CZ280888B6 - Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280888B6 CZ280888B6 CS905948A CS594890A CZ280888B6 CZ 280888 B6 CZ280888 B6 CZ 280888B6 CS 905948 A CS905948 A CS 905948A CS 594890 A CS594890 A CS 594890A CZ 280888 B6 CZ280888 B6 CZ 280888B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- cis
- formula
- carbon atoms
- carbamate
- Prior art date
Links
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N urea-1-carboxylic acid Chemical class NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 mono-substituted phenyl groups Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 15
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 15
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 15
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 6
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PKOSEEVRKBWPEY-KZCZEQIWSA-N (3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 PKOSEEVRKBWPEY-KZCZEQIWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UABUKJNYSSISOR-UHFFFAOYSA-N carbamoyl N-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OC(N)=O UABUKJNYSSISOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEWGCOFLGFTEX-UHFFFAOYSA-N carbamoyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC(N)=O NCEWGCOFLGFTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Aninokarbonylkarbanáty vzorce I, ve kterém R znamená vodík, halogen nebo nižší alkyl, R.sub.1.n. znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl a R.sub.2.n. znamená nižší alkyl nebo cykloalkyl, jejich 3aS-cis-isomery nebo 3aR-cis-isomery nebo směsi těchto dvou isomerů včetně racemických směsi, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli s kyselinami. Způsob výroby těchto sloučenin, který je sám o sobě známý. Vyráběné iny se používají jako léčivo ke zvýšení cholinergní funkce a jako analgenické prostředky.ŕ
Description
Aminokarbonylkarbamáty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových aminokarbonylkarbamátů, postup přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku, obsahující tyto sloučeniny, a použití uvedených sloučenin jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, žádné podobné sloučeniny, se kterými by bylo možno provést porovnání, nejsou známy.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R-^ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu a mono-substituované fenylové skupiny, přičemž tímto substituentem je alkylová skupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, alkoxyskupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo trifluormethylová skupina, a
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, 3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo směs těchto dvou isomerů včetně reacemické směsi, a farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I, ve kterém Rj, znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu definovanou výše, a R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.
-1CZ 280888 B6
Jako konkrétní příklad výše uvedených aminokarbonylkarbamátů obecného vzorce I je možno uvést:
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl-[(methylamino)karbonyl]karbamát,
- (3aS-cis)-1,2,2,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,7 ,8-tetramethylpyrrolo- [2,3-b]indol-5-ylmethyl-[(methylamino)karbonyl]karbamát,
- (3aS-cis)-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethyl-pyrroloí 2,3-b]indol-5-ylmethyl-[(methylamino)karbonyl]karbamát,
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylpropyl-[(propylamino)karbonyl]karbamát,
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-ylmethyl-[[(3-chlorfenyl)amino]karbonyl]karbamát, a dále 3aR-cis isomery, odvozené od těchto sloučenin, nebo racemické směsi nebo jiné směsi těchto dvou látek.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných cholinergním deficitem a/nebo jako analgetický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití aminokarbonylkarbamátů obecného vzorce I jako léčiv.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití aminokarbonylkarbamátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc, a/nebo jako analgetického činidla.
Podstata způsobu přípravy aminokarbonylkarbamátů obecného vzorce I, jejich 3aS-cis isomerů nebo 3aR-cis isomerů, nebo směsí dvou isomerů včetně racemické směsi, jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od těchto sloučenin, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:
(III),
-2CZ 280888 B6 ve kterém má Z shora uvedený význam, v případě, že R^ a R2 jsou stejné, s isokyanátem obecného vzorce:
R.jNCO ve kterém:
R^ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž molární poměr mezi isokyanátem a sloučeninou obecného vzorce III je alespoň 2:1, nebo
b) se do reakce výše uvedená sloučenina obecného vzorce III, v případě, že R-^ a R2 mají různé významy, s isokyanátem obecného vzorce:
R2NCO ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž molární poměr isokyanátu a sloučeniny obecného vzorce III je přinejmenším 1:1, a potom následuje reakce takto získaného karbamátového produktu s isokyanátem obecného vzorce:
R-lNCO ve kterém má Rj^ stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výše uvedené sloučeniny se používají ke zmírnění různých poruch paměti, pro které je charakteristický cholinergní deficit, jako je tomu například v případě Alzheimerovy nemoci, a dále se používají jako analgetika.
