KR100215346B1 - 피소스티그민에 관련된 아미노카보닐 카바메이트 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
콜린성 기능을 향상시키고 진통제로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 피소스티그민과 관련된 각종 유도체가 기술된다.
상기식에서, Z, R1및 R2는 명세서에서 정의한 바와 동일하다.
Description
본 발명은 알쯔하이머병과 같은 콜린 작동성 기능 저하에 의해 특징지워지는 각종 기억 장애를 경감시키고 진통제로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, Z는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R1은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며, R2는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
달리 언급되거나 지적되지 않으면, 다음의 정의는 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용될 것이다.
용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 언급된 저급 알킬의 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄 및 측쇄 펜틸, 헥실 및 헵틸이 포함된다.
용어 사이클로알킬은 환중의 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 언급된 사이클로알킬 그룹은 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 아릴은 비치환된 페닐 그룹, 또는 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로 일치환된 페닐 그룹이다.
본 발명의 화합물은 하기에 기술된 합성도식을 활용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에 있어서, 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로피롤로[2,3-b]인돌 환 시스템의 3a-탄소 및 8a-탄소에서 나오는 굵은 선(─)은 2개의 치환체가 3개의 환 시스템의 평균면 상부에 존재하는 것을 나타내고, 점선(T-18)은 2개의 치환체가 3개의 환 시스템의 평균면 하부에 존재하는 것을 나타내며, 웨이브 선()은 2개의 치환체가 언급된 평균면 상부 또는 하부 모두에 존재하는 것을 나타낸다. 복잡한 구조때문에, 3a 및 8a 위치에서 2개의 치환체는 둘다 언급된 평균면 상부 또는 평균면 하부에 존재해야 한다. 따라서, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 있어서, 3a 및 8a 탄소에서 치환체는 3개의 환 시스템의 동일한 면에 있으므로 시스(cis)이다. 언급된 치환체가 모두 3개의 환 시스템의 평균면 상부에 있으면 배열이 3aS-시스로 언급되고 모든 치환체가 환의 평균면 하부에 있으면 배열이 3aR-시스로 언급된다. 이들 두 종류의 배열은 하기에 나타낸다.
본 명세서 및 특허청구범위를 통해서, 발명자는 화합물이 3aS-시스 또는 3aR-시스이거나, 이들 두 이성체의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물인 단일 일반식(공간을 줄이기 위해)으로 나타내려고 하는 경우, 이 일반식은 하기에 나타낸 것처럼 웨이브 선을 포함한다.
본 발명자는 공간을 절약하기 위해 단지 하나의 이성체를 명세서에 나타내는 경우도 있으나 각 화합물의 명칭 또는 구조식에 대해 언급된 가스 이성체 둘다, 즉 3aS-시스 이성체 및 3aR-시스 이성체를 청구하고자 한다. 또한, 본 발명자는 라세미 혼합물(3aS-시스: 3aR-시스의 비가 1:1)을 포함한, 3aS-시스와 3aR-시스 이성체의 모든 혼합물을 청구하고자 한다.
[합성 도식]
[단계 A]
일반식(Ⅱ)의 화합물로 출발하고, 문헌[참조:Julian et al., J. Chem. Soc. 1935. 563-566 and 755-757]에 나타난 합성 도식을 이용하여 하기 도식으로 나타낸 바와 같이 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조할 수 있다. 합성도식의 세부사항은 원문을 참조한다.
[단계 B]
R1이 R2와 동일한 일반식(Ⅰ)의 표제 화합물을 목적으로 하는 경우, 화합물(Ⅲ)을 일반식(a)의 이소시아네이트(여기서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다)와 반응시킨다. 이소시아네이트(a)와 화합물(Ⅲ)의 몰비는 2:1 이상이 바람직하다. 전형적으로, 이 반응은 약 20℃의 온도 내지 용매의 환류온도에서 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 존재하에 반응 혼합물에 Na 금속 칩을 가함으로써 수행된다.
