NO175310B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3-b)indolderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I

hvori

Z er hydrogen, halogen eller C^-C4~alkyl;

^1 er C]_-C4~alkyl eller klorfenyl; og

R2 er C1-C4-alkyl;

3aS-cisisomeren eller 3aR-cisisomeren derav eller en "blanding av de to isomerene innbefattende den racemiske blandingen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,

hvilke forbindelser er nyttige for å lette forskjellige hukommelsesdysfunksjoner kjennetegnet ved en cholinergisk mangel, så som Alzheimers sykdom, og som analgesiske midler.

Betegnelsen halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at den innbefatter

a) omsetning av en forbindelse med formel III

hvor Z er som definert ovenfor, i tilfelle hvor og R2 er identiske, med et isocyanat av formelen R^NCO hvor R^ er C^-C4-alkyl, hvor molforholdet mellom isocyanatet og forbindelse III er minst 2:1, eller

b) omsetning av en forbindelse med formel III ovenfor, i tilfelle Ri og R2 er forskjellige, med et isocyanat av

formelen R2NCO hvor R2 er som definert ovenfor og hvor mengden isocyanat er ca. 1 ekvivalent relativt til den av forbindelse III, og deretter omsetning av det resulterende karbamat-produktet med et isocyanat av formelen R^NCO hvor Ri er som ovenfor.

En mer detaljert beskrivelse av fremstillingen er gitt i det nedenfor angitte synteseskjemaet.