Pokud nebude uvedeno jinak, potom mají v tomto popisu dále definované termíny následující významy:
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč, butylovou skupinu, jakož i přímou a rozvětvenou pentylovou skupinu, hexylovou skupinu a heptylovou skupinu.
Termínem cykloalkylová skupina se míní cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Tato cykloalkylová skupiny může být substituována jednou nebo dvěma výše uvedenými nižšími alkylovými skupinami.
Termínem halogen se míní atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
-3CZ 280888 B6
Termínem arylová skupina se míní nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupiny, která je monosubstituována uvedenou nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinu.
Ve strukturních vzorcích, znázorňujících sloučeniny podle vynálezu, znamenají silné vyznačené zužující se čáry ( ·—), vycházející z atomu uhlíku, v poloze 3a a z atomu uhlíku v poloze 8a uvedeného 1,2,3,3a,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indolového kruhového systému tu skutečnost, že uvedené dva substituenty se vyskytují nad střední rovinou tricyklického systému, zatímco čárkované zužující se čáry (.......) znamenají, že uvedené dva substituenty jsou pod střední rovinou uvedeného tricyklického systému, a vlnovka ( ) znamená, že tyto dva substituenty jsou buď nad uvedenou střední rovinou nebo pod uvedenou střední rovinou uvedeného tricyklického systému. Vzhledem ke sterickým zábranám musí být výše uvedené dva substituenty umístěny v polohách 3a a 8a buď nad uvedenou střední rovinou nebo oba pod uvedenou střední rovinou. Z tohoto důvodu jsou v obecných vzorcích I, II, a III substituenty na atomech uhlíku 3a a 8a v poloze cis, pokud jsou na téže straně uvedeného tricyklického systému. V případě, že jsou oba uvedené substituenty nad střední rovinou tohoto tricyklického systému, potom je tato konfigurace označována jako 3aS-cis, a pokud jsou uvedené substituenty pod střední rovinou uvedeného tricyklického systému, potom je tato konfigurace označována jako 3aR-cis. Tyto dva typy konfigurace je možno znázornit následujícím způsobem:
3aS-cis:
3aR-cis:
R
-4CZ 280888 B6
Pokud je třeba vyjádřit současné jednoduchým způsobem (z důvodu zjednodušení), že sloučeninou podle uvedeného vynálezu může být slqučenina ve formě 3aS-cis nebo 3aR-cis, nebo že se jedná o racemickou nebo jinou směs těchto dvou látek, potom v popisné části a v patentových nárocích je používán vzorec, obsahující na zmíněných místech místo tučných zužujících se čas nebo místo přerušovaných zužujících se čar vlnovkou, viz níže uvedený společný vzorec:
Do rozsahu uvedeného vynálezu patří jak zmíněné cis-isomery, to znamená 3aS-cis isomer a 3aR-cis-isomer každé ze sloučenin, které jsou uvedeny jak svým názvem tak strukturním vzorcem, i když je v popisné části někdy z úsporných důvodů zmíněn pouze jeden isomer. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží tedy všechny směsi 3aS-cis a 3aR-cis-isomerů včetně racemické směsi (poměr 3aS-cis : 3aR-cis = 1:1).
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž postup přípravy uvedených sloučenin, přičemž tento postup bude v dalším podrobné popsán pomocí následujícího schématu.
Stupeň A:
Podle tohoto postupu je možno za použití sloučeniny obecného vzorce II jako výchozí látky a podle metody, uvedené v publikaci Julian a kol. J. Chem. Soc., 1935, 563-566 a 755-757, získat sloučeninu vzorce III, jak je znázorněno níže. Podrobnosti syntézy jsou obsaženy v citovaném článku.