단계 C
R1이 R2와 동일하지 않은 일반식(Ⅰ)의 표제 화합물을 목적으로 하는 경우, 화합물(Ⅲ)을 일반식(b)의 이소시아네이트와 반응시켜, 이소시아네이트(b)의 양이 바람직하게는 화합물(Ⅲ)의 양과 비교하여 약 1당량인 것을 제외하고는 단계 B에서와 실질적으로 동일한 방법으로 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한다. 계속해서, 화합물(Ⅳ)를 상기에서와 실질적으로 동일한 방법하에 일반식 R1NCO의 또다른 이소시아네이트와 반응시켜 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알쯔하이머병과 같은 콜린 작동성 기능 저하에 의해 특징지워지는 각종 기억장애의 치료에 유용하다.
이의 유용성은 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제하고 이로인해 뇌 속에 아세틸콜린 수준을 증가시키는 본 발명의 화합물의 효능으로 명백해진다.
[콜린에스테라제 억제 분석]
콜린에스테라제는 체내 전반에 걸쳐, 뇌 및 혈청에서 둘다 발견된다. 그러나, 단지 뇌 아세틸콜린에스테라제(AChE) 분포만이 중추 콜린 작동성 신경지배와 상관관계가 있다. 이와 동일한 신경지배가 알쯔하이머병 환자에서 약화되는 것으로 알려졌다. 그러므로, 뇌 AChE(혈청 AChE와 반대)의 특이적 억제제는 피소스티그민(비특이적 AChE억제제)보다 부작용을 감소시키고 독성이 낮다. 래트 선조체(rat striatum)내의 아세틸콜린에스테라제 활성의 억제는 시험관내 실험에서 측정된다. 본 발명의 대표적인 화합물 및 피소스티그민(참조 화합물)에 대한 분석의 결과는 표 1에 나타낸다.
[래트 선조체내의 아세틸콜린에스테라제 활성의 시험관내 억제]
종종 진정(true) 또는 특이적 콜린에스테라제로 불리는 아세틸콜린에스테라제(AChE)는 신경세포, 골격근, 평활근, 각종 선(glands) 및 적혈구내에서 발견된다. AChE는 기질 및 억제제 특이성, 및 영역 분포에 의해 다른 콜린에스테라제와 구별될 수 있다. 뇌속의 이의 분포는 콜린 작동성 신경지배와 관련되고 하위 분할하면 신경말단에서 최고 수준으로 나타난다.
일반적으로 AChE의 생리학적 역할은 아세틸콜린의 신속한 가수분해 및 불활성인 것으로 여겨진다. AChE의 억제제는 콜린 작동성 신경지배된 작동체 기관하의 콜리노미메틱 효과가 현저하고 녹내장, 중증성 근무력증 및 마비성 장폐색증의 치료에 치료학적으로 사용되어 왔다. 그러나, 최근 연구에 의해 AChE 억제제는 또한 알쯔하이머 치매의 유리한 것으로 알려졌다.
하기에 기술된 방법은 항콜린에스테라제 활성의 분석을 위해 본 발명에 사용된다. 이것은 문헌[참조:Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 98(1961)]의 방법을 변형한 것이다.
과정:
A. 시약
1. 0.05M 인산염 완충액, pH 7.2
(a) NaH2PO4·H2O 6.85g/증류된 H2O 100ml
(b) Na2HPO4·7H2O 13.40g/증류된 H2O 100ml
(c) pH가 7.2에 도달할때까지 (a)를 (b)에 가함.
(d) 1:10으로 희석
2. 색원체(chromogen)-기질 완충액
(a) 5.5-디티오비스니트로벤조산(DTNB) 9.9mg(0.25mM)
(b) S-아세틸티오콜린 클로라이드 99mg(5mM)
(c) pH 7.2의 0.05M 인산염 완충액(시약 1)을 적당량 가해 100ml로 만듬.