I strukturformlene angitt for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftige linjer ( m ) som går ut fra 3a-karbonet og 8a-karbonet av 1,2,3,3a,8,8a-heksa-hydropyrrolo[2,3-b]indolringsystemet ment å angi at de to substituentene befinner seg over det gjennomsnittlige planet av tre-rings-systemet, mens prikkede linjer ( «itiii ) angir at de to substituentene befinner seg under det gjennomsnittlige planet av tre-rings-systemet, og bølgelinjer ( ~~w* ) angir at de to substituentene begge enten ligger over eller under det nevnte gjennomsnittlige planet. På grunn av konformasjonsmessige begrensninger må de to substituentene ved 3a— og 8a-posisjonene begge være over det nevnte gjennomsnittlige planet eller begge under dette planet. I formlene (I), (II) og (III) er substituentene ved 3a- og 8a-karbonatomene cis ved at de befinner seg på den samme siden av tre-rings-systemet. Når de nevnte substituentene begge befinner seg over det gjennomsnittlige planet av tre-rings-systemet vil konfigurasjonen bli betegnet som 3aS-cis og når begge substituentene befinner seg under det gjennomsnittlige ringplanet vil konfigurasjonen bli betegnet som 3aR-cis. Disse to typene konfigurasjoner er angitt nedenfor. ;Når oppfinnerne har ment å angi i en enkelt formel (for å spare plass) at forbindelsen er 3aS-cis eller 3aR-cis, eller en racemisk eller annen blanding av de to, har man gjennom beskrivelsen og de etterfølgende kravene anvendt en bølge-linje som angitt nedenfor i denne formelen. ;Oppfinnelsen er ment å omfatte begge cis-isomerene, nemlig 3aS-cisisomeren og 3aR-cisisomeren for hvert navn eller strukturformel for forbindelse, selv om i noen tilfeller bare en isomer er vist i beskrivelsen for å spare plass. Det er også ment at oppfinnelsen omfatter alle blandinger av 3aS-cis- og 3aR-cisisomerene innbefattende den racemiske blandingen (1:1 forhold for 3aS-cis:3aR-cis). ;Svnteseskjema ;Trinn A ;Ved å starte med en forbindelse med formel II og anvende syntesefremgangsmåten beskrevet i Julian et al. (J. Chem. Soc, 1935 , 563-566 og 755-757) kan man fremstille en forbindelse av formel III som angitt i diagrammet nedenfor. Når det gjelder detaljer ved synteskjemaet vises det til originalartiklene. ;Trinn B ;Når det ønskes en forbindelse med formel I hvori R^ er den samme som R2 får forbindelse III reagere med et isocyanat av formelen R-jNCO hvor R^ er C1-C4-alkyl. Det er foretrukket at det molare forholdet mellom isocyanatet og forbindelse III er minst 2:1. Typisk gjennomføres denne reaksjonen ved å tilsette et stykke Na-metall til reaksjonsblandingen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller diklormetan ved en temperatur på ca. 20°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. ;Trinn C ;Når det ønskes en forbindelse med formel I hvori R^ ikke er den samme som R2 får forbindelse III reagere med et isocyanat av formelen R2NC0 slik at man oppnår en forbindelse med formel IV på i det vesentlige samme måte som i Trinn B, bortsett fra at mengden isocyanat fortrinnsvis er ca. 1 ekvivalent relativt til den av forbindelse III. Deretter får forbindelse IV reagere med et annet isocyanat av formelen RjNCO på i det vesentlige samme måte som angitt ovenfor slik at man får forbindelse I. ;Forbindelsene med formel I er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en nedsatt cholinergisk funksjon, så som Alzheimers sykdom. ;Denne anvendeligheten manifesterer seg ved disse forbindelsenes evne til å inhibere enzymet acetylcholinesterase og derved øke acetylcholin-nivåene i hjernen. ;Cholinesterease inhiberingsanalvse ;Cholinesteraser finnes i kroppen, både i hjernen og i serum. Imidlertid er bare hjerne-acetylcholinesterase (AChE)-fordeling korrelert med sentral cholinergisk innervering. Denne samme innerveringen synes å være svekket i Alzheimer-pasienter. Følgelig vil spesifikke inhibitorer for hjerne AChE (i motsetning til serum AChE) gi opphav til færre bivirkninger og følgelig lavere toksisitet enn fysostigmin (en uspesifikk AChE-inhibitor). Det er bestemt in vitro-inhibering av acetylcholinesterase-aktivitet i rotte-striatum. Resultater fra denne analysen for en representativ forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og fysostigmin (referanseforbindelse) er angitt i Tabell 1. ;In vitro- inhibering av acetylcholinesterase- aktivitet i rotte- striatum ;Acetylcholinesterase (AChE), som noen ganger kalles ekte eller spesifikk cholinesterase, finnes i nerveceller, skjelettmuskler, glatte muskler, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan skilles fra andre cholinesteraser ved substrat- og inhibltor-spesifisiteter og ved regional fordeling. Dens fordeling i hjerne korrelerer med cholinergisk innervering og subfraksjonering viser det høyeste nivået i nerveterminaler. ;Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen av AChE er den raske hydrolysen og inaktiveringen av acetylcholin. Inhibitorer av AChE viser markerte cholinomimetiske effekter i cholinergisk-innerverte effektororganer og har vært anvendt terapeutisk ved behandlingen av glaukoma, myasthenia gravis og paralytisk ileus. Imidlertid har senere studier antydet at AChE-inhibitorer også kan være fordelaktige ved behandlingen av Alzheimers demens. ;Fremgangsmåten beskrevet nedenfor er benyttet i forbindelse med foreliggende oppfinnelse for analyse av anti-cholinesterase-aktivitet. Dette er en modifikasjon av fremgangsmåten ifølge Ellman et al. (Biochem. Pharmacol. 7, 98 ;(1961)). ;Fremgangsmåte; ;A. Reagenser - ;1. 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ;(a) 6,85 g NaH2P04»H20/100 ml destillert H20 ;(b) 13,40 g Na2HP04*7H20/100 ml destillert H20

(c) (a) tilsettes til (b) inntil pE når 7,2

(d) Fortynn 1:10

2. Kromogen-substrat buffer

(a) 9,9 mg 5,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB)

(0,25 mM)

(b) 99 mg S-acetyltiocholinklorid (5 mM)

(c) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2

(reagens 1)

3. For de fleste analyser fremstilles en 2 mM forråds-oppløsning av forsøkslegemiddelet i et egnet oppløs-ningsmiddel og fortynnes serievis slik at slutt-konsentrasjonen i forinkuberingstrinnet varierer fra 10~<3> til 10~<6> M. Forskjellige konsentrasjoner kan anvendes avhengig av potensen av legemiddelet.

B. Vevspreparering -

Wistar-hannrotter halshugges, hjernen fjernes raskt, corpora striata skjæres fri, veies og homogeniseres i 19 volumdeler (ca. 7 mg protein/ml) av 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ved anvendelse av en Potter-Elvehjem-homogenisator. En porsjon på 50 mikroliter av homogenatet tilsettes til 50 mikroliter bærer av forskjellige konsentrasjoner av legemiddelet og forinkuberes i 10 minutter ved romtemperatur .