-5CZ 280888 B6
(2) CH3I (3) hydrolýza (4) Na/ethanol (5) optické štěpení (popřípadě)
(ΙΠ)
-6CZ 280888 B6
Stupeň B:
Má-li se připravit sloučenina vzorce I, ve kterém Rj má stejný význam jako R2, pak se nechá sloučenina vzorce III reagovat s isokyanátem obecného vzorce
RXNCO, ve kterém
R-^ znamená nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu. Je výhodné, aby molární poměr mezi isokyanátem a sloučeninou vzorce III činil alespoň 2:1. Zmíněná reakce se provádí přidáním kousku kovového sodíku k reakční směsi a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu při teplotě mezi asi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Tato reakce je znázorněna v následujícím reakčním schématu:
(ΙΠ) +R1NCO
(la) Stupen C:
Má-li se připravit sloučenina vzorce I, ve kterém R-^ nemá stejný význam jako R2, pak se sloučenina vzorce III nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce r2nco, za vzniku sloučeniny vzorce IV v podstatě stejným způsobem jako ve stupni B s tím rozdílem, že množství isokyanátu činí výhodně asi 1 ekvivalent, vztaženo na sloučeninu vzorce III. Potom se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dalším isokyanátem obecného vzorce
-7CZ 280888 B6
RjNCO, v podstatě stejným způsobem jako shora, za vzniku sloučeniny, vzorce I.
RjNCO
----------- (I)
Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu lze použít k léčení různých poruch paměti, pro které je charakteristické snížení cholinergní funkce, jako je Alzheimerova choroba.
Tato prospěšnost se projevuje schopností uvedených sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku.
Test ke zjištění inhibiční schopnosti:
Cholinesterázy se nacházejí v celém těle, tj. jak v mozku tak i v séru. Avšak pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy (AChE) je ve vztahu s centrální cholinergní inervací. Předpokládá se, že tato inervace je zeslabena u pacientů, postižených Alzheimerovou chorobou. Proto vyvolávají specifické inhibitory mozkové acetylcholinesterázy (AChE) (na rozdíl od sérové AChE) méně vedlejších účinků a tedy nižší toxicitu než fyzostigmin (tj. nespecifický inhibitor AChE). Při pokusech in vitro byla zjištěna inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu. Výsledky tohoto pokusu pro reprezentativní sloučeninu podle vynálezu a fyzostigmin (srovnávací sloučenina) jsou uvedeny v tabulce 1.
Inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu in vitro.
Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy nazývá vlastní nebo specifickou cholinesterázou, se nachází v nervových buňkách, kosterních svalech, hladkém svalstvu, různých žlázách a v červených krvinkách. Acetylcholinesterázu (AChE) lze rozlišit od ji
-8CZ 280888 B6 ných cholinesteráz specifičností substrátu a inhibitoru a oblastní distribucí. Její distribuce v mozku je ve vztahu s cholinergní inervací a subfrakcionace ukazuje nejvyšší obsah v nervových zakončeních.
Všeobecné se soudí, že fyziologická role acetylcholinesterázy (AChE) spočívá v rychlé hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují výrazné cholinomimetické účinky v cholinergicky inervovaných efektorech orgánů a byly terapeuticky použity při léčení glaukomu, těžké svalové ochablosti (myasthenie) a paralytického ilea. Avšak z nedávných výzkumů lze soudit, že inhibitory AChE mají též blahodárné účinky při léčení Alzheimerovy demence.
Níže popsaná metoda byla použita při zkoumání účinnosti proti cholinesteráze podle tohoto vynálezu. Jedná se o modifikaci metody, kterou popsal Ellman a další (Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)).
Postup:
A. Reakční činidla:
1. 0,05M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4.H20/100 ml destilované vody (b) 13,40 g Na2HPO4.7H20/100 ml destilované vody (c) roztok (a) se přidá k roztoku (b) za dosažení hodnoty pH 7,2 (d) zředění 1:10
2. Pufr substrátu chromogenu (a) 9,9 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,25 mmol) (b) 99 mg S-acetylthiocholinchlorid (5 mmol) (c) doplnit do 100 ml pomocí 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 (činidlo 1)
3. Pro většinu pokusů se připraví 2 mM zásobní roztok testované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle a z tohoto zásobního roztoku se připraví zřečťovací řady tak, že konečná koncentrace v předinkubačním stádiu je od 10”3 do ΙΟ”6 Μ. V závislosti na účinnost testované sloučeniny mohou být použity různé koncentrace.
B. Příprava tkáně:
Samcům krys (Wistar) se usekne hlava, mozky se rychle vyjmou a uvolní se corpora striata, zjistí se hmotnost a provede se homogenizace v 19 objemech (přibližně 7 mg proteinu/ml) 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 za použití homogenizátoru (Potter-Elvehjem). Alikvotní část homogenátu (50 mikrolitrů) se přidá k 50 mikrolitrům vehikula s různými koncentracemi
-9CZ 280888 B6 testované sloučeniny a směs se preinkubuje 10 minut při teplotě místnosti.
