FI93961C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93961C
FI93961C FI904730A FI904730A FI93961C FI 93961 C FI93961 C FI 93961C FI 904730 A FI904730 A FI 904730A FI 904730 A FI904730 A FI 904730A FI 93961 C FI93961 C FI 93961C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hexahydro
indol
cis
trimethylpyrrolo
preparation
Prior art date
Application number
FI904730A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904730A0 (fi
FI93961B (fi
Inventor
Edward Joseph Glamkowski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI904730A0 publication Critical patent/FI904730A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93961B publication Critical patent/FI93961B/fi
Publication of FI93961C publication Critical patent/FI93961C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32Oxygen atoms
    • C07D209/34Oxygen atoms in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

93961
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,33,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indoli-5-yyli-morfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l,2,3,3a,8,8a-heksa-hydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indoli-5-yylimorfo-linyyli- ja piperidinyylikarbamaattien valmistamiseksi 10 ch3
RoRoN-NH-C-O. < 'Όφ -
I H I
15 I 1 ch3 ch3 jossa ryhmä -NR2R3 on morfolino tai piperidino, ja näiden stereoisomeerien, geometristen ja optisten isomeerien sekä 20 niiden raseemisten seosten, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä monien muistin toimintahäiriöiden, joille on luonteenomaista kolinerginen puutos kuten Alzheimerin taudissa, lievittämisessä.
25 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä kuvaavissa ra- t kennekaavoissa paksut viivat (^^), jotka alkavat 3a-hii-lestä ja 8a-hiilestä l,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo[2,3- b]indolirengassysteemissä osoittavat, että kaksi subs-tituenttia ovat kolmerengassysteemin keskimääräisen tason 30 yläpuolella, kun taas pisteviivat («««mim) osoittavat, että kaksi substituenttia ovat kolmerengassysteemin keskimää- • f l räisen tason alapuolella, ja aaltoviivat (λλαλ ) osoittavat, ettäkaksi substituenttia ovat molemmat sanotun keskimääräisen tason joko ylä- tai alapuolella. Rakenteellis-35 ten jännitysten tähden 3a- ja 8a-asemissa olevien kahden 2 93961 substituent in täytyy molempien olla sanotun keskimääräisen tason ylä-tai alapuolella. Näin ollen kaavassa I substituent! t 3a- ja 8a-asemissa ovat cis niin kauan kuin ne ovat kolmerengassysteemin samalla puolella. Kun molemmat 5 sanotutsubstituentit ovat kolmerengassysteemin keskimääräisen tason yläpuolella, konfiguraatioon viitataan 3aS-cisrnä ja kun molemmat substituentit ovat renkaan keskimääräisen tason alapuolella, konfiguraatioon viitataan 3aR-cis:nä.
10 Nämä kaksi konfiguraatiotyyppiä kuvataan alla.
4 CH3 R3R2N-NH-C-On^sv f l Ί H-
I H I
ch3 ch3 3aS - cis 20 4 CH3 R,RoN-NH-C-CL^S. = .» 7 I s | ch3 ch3 3aR - cis 30 Kun keksijä aikoo osoittaa erittelyssä tai vaati- musliitteessä yhdellä kaavalla (tilan säätämiseksi), että * · yhdiste on 3aS-cis tai 3aR-cis tai raseeminen tai muu seos kahdesta edellä mainitusta, tämä kaava sisältää aaltoviivoja kuten alla on kuvattu.
Il 3 93961 ch3
RoR,N-NH-0<X^£\ > 8Όφ »
I « I
ch3 ch3 10 Tämän keksijän aikomus on vaatia patenttia kunkin yhdistenimen tai rakennekaavan molemmille sanotuille cis-isomeereille, nimittäin 3aS-cls-lsomeerille ja 3aR-cis-isomeerille, vaikka joskus vain yksi isomeeri esitetään erittelyssä tilan säästämiseksi. Tämän keksijän aikomus 15 on myös vaatia patenttia kaikille 3aS-cis- ja 3aR-cis-isomeerien seoksille sisältäen raseemisen seoksen (1:1 suhde 3aS-cis:3aR-cis).
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä alla kuvattua synteettistä suunnitelmaa, jossa 20 merkinnöillä R2 ja R3 on yllä määritellyt vastaavat merkitykset .
Synteesikaavio
Eseroliini (tai substituoitu eseroliini), jota kuvataan kaavalla II, saatetaan reagoimaan l,l'-karbonyyli-25 di-imidatsolin kanssa, minkä jälkeen kaavan H2N-NR2R3 mukainen yhdiste lisätään reaktioseokseen, jolloin saadaan yhdistettä I.
CH.