3. 최적의 분석을 위해, 시험 약제 2mM 모액을 적당한 용매하에 만들고 예비항온처리 단계에서 최종 농도가 10-3내지 10-6M이 되도록 계속해서 희석시킨다. 약제의 효능에 따라 상이한 농도를 사용할 수 있다.
B. 조직 제조
숫컷 위스터(Wistar) 래트를 참수시키고, 신속히 뇌를 제거하고, 선조체를 해부 분리하여, 중량을 재고 포터-엘베엠(Potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 pH 7.2의 0.05M 인산염 완충액 19용적(단백질 약 7mg/ml)으로 균질화시킨다. 균질물의 50㎕ 분획을 각각 농도의 시험 약제의 비히클 50㎕에 가하고 실온에서 10분 동안 예비 항온처리한다.
C. 분석
1. 통상의 IC50측정에서, 애보트 바이크로매틱 분석기(Abbott Bichromatic Analyzer)인 ABA-100을 사용하여 아세틸콜린에스테라제 활성을 측정한다.
[기기 세팅]
필터: 450-415
항온처리 온도: 30℃
소수점: 0000.
분석기간: 5분
카로우젤 회전: 3
반응 방향: 아래
: 끝점
시린지 플레이트: 1:101 희석액
조직(효소)을 억제제로 10분 동안 예비 항온처리한 다음, 샘플을 ABA-100에 의해 기질 색원체 완충액과 함께 혼합시킨다. 언급된 기기 세팅 사용하여 ABA-100은 색상 반응을 자동적으로 판독하고, 15분후 효소 단위로 결과를 프린트한다.
2. 효소 활성은 길포드(Gilford) 250 분광 광도계로 측정할 수 있다. 이 방법은 더욱 정밀한 동역학 측정을 위해 사용한다.
[기기 세팅]
램프: 가시광
필터: 없음
파장: 412nm
슬릿 너비: 0.2mm
선택: 소구경
눈금조사된 흡광도: 1.0 유니트의 전 규모
차트 속도: 0.5㎝/분
시약을 다음과 같이 스플릿 커베트의 참조용 및 샘플에 가한다.
참조 샘플
0.05M 인산염 완충액 0.8ml 0.05M 인산염 완충액 0.8ml
색원체-기질 완충액 0.8ml 색원체-기질 완충액 0.8ml
효소 10㎕(조직 균질물)
효소(조직 균질물)의 비억제 활성을 먼저 측정한다. 시험 약제를 적당한 용매에서 만들고 완충액 비히클에 적당한 희석액으로 가한다. 반응 속도는 기록된 흡광도 변화의 기울기에 의해 측정한다. 실제속도(mol/ℓ/분)는 하기식을 기준으로 계산할 수 있다.
속도(mol/ℓ/분)=기울기/(1.36x 104)
[표 1]
이 유용성은 어둠회피 검정(Dark Avoidance Assay)에서 감소된 기억력을 콜린 작동성으로 회복시키는 이들 화합물의 효능에 의해 입증된다.
[어둠회피 검정]
이 검정에 있어서, 마우스를 대상으로 하여 24시간 동안에 걸친 불쾌한 자극의 기억능을 시험하다. 마우스를 어두운 칸막이로 된 방 속에 넣고, 강한 백열광을 어두운 칸막이 속에 빛추고, 여기에 플로어 위의 금속판을 통해 전기충격을 가한다. 마우스를 시험 장치로부터 꺼내고 24시간후 전기충격을 기억하는 능력에 대한 시험을 다시한다.
기억 손상을 일으키는 것으로 알려진 항콜린 작동성 스코폴라민을 시험실에 동물을 처음 넣기 전에 투여한 경우, 그 동물을 시험실에 넣은 24시간후 즉시 어두운 칸막이에 다시 넣는다. 스코폴라민 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어 어두운 칸막이 속으로 재투입전에 상당한 시간 간격이 생긴다.