C. Test
1. Pro rutinní stanovení IC5Q se použije stanovení účinnosti acetylcholinesterázy na analyzátoru (Abbott Bichromatic, ABA-100).
Nastavení přístroje:
filtr: 450-415 inkubační teplota: 30 ’C, desetinná tečka: 0000, doba analýzy: 5 minut, otáčky karuselu: 3, směr reakce: dolů konečný bod ředění 1:101
Po 10 minutách preinkubace enzymu s inhibitorem se vzorky smísí s pufrem substrátu chromogenu pomocí analyzátoru ABA-100. Za použití indikačního zařízení analyzátor ABA-100 automaticky zaznamenává barevnou reakci a po 15 minutách tiskne výsledky v jednotkách enzymu.
2. Aktivita enzymu se dá rovněž měřit pomocí spektrofotometru (Gilford 250). Této metody se používá pro správnější kinetická měřeni.
Nastavení přístroje:
lampa: viditelné světlo, filtr: bez filtru, vlnová délka: 412 nm, šířka štěrbiny: 0,2 mm, selekce: malý otvor, kalibrovaná absorbance: 1,0 jednotky absorbance na celý rozsah stupnice, rychlost posunu papíru zapisovače: 0,5 cm/min.
Reakční činidla se přidají k referenčnímu vzorku
Referenční vzorek: Vzorek:
0,8 ml 0,05M fosfátového pufru, 0,8 ml 0,05M fosfátového pufru,
0,8 ml pufru substrátu chromogenu, 0,8 ml pufru substrátu chromogenu, mikrolitrů enzymu (homogenát tkáně).
Nejdříve se stanoví účinnost neinhibovaného enzymu (homogenát tkáně). Testované sloučeniny se rozpustí ve vhodném rozpouš
-10CZ 280888 B6 tédle a po vhodném zředění se přidají k vehikulu (pufr). Reakční rychlost se stanoví na základě sklonu zaznamenané změny absorbance. Skutečná rychlost (mol/litr/min) se může vypočítat podle následujícího vzorce:
rychlost (mol/litr/min) = sklon/(1,36 x 104)
Tabulka 1
| sloučenina | inhibiční koncentrace (106M) AChE mozku |
| (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a-8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(3-chlorfenyl)amino]karbony1]karbamát | 0,207 |
| (srovnávací sloučenina) | |
| fyzostigmin | 0,034 |
Tato prospěšnost je dále demonstrována schopností uvedených sloučenin k obnovení cholinergicky snížené paměti při testu na vyhýbání se tmě (Dark Avoidance Assay).
Test na vyhýbýní se tmě:
Při tomto testu se zkoumají myši na jejich schopnsot zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myš se umístí do komůrky, obsahující temnou přihrádku; silně rozžhavené světlo zahání myš do temné přihrádky, kde jí je pomocí kovových destiček na podlaze udělen elektrický šok. Zvíře se odstraní z testovacího zařízení a testuje se znovu po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže se zvířatům před jejich umístěním do testovací komůrky podá skopolamin, tj. anticholinergní prostředek, o kterém je známo že je příčinou snížení paměti, zvíře znovu vstoupí do temné přihrádky krátce po opětovném umístění do testovací komůrky po 24 hodinách. Tato účinnost skopolaminu je blokována účinnou testovanou sloučeninu, což se projevuje v delším intervalu před opětovným vstupem do temné přihrádky.
Výsledky pro účinnou sloučeninu jsou vyjádřeny jako procento skupiny zvířat, u kterých je účinnost skopolaminu blokována, což se projevuje prodloužením intervalu mezi jejich umístěním do testovací komůrky a jejich opětovným vstupem do temné přihrádky.
Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu a pro fyzostigmin (srovnávací sloučenina) jsou uvedeny v tabulce 2.