C. Analyse -

1. For rutinemessige ICgQ-bestemmelser benyttes "Abbott Bichromatic Analyzer, ABA-100" for å bestemme acetylcholinesterase-aktivitet.

InstrumentinnstilUnger

Filter: 450-415

Inkuberingstemperatur: 30°C

Desimalpunkt: 0000.

Analysetid: 5 minutter

Carousel-omdreining: 3

Reaksjonsretning : ned

: sluttpunkt

Sprøyteplate: 1:101 fortynning

Etter forinkuberingen av vevet (enzymet) i 10 minutter med inhibitoren blandes prøvene med substrat-kromogenbufferen ved ABA-100. Ved å anvende de angitte instrumentinnstillingene leser ABA-100 automatisk av fargereaksjonen og trykker ut resultatene i enzymenheter etter 15 minutter. 2. Enzymaktiviteten kan også måles med et "Gilford 250"-spektrofotometer. Denne fremgangsmåten benyttes for mer nøyaktige kinetiske målinger.

Instrumentinnstillinger

Lampe: synlig

Filter: intet filter

Bølgelengde: 412 nm

Spaltebredde: 0,2 mm

Seleksjon: liten apertur

Kalibrert absorbans: 1,0 enhet full skala Papirhastighet: 0,5 cm/min.

Reagensene tilsettes til referansen og prøvesiden av en spaltekurvette som følger:

Den uinhiberte aktiviteten av enzymet (vevshomo-genatet) bestemmes først. Forsøkslegemidler fremstilles i et egnet oppløsningsmiddel og tilsettes i egnede fortynninger til bufferbærer. Reaksjonshastig-heten bestemmes ved stigningen av den registrerte absorbansendringen. Den virkelige hastigheten (mol/liter/min.) kan beregnes som beskrevet ved følgende formel:

hastighet (mol/liter/min.) = stigning/(1,36 x IO<4>)

Denne anvendeligheten demonstreres ytterligere ved disse forbindelsenes evne til å gjenopprette cholinergisk svekket hukommelse i "Dark Avoidance"-analysen.

" Dark Avoldance"- analvse

I denne analysen undersøkes mus med henblikk på deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i et tidsrom på 24 timer. En mus plasseres i et kammer som inneholder en mørk del; et sterkt hvitglødende lys driver den til den mørke delen, hvor et elektrisk sjokk administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra forsøksapparaturen og testes igjen 24 timer senere med henblikk på evnen til å huske det elektriske sjokket.

Dersom skopolamin, et anticholinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommelsessvekkelse, administreres før dyrets innledende eksponering i forsøkskammeret vil dyret gjeninntre i den mørke delen kort etter at det er plassert i forsøkskammeret 24 timer senere. Denne effekten av skopolamin blokkeres av en aktiv forsøksforbindelse, hvilket resulterer i et lengre intervall før gjeninntreden i den mørke delen.

Resultatene for en aktiv forbindelse uttrykkes som prosent-andel av en gruppe dyr hvor effekten av skopolamin blokkeres, som manifestert ved et forlenget intervall mellom plassering i forsøkskammeret og gjeninntreden i den mørke delen.

Resultater av denne analysen for noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og fysostigmin (referanseforbindelse) er presentert i Tabell 2.

Forbindelsene I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som analgesiske midler på grunn av deres evne til å lette smerte i pattedyr. Aktiviteten av forbindelsene demonstreres i den 2-fenyl-1,4-benzokinon-induserte krampe-testen (PQW) i mus, en standardanalyse for analgesiske midler [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)].

Inhibering av fenvlklnon- indusert krampe i mus ( PQW)

En 0,125$ konsentrasjon av fenyl-p-benzokinon i en 5% vandig oppløsning av etylalkohol administreres til mus (10 mL/kg, ip). Dette gir en karakteristisk "krampe" som er definert som en innoverrettet rotasjon av en eller flere føtter med vridning og snuing av kroppen, inntrekking av bukveggen, lordosis og buing av ryggen. Et samlet antall på 28 CD-1 Charles River hannmus (18-30 g) anvendes for en tidsrespons. Dyrene får næring og vann ad libitum under deres opphold i dyrekvarterene før undersøkelse. Forbindelser undersøkes ved 20 mg/kg sc og prepareres med destillert vann, og dersom de er uoppløselige tilsettes en dråpe av "Tween-80", et overflateaktivt middel. Forbindelser administreres i et doseringsvolum på 10 mL/kg.