활성 화합물에 대한 결과는 시험실에 넣고 어두운 칸막이에 재투입하는 사이의 증가된 시간 간격에 의해 명백히 드러나는 바와 같이 스코폴라민 효과가 차단된 동물군의 %로서 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 피소스티그민(참조 화합물)에 대한 이 분석의 결과를 표 2에 기재하였다.
[표 2]
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 포유동물에 있어서 통증을 경감시키는 능력 때문에 진통제로서 또한 유용하다. 화합물의 활성은 진통효과에 대한 표준 검정법[참조:Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729(1957)]인, 마우스를 대상으로 한 2-패닐-1,4-벤조퀴논-유도된 비틀림(PQW)검정으로 입증된다.
[마우스의 페닐퀴논 유도된 뒤틀림(PQW)억제]
마우스(10ml/㎏, 복강내)에 에틸 알코올 5% 수용액 중의 0.125% 농도의 페닐-p-벤조퀴논을 복강내 투여한다. 이렇게 하면 특징적인 뒤틀림 현상이 나타나는데, 이 현상에는 하나 이상의 발이 안쪽으로 돌아가며, 몸통이 뒤틀리거나 구부러지고, 복벽이 죄이고 척추전만증이 생기고 등이 휘는 등의 증상이 나타난다. 총 28마리의 CD-1 챨스 리버 마우스(18 내지 130g)를 시간-반응에 대해 사용한다. 동물에게 시험하기 전 동물우리에 머무는 동안 사료와 물을 무제한으로 준다. 화합물은 20mg/㎏(피하로) 로 시험하고, 증류수를 사용하여 제조하며, 트윈(Tween)-80 한방울이 불용성이면, 계면활성제를 가한다. 화합물을 10ml/㎏ 용적 용량으로 투여한다.
20마리 마우스(그룹당 5마리)에게 각종 예비처리시간(예: 15, 30, 45 및 60분)에서 페닐퀴논 주사전에 시험 화합물을 투여한다. 대조 동물(그룹당 2마리)에 동 용적의 비히클을 주입한다. 페닐퀴논 투여후, 마우스를 1ℓ 비이커에 분리시켜 놓고, 5분 경과시킨다. 마우스를 10분 동안 관찰하고 각 동물에 대한 뒤틀림수를 기록한다. 억제율(%)은 다음 일반식을 기준으로 계산한다:
억제의 최대% 시기를 절정시기라 한다. 용량-반응은 흥미있는 화합물 또는 70% 이상의 튀틀림 억제를 나타내는 화합물용으로 보류한다. 용량-반응은 약제 활성의 결정시기에서 그룹당 10마리를 시험한 것을 제외하고 시간-반응처럼 동일한 방법하에 진행된다. 50마리의 동물을 사용하여 4개의 약제 투여 그룹 및 1개의 비히클 대조그룹으로 분리한다. 마우스에 통상적으로 약제 투여를 4회하는데 각각 이전 용량의 2배로 한다. ED50은 컴퓨터 선형회귀 분석에 의해 계산한다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 에세롤린 살리실레이트(참조 화합물)에 대한 이검정의 결과를 표 3에 기재하였다.
[표 3]
본 발명 화합물의 독성 시험은 숫컷 래트를 대상으로 측정한다. 숫컷 래트 그룹(전형적으로, 그룹당 4마리)에 물 및 트윈(TWEEN) 중의 시험 화합물(전형적으로 80mg/㎏) 거환을 복강내 주사하여 관찰한다. 이 시험의 결과는 두 화합물만이 LD50값이 정확하고 몇몇은 ~이상이고 다른 몇몇은 ~이상~미만이다.