-11CZ 280888 B6
Tabulka 2
| sloučenina | dávka mg/kg tělesné hmotnosti, s.c. | % zvířat, u nichž došlo ke zvrácení paměťového deficitu , vyvolaného skopolaminem |
| (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylpropyl[(propylamino)karbonyl]karbamát-oxalát (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbony ljkarbamát fyzostigmin (srovnávací sloučenina) | 0,16 2,50 0,16 0,31 | 40 % 30 % 20 % 20 % |
Sloučeniny vzorce I podle předkoženého vynálezu jsou rovněž použitelné jako analgetické prostředky v důsledku jejich schopnosti zmírňovat bolest u savců. Účinnost sloučenin je demonstrována testem na bolestivou reakci (writhing), která se vyvolává na myši 2-fenyl-l,4-benzochinonem (PQW). Tato zkouška slouží jako standardní test pro analgetika [srov. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)].
Inhibice bolestivé reakce (svíjení), vyvolané na myši 2-fenyl-1,4-benzochinonem (PQW).
Myším se aplikuje fenyl-p-benzochinon, obsažený v 0,125 % koncentraci v 5% vodném roztoku alkoholu v dávce 10 mililitrů/kg, i.p. Touto aplikací se vyvolá charakteristické svíjení, které je definováno jako vnitřní rotace jedné nebo několika končetin spolu s otáčením a obracením trupu, natahováním v části břišní stěny, vybočováním páteře dopředu a prohýbáním zad do oblouku. Ke zjištění časové odezvy se použije celkem 28 samčích exemplářů myší (CD-1 Charles River) o hmotnosti 18 až 30 g. Po dobu pobytu v klecích před vlastním pokusem dostávají zvířata potravu a vodu podle libosti. Sloučeniny se testují v dávce 20 mg/kg s.c. Připraví se roztok v destilované vodě a pokud se látka nerozpouští, přidá se kapka povrchově aktivního prostředku (Tween-80). Sloučeniny se aplikují v objemové dávce 10 mililitrů/kg.
Testovaná sloučenina se aplikuje dvaceti myším (5 myší na 1 skupinu) v různých časových intervalech před injekcí fenylchinonu (například 15, 30, 45 a 60 minut před ošetřením). Kontrolní skupina zvířat (dva exempláře na 1 skupinu) obdrží stejný objem vehikula. Po podání fenylchinonu se myši umístí odděleně do kádinek o obsahu 1 litru a nechá se uplynout 5 minut. Myši se potom
-12CZ 280888 B6 pozorují po dobu 10 minut a pro každé zvíře se zaznamená počet bolestivých reakcí (svíjení). Vzorec pro výpočet procenta inhibice je následující:
(X bolestivých reakcí - (X bolestivých reakcí u kontrolní skupiny u skupiny ošetřené lékem)
-----------------------------------------------------—--- x 100 %
X bolestivých reakcí u kontrolní skupiny
Časový interval s maximálním procentem inhibice odpovídá časovému maximu. Odezva na dávku je vyhrazena pro zajímavé sloučeniny nebo pro ty sloučeniny, které inhibují bolestivou reakci v 70 % nebo více. Odezva na dávku se zjišťuje stejným způsobem, jako časová odezva s tím rozdílem, že se při testu na optimální čas účinnosti léku testuje 10 zvířat na skupinu. Použije se 50 zvířat, rozdělených na 4 skupiny (kterým se aplikuje lék, tj. testovaná sloučenina) a 1 kontrolní skupinu (které se aplikuje pouze vehikulum). Myši dostanou čtyři dávky testované sloučeniny,, každá z nich dvojnásobek předchozí dávky. Hodnota ED50 se vypočítá počítačovou lineární regresní analýzou.
Výsledky tohoto testu pro několik sloučenin podle tohoto vynálezu a pro eserolin-salicylát jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Analgetická účinnost
| sloučenina | PQW (mg/kg, s.c.) |
| (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[3-chlorfenyl)amino]karbamát (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,7,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát eserolin-salicylát (srovnávací sloučenina) | 8,0 0,15 0,81 0,52 |
Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat pacientovi kteroukoli z různých metod, například perorálné ve formě tobolky nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenózné ve formě sterilních roztoků. Volná báze finálních produktů, rov
-13CZ 280888 B6 něž její účinné množství, se může formulovat a aplikovat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, a to z důvodů stálosti, možnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti apod.