Tyve mus (fem pr. gruppe) administreres forsøksforbindelsen ved forskjellig forbehandlingstid (f.eks. 15, 30, 45 og 60 min.) før fenylkinon-injeksjon. Kontrolldyr (to pr. gruppe) får et like stort volum bærer. Etter administreringen av fenylkinon plasseres musene separat i 1 liters begerglass og 5 min. får forløpe. Musene observeres deretter i et tidsrom på 10 min., og antallet kramper registreres for hvert dyr. Formelen for å beregne prosent inhibering er

(X kramper i kontr.gruppe)-(X kramper i legemiddelgr. )

x 10o£ X kramper i kontrollgruppe

Tidsperioden med maksimal prosent inhibering betraktes som topptiden. En dose-respons reserveres for interessante forbindelser eller de som inhiberer kramper med 70$ eller mer. En dose-respons utføres på samme måte som en tidsrespons, bortsett fra at 10 dyr pr. gruppe undersøkes med topptiden for legemiddelaktivitet. Femti dyr, delt på fire legemiddelgrupper og en bærer kontrollgruppe, anvendes. Musene gis normalt 4 doser legemiddel, hver den dobbelte mengden av den forutgående dosen. En ED50 beregnes ved hjelp av en lineær regresjonsanalyse ved hjelp av datamaskin.

Resultater av denne undersøkelsen for noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og eserolinsalicylat (referanseforbindelse) er vist i Tabell 3.

Effektive mengder av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst av de forskjellige fremgangsmåtene, for eksempel oralt som i kapsel eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttproduktene i form av fri base kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå stabilitet, hensiktsmessig krystallisasjon, forøket oppløselighet og lignende.

Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I innbefatter uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, såvel som organiske syrer så som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

De aktive forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være innesluttet i gelatinkapsler, eller de kan være komprimert til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være inkorporert med hjelpestoffer og benyttet i form av tabletter, piller, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5$ aktiv forbindelse, men mengden kan variere avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være mellom 4 og 70$ av enhetens vekt. Mengden aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dosering oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0 og 300 milligram aktiv forbindelse. Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; et hjelpestoff så som stivelse eller laktose, et sprengmiddel så som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; et smøremiddel så som magnesiumstearat eller "Sterotex"; et glidemiddel så som kolloidal-silisiumdioksid; og et søtnings-middel så som sukrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel som peppermynte, metylsalicylat eller appelsin-smak. Når doseringsenhetsf ormen er en kapsel kan den, i tillegg til materialene av typen ovenfor, inneholde en flytende bærer så som en fettolje. Andre doseringsenhets-former kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten, som for eksempel belegg. Følgelig kan tabletter eller piller være belagt med sukker, shellakk eller andre enteriske beleggings-midler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konser-veringsmidler, fargestoffer, farger og smaksstoffer. Materialer som benyttes ved fremstilling av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i mengdene som benyttes.

For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene være inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1$ aktiv forbindelse, men mengden kan variere mellom 0,5 og 30 vekt-$ derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dosering oppnås. Fordelaktige sammensetninger og preparater fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 milligram aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel så som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler så som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter så som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelateringsmidler så som etylendiamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, citrater eller fosfater og midler for regulering av tonisiteten så som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være innesluttet i engangssprøyter eller flerdoseflasker fremstilt av glass eller plast.

De følgende eksemplene er angitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahvdro- l , 3a . 8- trimetylpyrrolo-[ 2 . 3- blindol- 5- yl metyl f( metylaminoIkarbonyll- karbamat;

En avgasset oppløsning av fysostigmin (3,0 g) i tetrahydrofuran (13 ml) ble behandlet med metyl isocyanat (1,3 ml) og et stykke natriummetall under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter oppvarmet til 45"C i 3,5 timer. Ved avslutningen av reak-sjonsperioden ble oppløsningen konsentrert til et oljeaktig skum og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi over en silikagelkolonne. Det resulterende faste produktet (1,3 g) ble rekrystallisert fra diklormetan (4 ml) og isopropyleter (40 ml) for å tilveiebringe krystaller, 1,03 g, smp. 157-158°C.