본 발명 화합물의 유효량은 환자에게 각종 방법으로, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 형태로 경구투여하거나, 멸균용액 또는 현탁액 형태로 비경구투여하거나, 몇몇 경우에 멸균 용액의 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 이들 자체로 유효한 유리 염기 최종 생성물은 안정성, 결정화의 편이성, 용해도 증가 등과 같은 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 제조에 유용한 산은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산) 뿐만아니라 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살란)을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 같이 경구투여 될수 있거나, 젤라틴 캡슐 속에 포함되거나 정제로 타정될 수 있다. 치료학적 경구투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉껌 등과 같은 형태로서 사용될 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야하지만 특정 형태에 따라 변할수 있으며, 편리하게는 단위 중량당 4 내지 약 70%일수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 활성 화합물의 양은 적합한 용량을 수득케 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 단위형이 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 성분을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 검, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프로모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 박하, 메틸살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제를 가할 수 있다. 투여단위형이 캡슐제인 경우, 이는 상기 종류의 물질외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위형은, 예를 들면, 피복제와 같이 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 셀락 또는 기타 장용 피복제로 재피시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로스, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고 사용량에 무관하게 무독성이어야 한다.
치료용 비경구 투여의 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액 내로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하지만, 이는 약 0.5 내지 약 30중량%로 변할 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 용량을 수득케한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조한다.
본 발명에 있어서, 화합물(Ⅰ)의 유효 투여량은 0.15 내지 8.0mg/㎏ 체중/일(피하)이다.
용액 또는 현탁액을 하기 성분을 또한 함유할 수 있다: 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충액; 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강장조절제, 비경구 투여용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 1회용 주사기 또는 다용량의 바이알내에 밀봉시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 예는 하기에 기록된 것 뿐만 아니라 이의 3aR-시스 이성체 및 라세미 혼합물을 포함한 3aS-시스와 3aR-시스 이성체의 혼합물을 포함한다:
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,7,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-7-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 프로필[(프로필아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[[(3-클로로페닐)아미노]카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 헵틸[(헵틸아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(사이클로헥실아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 헵틸[(프로필아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(페닐아미노)카보닐]카바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[[(4-메틸페닐)아미노]카보닐]카바메이트;
(3aR-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[[(3-클로로페닐)아미노]카보닐]카바메이트; 및
시스-(±)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 프로필[(프로필아미노)카보닐]카바메이트.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트
테트라하이드로푸란(13ml) 중의 탈가스된 피소스티그민(3.0g) 용액을 실온에서 질소하에 메틸 이소시아네이트(1.3ml) 및 금솟 나트륨 칩으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 45℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응의 완결시에, 용액을 오일성 포움(foam)으로 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 생성된 고체 생성물(1.3g)을 디클로메탄(4ml) 및 이소프로필에테르(40ml)로부터 재결정화시켜 융점이 157 내지 158℃인 결정 1.03g을 수득한다.
C17H24N4O3에 대한 원소분석:
계산치 61.43%C 7.28%H 16.85%N
실측치 61.31%C 7.26%H 16.80%N
[실시예 2]
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,7,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트
테트라하이드로푸란(8ml) 중의 탈가스된 7-메틸 에세롤린(500mg) 용액을 실온에서 20분 동안 나트륨(3mg) 칩 및 메틸 이소시아네이트(0.7ml)로 처리한다. 반응을 TLC 플레이트 상에서 모니터한다. 나트륨 칩을 제거하고, 용액을 무수 상태로 농축시킨다. 잔사를 에테르(100ml)에 추출시키고 불용성 물질을 여과시킨다. 에테르로부터의 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 이렇게 수득된 오일성 생성물(400mg)을 에테르(30ml)에 용해시키고 1회 여과시킨 다음, 오일로 역농축시킨다. 오일은 이소프로필 에테르(1ml) 중에서 고체화 된다. 이소프로필 에테르(4ml)로 부터 고체를 재결정화시켜 융점이 147 내지 149℃인 결정(358mg)을 수득한다.