Kyseliny, použitelné pro přípravu farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin podle vynálezu, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, jakož i organické kyseliny, jako je vinná kyselina, citrónová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a šťavelová kyselina.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat perorálně, například společně s inertním ředidlem nebo s poživatelnou nosnou látkou, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely orální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle vynálezu mísit spolu s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy apod. Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5 % účinné látky. Toto množství se však může pohybovat v závislosti na zvláštnosti aplikační formy a může obvykle činit 4 až 70 % hmotnostních. Množství účinné látky v takových směsích má být takové, aby se získala vhodná dávka. Výhodně se směsi a přípravky podle předloženého vynálezu připravují tak, aby jednotková forma orální dávky obsahovala mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a pod. mohou obsahovat rovněž následující složky: pojidlo, jako je mikrokrystalická celulóza, arabská guma nebo želatina; pomocnou látku, jako je škrob nebo laktóza; složku usnadňující rozpad, jako je alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob apod.; lubrikátor, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo Sterotex; kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin. Přidávat se mohou rovněž aromatizující prostředky, jako je máta peprná, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je jednotkovou formou dávky kapsle, pak může obsahovat navíc k látkám shora uvedeného typu ještě kapalnou nosnou látku, jako je mastný olej. Jiné formy jednotkových dávek mohou obsahovat ještě další různé látky, které modifikují fyzikální stav nebo jednotkovou dávku, jako jsou například povlékací prostředky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlékacími prostředky. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharózu nebo sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva, barevné a aromatizující prostředky. Látky, používané pro přípravu těchto různých směsí, mají být farmaceuticky čisté a v používaném množství nemají být toxické.
Pro účely parenterální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % účinné látky, avšak mohou obsahovat 0,5 až asi 30 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky v takových směsích se volí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodnými směsmi a přípravky podle vynálezu jsou takové, které umožňují připravit jednotkovou dávku pro parenterální aplikaci, která obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné látky.
-14CZ 280888 B6
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekční účely, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální prostředky, jako je benzylakohol nebo methylparabenyl; antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; komplexotvorné prostředky, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina; pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Přípravek pro parenterální aplikaci může být uzavřen do použitelných injekčních stříkaček nebo ampulí ze skla nebo plastů, obsahujících násobnou dávku.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují níže uvedené sloučeniny, stejně jako jejich 3aR-cis isomery a racemické směsi, obsahující 3aS-cis a 3aR-cis isomery:
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,7,8-tetrametfayl -pyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylpropyl[(propylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(3-chlorfenyl)amino]karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylheptyl[(heptylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(heptalamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(cyklohexylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylheptyl[(propylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(fenylamino)karbonyl]karbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(4-methylfenyl)amino]karbonylkarbamát, (3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(3-chlorfenyl)amino]karbonyl]karbamát a cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3— b]indol-5-ylpropyl[(propylamino)karbonyl]karbamát.
Vynález blíže ilustrují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
-15CZ 280888 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethy1[(methylamino)karbonyl]karbamát
Roztok 3,0 g fyzostigminu ve 13 ml tetrahydrofuranu, zbavený plynu, se nechá reagovat s 1,3 ml methylisokyanátu a kouskem kovového sodíku pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se po dobu 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 45 °C. Na konci reakční doby se roztok zahustí za vzniku olejovité pěny. Surový produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu. 1,3 g výsledného pevného produktu se překrystaluje ze 4 ml dichlormethanu a 40 ml isopropyletheru. Získá se 1,3 g krystalického produktu o teplotě tání 157 až 158 °C.
Analýza:
pro vypočteno 61,43 % C, 7,28 % H, 16,85 % N; nalezeno 61,31 % C, 7,26 % H, 16,80 % N.
Příklad 2 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,7,8-tetramethyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát
Plynu zbavený roztok 500 mg 7-methyleserolinu v 8 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat s kouskem kovového sodíku (3 mg) a 0,7 ml methylisokyanátu při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Kousek sodíku se odstraní a roztok se zahustí k suchu. Zbytek se extrahuje 100 ml etheru a nerozpustný podíl se odfiltruje. Surový produkt (po odpaření etheru) se čistí metodou velmi rychlé chromátografie na sloupci silikagelu. Takto se získá 400 mg olejovitého produktu, který se rozpustí ve 30 ml etheru, etherický roztok se zfiltruje a filtrát se poté odpaří za vzniku oleje. Přidáním 1 ml isopropyletheru olej ztuhne. Překrystalováním pevného produktu ze 4 ml isopropyletheru se získá 358 mg krystalické látky o teplotě tání 147 až 149 ’C.
