. Karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku.
  3. 3. Karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  4. 4. Karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 znamená arylalkylovou skupinu, ve které arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
  5. 5. Karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indoly, indoliny a analogy těchto sloučenin podle nároku 1, které jsou vybrány ze souboru, zahrnujícího:
    l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát, l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-butylkarbamát nebo jeho hydrochloridovou sůl, l-(4-pyridinylmethyl)-lH-indol-5-yl-fenylkarbamát, l-[ 1—(4—pyridinylbutyl)]—1 H-indol-5-yl-methylkarbamát a 1—[ 1 —(4—pyridinylbutyl)]—l H-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném ke zmírňování paměťových dysfunkcí, charakterizovaných cholinergním deficitem, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  7. 7. Způsob přípravy karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indolů, indolinů a analogů těchto sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rb R2, R3 a Y znamenají atom vodíku, X má stejný význam jako v nároku 1 a Rj znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylovou skupinou, a dále arylalkylovou skupinu, kde arylová část má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo skupinu ve které R5 má stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
    - 16CZ 284753 B6 ve kterém má X stejný význam jako v nároku 1, s izokyanátem obecného vzorce:
    R4—-N=C=O ve kterém R4 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti bazické látky ve vhodném rozpouštědle.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že izokyanát je zvolen ze souboru, zahrnujícího methylizokyanát, butylizokyanát a fenylmethylizokyanát.
  9. 9. Způsob přípravy karbamoyl-l-(pyridinylalkyl)-lH-indolů, indolinů a analogů těchto sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rb R2 a Y znamenají atom vodíku a R3, R4 a X mají stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
    (IV), ve kterém má X stejný význam jako v nároku 1, s karbonyldiimidazolem a aminem obecného vzorce:
    R3 /
    Η—N \
    R4 ve kterém mají R3 a R4 stejný význam jako v nároku 1, v přítomnosti bazické látky ve vhodném rozpouštědle.
    - 17CZ 284753 B6
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedenou bazickou látkou je uhličitan draselný a rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
CS912490A 1990-08-13 1991-08-12 Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny CZ284753B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56672490A 1990-08-13 1990-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS249091A3 CS249091A3 (en) 1992-03-18
CZ284753B6 true CZ284753B6 (cs) 1999-02-17

Family

ID=24264113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912490A CZ284753B6 (cs) 1990-08-13 1991-08-12 Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0471298B1 (cs)
JP (1) JPH0670034B2 (cs)
KR (1) KR100215156B1 (cs)
AT (1) ATE129710T1 (cs)
AU (1) AU638158B2 (cs)
CA (1) CA2048931C (cs)
CZ (1) CZ284753B6 (cs)
DE (1) DE69114210T2 (cs)
DK (1) DK0471298T3 (cs)
ES (1) ES2079532T3 (cs)
FI (1) FI104554B (cs)
GR (1) GR3018068T3 (cs)
HU (1) HUT58723A (cs)
IE (1) IE69968B1 (cs)
IL (1) IL99167A (cs)
MX (1) MX9100640A (cs)
NO (1) NO178372C (cs)
NZ (1) NZ239327A (cs)
PT (1) PT98646B (cs)
ZA (1) ZA916340B (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787444A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
GB2102795A (en) * 1981-07-31 1983-02-09 Pfizer Ltd Indole derivatives
FR2591595B1 (fr) * 1985-12-13 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
DK0471296T3 (da) * 1990-08-13 1996-03-11 Hoechst Roussel Pharma 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoler, -indoliner og beslægtede analoge

Also Published As

Publication number Publication date
PT98646B (pt) 1999-01-29
JPH0670034B2 (ja) 1994-09-07
IL99167A0 (en) 1992-07-15
HU912675D0 (en) 1992-01-28
MX9100640A (es) 1992-04-01
ES2079532T3 (es) 1996-01-16
JPH05125075A (ja) 1993-05-21
PT98646A (pt) 1992-06-30
NO178372B (no) 1995-12-04
NZ239327A (en) 1994-07-26
EP0471298B1 (en) 1995-11-02
DE69114210D1 (de) 1995-12-07
NO913141D0 (no) 1991-08-12
FI913801A (fi) 1992-02-14
CS249091A3 (en) 1992-03-18
KR920004378A (ko) 1992-03-27
CA2048931C (en) 2001-10-30
FI104554B (fi) 2000-02-29
FI913801A0 (fi) 1991-08-09
GR3018068T3 (en) 1996-02-29
EP0471298A1 (en) 1992-02-19
AU8176691A (en) 1992-02-20
AU638158B2 (en) 1993-06-17
NO913141L (no) 1992-02-14
DK0471298T3 (da) 1996-03-04
ZA916340B (en) 1992-04-29
KR100215156B1 (ko) 1999-08-16
IE912852A1 (en) 1992-02-26
IL99167A (en) 1995-05-26
CA2048931A1 (en) 1992-02-14
DE69114210T2 (de) 1996-05-02
ATE129710T1 (de) 1995-11-15
IE69968B1 (en) 1996-10-16
HUT58723A (en) 1992-03-30
NO178372C (no) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708007A (en) 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction
RU2043989C1 (ru) [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения
EP0535645B1 (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
CZ280888B6 (cs) Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR100201515B1 (ko) 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5455245A (en) Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
EP0471296B1 (en) 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
CZ284753B6 (cs) Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
US5214058A (en) 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000812