C18H26N4O3에 대한 원소분석:
계산치 62.41%C 7.56%H 16.17%N
실측치 62.40%C 7.59%H 16.08%N
[실시예 3]
(3aS-시스)-7-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[1,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트 반수화물
테트라하이드로푸란(20ml) 중의 7-브로모 피소스티그민(1.87g) 용액에 메틸이소시아네이트(1.0g) 및 촉매량의 나트륨을 가한다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열시킨다. 반응 용액을 오일로 농축시키고, 오일을 실리카 겔 컬럼 상에서 2최 섬광 크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 혼합시켜 무색 오일(650mg)을 수득한다. 소량의 에테르로부터 재결정화시켜서 융점이 105 내지 108℃인 결정 420mg을 수득한다. 이 물질은 반수화물로 나타나고 SiO2플레이트상에서 TLC에 의해 순수해진다.
C17H23BrN4O3·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 48.58%C 5.75%H 13.33%N
실측치 48.56%C 5.70%H 13.16%N
[실시예 4]
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 프로필[(프로필아미노)카보닐]카바메이트 옥살레이트
탈가스된 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 에세롤린(1.7g) 및 n-프로필 이소시아네이트(1.5g, 2.2당량) 용액을 금속 나트륨(0.2g) 칩으로 처리하고 주위 온도에서 교반시킨다. 16시간 후, 용액을 4시간 동안 환류가열한 다음, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피로서 정제하여 오일 2.1g을 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 옥살산(0.8g)으로 처리하고 농축시킨다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 125 내지 127℃인 결정 1.9g을 수득한다.
C21H32N4O3·C2H2O4에 대한 원소분석:
계산치 57.72%C 7.16%H 11.71%N
실측치 57.72%C 7.44%H 11.76%N
[실시예 5]
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[[(3-클로로페닐)아미노]카보닐]카바메이트
테트라하이드로푸란(30ml)중의 탈가스된 피소스티그민(2.75g) 용액에 3-클로로페닐 이소시아네이트(1.65g, 1.1당량) 및 소량의 나트륨 칩을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 포움으로 농축시킨다. 잔사를 에테르로 분쇄하고 여과시킨다. 고체를 디클로로메탄/이소프로필 에테르(10ml:10ml)로부터 재결정화시켜 융점이 144 내지 146℃인 결정 3.4g을 수득한다.
C22H25CN4O3에 대한 원소분석:
계산치 61.61%C 5.88%H 13.06%N
실측치 61.31%C 5.91%H 12.94%N
Claims (9)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 3aS-시스 이성체 또는 3aR-시스 이성체 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.상기식에서, Z는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 일치환될 수 있는 페닐이며, R2는 저급 알킬이다.
- 제 1항에 있어서, R1이 저급 알킬, 또는 할로겐으로 일치환될 수 있는 페닐인 화합물.
- 제 1항에 있어서, (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트인 화합물 또는 그의 3aR-시스 이성체 또는 라세미 화합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물.
- 제 1항에 있어서, (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,7,8-테트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트인 화합물 또는 이의 3aR-시스 이성체 또는 라세미 화합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물.
- 제 1항에 있어서, (3aS-시스)-7-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[(메틸아미노)카보닐]카바메이트인 화합물 또는 이의 3aR-시스 이성체 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물.
- 제 1항에 있어서, (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 프로필[(프로필아미노)카보닐]카바메이트인 화합물 또는 이의 3aR-시스 이성체 또는 라세미 화합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물.
- 제 1항에 있어서, (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-일 메틸[[(3-클로로페닐)아미노]카보닐]카바메이트인 화합물 또는 이의 3aR-시스 이성체 또는 라세미 화합물을 포함한 이들 두 이성체의 혼합물.
- 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(a)의 이소시아네이트와, 2:1 이상의 이소시아네이트(a)와 화합물(Ⅲ)의 몰비로 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.R1NCO (a)상기식에서, Z는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R1및 R2는 동일하며, 저급 알킬이다.
- 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이의 양과 비교하여 약 1당량의 일반식(b)의 이소시아네이트와 반응시킨 후, 생성된 카바메이트 생성물을 일반식(a)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.R2NCO (b)R1NCO (a)상기식에서, Z는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R1과 R2는 상이하며, R1는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐으로 일치환될 수 있는 페닐이고, R2는 저급 알킬이다.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
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| GRNT | Written decision to grant | ||
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