Analýza: pro C18H26N4°3 vypočteno: 62,41 % C, 7,56 % H, 16,17 % N; nalezeno: 62,40 % C, 7,59 % H, 16,08 % N.
Příklad 3 (3aS-cis)-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát-hemihydrát
-16CZ 280888 B6
Roztok 1,87 g 7-bromfyzostigminu ve 20 ml tetrahydrofuranu se smísí s 1,0 g methylisokyanátů a katalytickým množstvím sodíku. Směs se zahřívá přes noc na teplotu 50 °C. Potom se reakční roztok zahustí za vzniku oleje. Olej se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (dvakrát) na sloupci silikagelu. Nejčistší frakce se spojí, čímž se získá 650 mg bezbarvého oleje. Krystalizací z malého množství etheru se získá 420 mg krystalů o teplotě tání 105 až 108 ’C. Touto krystalickou látkou je hemihydrát, který se čistí chromatografováním na tenké vrstvě oxidu křemičitého.
Analýza: pro ci7H23BrN4°3 . 0,5 H2O vypočteno: 48,58 % C, 5,75 % H, 13,33 % N; nalezeno: 48,56 % C, 5,70 % H, 13,16 % N.
Příklad 4 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]-indol-5-ylpropyl[(propylamino)karbonyl]karbamát-oxalát
Roztok 1,7 g eserolinu a 1,5 g (2,2 ekvivalentního množství) n-propylisokyanátu v 50 ml plynu zbaveného absolutního tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 0,2 g kovového sodíku za míchání při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se roztok zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se zahustí. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za vzniku 2,1 g oleje. Tento olej se vyjme etherem a k etherickému roztoku se přidá 0,8 g kyseliny šťavelové. Poté se roztok zahustí. Zbytek po zahuštění se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru, přičemž se získá 1,9 g krystalů o teplotě tání 125 až 127 °C.
Analýza: pro C21H32N4°3 · C2H4°4 vypočteno: 57,72 % C, 7,16 % H, 11,71 % N; nalezeno: 57,72 % C, 7,44 % H, 11,76 % N.
Příklad 5 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(3-chlorfenyl)amino]karbonyl]karbamát
K roztoku 2,75 g fyzostigminu ve 30 ml tetrahydrofuranu, který byl zbaven plynu, se přidá 1,65 g (1,1 ekvivalentního množství) 3-chlorfenylisokyanátu a malý kousek sodíku. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se zahustí za vzniku pěny. Zbytek se trituruje s etherem a poté se produkt odfiltruje. Pevná látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru (10 ml : 10 ml), přičemž se získá 3,4 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 144 až 146 C.
Analýza: pro C22H25C1N4°3 vypočteno: 61,61 % C, 5,88 % H, 13,06 % N; nalezeno: 61,31 % C, 5,91 % H, 12,94 % N.
Claims (11)
1. Aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
Rj znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu a mono-substituované fenylové skupiny, přičemž tímto substituentem je alkylová skupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, alkoxyskupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo trifluormethylová skupina, a
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,
3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo směs těchto dvou isomerů včetně racemické směsi, a farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od těchto sloučenin.
2. Aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R-]_ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, definovanou v nároku 1, a R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.
3. Aminokarbonylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl-[(methylamino)karbonyl]karbamát nebo
3aR-cis isomer této sloučeniny nebo racemická směs nebo jiná směs těchto dvou látek.
4. Aminokarbonylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,7,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl-[(methylamino)karbonyl]karbamát nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo racemická směs nebo jiná směs těchto dvou látek.
-18CZ 280888 B6
5. Aminokarbonylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3aS-cis)-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[(methylamino)karbonyl]karbamát nebo 3aR-cis isomer teto sloučeniny nebo racemická směs nebo jiná směs těchto dvou látek.
6. Aminokarbonylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylpropyl[(propylamino)karbony1]karbamát nebo
3aR-cis isomer této sloučeniny nebo racemická směs nebo jiná směs těchto dvou látek.
7. Aminokarbonylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ylmethyl[[(3-chlorfenyl)amino]karbonyl]karbamát nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo racemická směs nebo jiná směs těchto dvou látek.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných cholinergním deficitem a/nebo jako analgetický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
9. Aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčivo.
10.Aminokarbonylkarbamáty obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčeni různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc, a/nebo jako analgetického činidla.