Analyse:

Eksempel 2

( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a. 7. 8- tetrametvl-pyrrolor2. 3- blindol- 5- yl metyl f( metylamino) karbonyll- karbamat En avgasset oppløsning av 7-metyleserolin (500 mg) i tetrahydrofuran (8 ml) ble behandlet med et stykke natrium (~3 mg) og metylisocyanat (0,7 ml) ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonen ble overvåket på en TLC-plate. Natriumbiten ble fjernet og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble ekstrahert i eter (100 ml) og de uoppløselige bestand-delene ble filtrert fra. Råproduktet fra eter ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne. Det oljeformige produktet som derved ble oppnådd (400 mg) ble oppløst i eter (30 ml) og filtrert en gang, og deretter konsentrert tilbake til olje. Oljen størknet i isopropyleter (1 ml). Rekrystal-

lisasjon av det faste stoffet fra isopropyleter (4 ml) gav krystaller (358 mg), smp. 147-149°C.

Analyse:

Eksempel 3

( 3aS- cis )- 7- brom- l . 2. 3. 3a . 8 . 8a- heksahydro- l. 3a . 8- trlmetyl-pyrrolor2 . 3— bl indol- 5- yl metyl 1" ( metylamino ) karbonyll - karba-mathemih<y>drat

En oppløsning av 7-bromfysostigmin (1,87 g) I tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt metyl isocyanat (1,0 g) og en katalytisk mengde natrium i Blandingen ble oppvarmet over natten ved 50°C. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved f lashkromatograf i to ganger på en silikagelkolonne. De reneste fraksjonene ble kombinert og gav en fargeløs olje (650 mg). Krystallisasjon fra en liten mengde eter gav 420 mg krystaller, smp. 105-108" C. Dette materialet synes å være hemihydratet og var rent i henhold til TLC over Si02-plater.

Analyse:

Eksempel 4

( 3aS- cis)- 1. 2, 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a. 8- trimetylpyrrolo-f 2. 3— blindol- 5- yl propylf( propylamino) karbonyll- karbamat-oksalat

En oppløsning av eserolin (1,7 g) og n-propylisocyanat (1,5 g, 2,2 ekvivalenter) i 50 ml avgasset tørr tetrahydrofuran ble behandlet med et stykke natriummetall (0,2 g) og omrørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble oppløsningen oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og deretter konsentrert. Resten ble renset ved f lashkromatograf i og gav 2,1 g olje. Denne oljen ble opptatt i eter og behandlet med oksalsyre

(0,8 g) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra metanol/eter og gav 1,9 g krystaller, smp. 125-127°C.

Analyse:

Eksempel 5

OaS- clsl- l . 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l . 3a. 8- t^ imetylpyrrolo-^ 2 . 3- blindol- 5- yl metyl\\( klorfenyl) aminoikarbonyl1- karbamat En avgasset oppløsning av fysostigmin (2,75 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt 3-klorfenylisocyanat (1,65 g, 1,1 ekvivalent) og et lite stykke natrium. Blandingen ble omrørt i 1 time og konsentrert til et skum. Resten ble triturert med eter og filtrert. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra diklormetan/isopropyleter (10 ml: 10 ml) slik at man fikk 3,4 g, smp. 144-146°C.

Analyse:

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori Z er hydrogen, halogen eller C1-C4-alkyl; Rl er Ci-C4-alkyl eller klorfenyl; og R2 er C1-C4-alkyl; 3aS-cisisomeren eller 3aR-cisisomeren derav eller en blanding av de to isomerene innbefattende den racemiske blandingen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse med formel III hvor Z er som definert ovenfor, i tilfelle hvor R^ og R2 er identiske, med et isocyanat av formelen R-jNCO hvor R^ er Ci~C4-alkyl, hvor molforholdet mellom isocyanatet og forbindelse III er minst 2:1, eller b) omsetning av en forbindelse med formel III ovenfor, i tilfelle Rj og R2 er forskjellige, med et isocyanat av formelen R2NCO hvor R2 er som definert ovenfor og hvor mengden isocyanat er ca. 1 ekvivalent relativt til den av forbindelse III, og deretter omsetning av det resulterende' karbamat-produktet med et isocyanat av formelen R^NCO hvor R-L er som ovenfor.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[ 2 ,3-b]indol-5-yl metyl[(metylamino)karbonyl]karbamat eller 3aR-cisisomeren derav eller den racemiske eller annen blanding av de to, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2 ,3-b]indol-5-yl propyl[(propylamino)karbonyl]karbamat eller 3aR-cisisomeren derav eller den racemiske eller annen blanding av de to, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.