11.Způsob přípravy aminokarbonylkarbamátů obecného vzorce I podle nároku 1, jejich 3aS-cis isomerů nebo 3aR-cis isomerů nebo směsí dvou isomerů včetně racemické směsi, jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:
(ΙΠ), ve kterém má Z shora uvedený význam, v případě, že R^ a R2 jsou stejné, s isokyanátem obecného vzorce:
R1NC0
-19CZ 280888 B6 ve kterém:
znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž molární poměr mezi isokyanátem a sloučeninou obecného vzorce III je alespoň 2:1, nebo (b) se do reakce uvede výše uvedená sloučenina obecného vzorce III, v případě, že R3 a R2 mají různé významy, s isokyanátem obecného vzorce:
R2NCO ve kterém má R2 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, přičemž molární poměr isokyanátu a sloučeniny obecného vzorce III je přinejmenším 1:1, a potom následuje reakce takto získaného karbamátového produktu s isokyanátem obecného vzorce:
R-j^NCO ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/443,682 US5077289A (en) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ594890A3 CZ594890A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ280888B6 true CZ280888B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=23761787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905948A CZ280888B6 (cs) | 1989-11-30 | 1990-11-29 | Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077289A (cs) |
| EP (1) | EP0430201B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0723378B2 (cs) |
| KR (1) | KR100215346B1 (cs) |
| AT (1) | ATE143020T1 (cs) |
| AU (1) | AU626740B2 (cs) |
| CA (1) | CA2031079C (cs) |
| CZ (1) | CZ280888B6 (cs) |
| DE (1) | DE69028605T2 (cs) |
| DK (1) | DK0430201T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094742T3 (cs) |
| FI (1) | FI93451C (cs) |
| GR (1) | GR3021210T3 (cs) |
| HU (1) | HU207321B (cs) |
| IE (1) | IE75716B1 (cs) |
| IL (1) | IL96498A (cs) |
| NO (1) | NO175310C (cs) |
| NZ (1) | NZ236248A (cs) |
| PL (1) | PL165775B1 (cs) |
| PT (1) | PT96030B (cs) |
| RU (1) | RU2069664C1 (cs) |
| YU (1) | YU224790A (cs) |
| ZA (1) | ZA909590B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5173497A (en) * | 1990-05-17 | 1992-12-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs |
| US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
| PH30885A (en) * | 1992-07-21 | 1997-12-23 | Hoechst Roussel Pharma | Preparation of physostigmie carbamate derivatives from physostigmine. |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| US20050272804A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Axonyx, Inc | Methods of delaying Alzheimer's disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and a HMG CoA reductase inhibitor |
| EP1779867A4 (en) * | 2004-07-01 | 2009-12-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | MEANS FOR PROMOTING NERVE REVENERATION |
| US10888542B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-01-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
| TWI655179B (zh) | 2014-02-28 | 2019-04-01 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1989
- 1989-11-30 US US07/443,682 patent/US5077289A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-26 YU YU224790A patent/YU224790A/sh unknown
- 1990-11-28 NZ NZ236248A patent/NZ236248A/xx unknown
- 1990-11-28 ES ES90122731T patent/ES2094742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 DE DE69028605T patent/DE69028605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 EP EP90122731A patent/EP0430201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 IL IL9649890A patent/IL96498A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 DK DK90122731.4T patent/DK0430201T3/da active
- 1990-11-28 AT AT90122731T patent/ATE143020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 FI FI905855A patent/FI93451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 PL PL90288016A patent/PL165775B1/pl unknown
- 1990-11-29 IE IE430890A patent/IE75716B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 ZA ZA909590A patent/ZA909590B/xx unknown
- 1990-11-29 CZ CS905948A patent/CZ280888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 NO NO905172A patent/NO175310C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 CA CA002031079A patent/CA2031079C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 AU AU67085/90A patent/AU626740B2/en not_active Ceased
- 1990-11-29 KR KR1019900019447A patent/KR100215346B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 PT PT96030A patent/PT96030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 RU SU904831661A patent/RU2069664C1/ru active
- 1990-11-29 JP JP2326196A patent/JPH0723378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-30 HU HU908014A patent/HU207321B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-30 GR GR960402567T patent/GR3021210T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253372B1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4914102A (en) | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use | |
| CZ280888B6 (cs) | Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5106856A (en) | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0471296A1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| IL99167A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles indoles and related analogs process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001129 |