30 "ys-J
^γίγ· ρτρ— 35 ^3 CH3 ( II ) 4 93961 ( \ ΟΊ-C-O. CT3 ·" VTl--1 5 » J •2^~.nr?r4> | h | CHs CH3 10 ^ / ch3 15 R^N-NH-C-CXs^s.-1-- • kXp
I * I
ch3 ch3 20
Sanottu yhdisteen II ja 1,1' -karbonyylidi-imidatso-lln välinen reaktio suoritetaan tyypillisesti valmistamalla yhdisteen II liuos sopivassa liuottimessa kuten vedet-25 tömässä tetrahydro f uraanissa, josta liuoksesta on poistettu kaasut, lisäämällä l,l'-karbonyylidi-imidatsolia liuokseen ja sekoittamalla liuosta huoneenlämpötilassa sopivan ajan kuten yhden tunnin ajan. Karbamointi-reaktio suoritetaan tyypillisesti lisäämällä hydratsiini-yhdistettä edel-30 lä saatuun liuokseen ja sekoittamalla liuosta huoneenläm-pötilassa muutaman tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä monien muistin toimintahäiriöiden, joille on luonteenomaista vähentynyt kolinerginen toiminta kuten 35 Alzheimerin taudissa, hoidossa.
5 93961 Tämä hyöty osoitetaan näiden yhdisteiden kykynä inhiboida asetyylikoliiniesteraasi-entsyymiä ja näin lisätä asetyylikoliinitasoja aivoissa.
Koliiniesteraasin inhibointi-koe 5 Koiiiniesteraaseja löydetään koko ruumista, sekä aivoista että seerumista. Kuitenkin vain aivojen asetyy-likoliiniesteraasin (AChE) jakautuminen vastaa sentraalia kolinergistä hennotusta. Tämän saman hermotuksen esitetään olevan heikentynyt Alzheimer-potilaissa. Siksi spesifiset 10 aivojen AChE-inhibiittorit (vastakohtana seerumin AChE:lie) aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia ja näin ollen ovat vähemmän toksisia kuin fysostigmiini (el-spesi-finen AChE-inhibiittori). Asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden in vitro inhibointi rotan aivojuoviossa määrät-15 tiin alla kuvatun menetelmän mukaisesti. Tämän keksinnön joidenkin yhdisteiden sekä fysostigmllnin tulokset esitetään taulukossa 1.
Asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden in vitro inhibointi rotan aivojuovissa 20 Asetyylikoliiniesteraasia, jota joskus kutsutaan oikeaksi tai spesifiseksi kolllniesteraasiksi, löydetään hermosoluista, luurankolihaksista, sileästä lihaksesta, monista rauhasista ja punaisista verisoluista. AChE voidaan erottaa muista koliiniesteraaseista substraatti ja 25 inhibiittori spesifisyyksillä ja alueellisen jakautumisen perusteella. Sen jakautuminen aivoissa vastaa kolinergistä hennotusta ja alafraktiontl osoittaa korkeimman tason hermopäätteissä .
On yleisesti hyväksytty, että AChE:n fysiologisena 30 roolina on asetyylikoliinin nopea hydrolyysl ja inakti- vointi. AChE:n inhibiittori osoittavat huomattavia kolino- . · mimeettisiä vaikutuksia kolinergisestl hermotetuissa vai-kutuselimissä ja niitä on käytetty terapeuttisesti glaukooman, myasthenia graviksen ja paralyyttisen ileyksen 35 hoidossa. Kuitenkin viimeaikaisissa tutkimuksissa on esi- 6 93961 tetty, että AChE-inhibiittorit voivat olla edullisia myös Alzheimerin dementian hoidossa.
Alla kuvattua menetelmää käytettiin tässä keksinnössä koliiniesteraasin aktiivisuuden määrittämisessä.
5 Tämä on muunnos Ellman et ai.:n menetelmästä (Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)).
Menetelmä: A. Reagenssit - 1. 0,05 M fosfaattipuskuri, pH 7,2 10 a) 6,85 g NaH2P04*H20/100 ml tislattua H20:ta b) 13,40 g Na2HP04·7H20/100 ml tislattua H20:ta c) lisää (a) (b):hen kunnes pH saavuttaa 7,2 d) laimenna 1:10 2. Kromogeenisubstraatti-puskuri 15 a) 9,9 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,25 mM) b) 99 mg s-asetyylitiokoliinikloridia (5 mM) c) q.s. 100 ml:aan 0,05 M fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1)
20 3. Useimpiin määrityksiin tehdään koelääkkeen 2 mM
perusliuos sopivassa liuottimessa ja sarjalalmennus siten, että lopullinen konsentraatio esi-inkubointivaiheessa vaihtelee 10"3 - 10-6 M.
Erilaisia konsentraatio!ta voidaan käyttää riippuen 25 lääkkeen tehosta.
c • t 1 B. Kudosvalmiste -
Urospuoliset Wistar-rotat dekapitoidaan, aivot poistetaan nopeasti, aivojuoviot dissekoidaan irti, punnitaan ja homogenisoidaan 19 tilavuudessa (noin 7 mg pro- 30 telinia/ml) 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7,2 käyttäen
Potter-Elvehjem homogenisoijaa. 50 mikrolitran näyte ho- * mogenaattia lisätään 50 mikrolitraan koe lääkkeen eri kon-sentraatioiden liuotteeseen ja esi-inkuboidaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa.
35 C. Määritys - 7 93961 1. Rutiini IC50 määrityksiin käytetään Abbott Biochromatic Analysoijaa, ABA-100, asetyylikoliinieste-raasiaktiivisuuden määräämiseksi.
Laitteen asetukset 5 Suodatin: 450 - 415
Inkubointi lämpötila: 30°C
Desimaalipiste: 0000.
Analyysiaika. 5 minuuttia
Pyörähdyksiä: 3 10 Reaktiosuunta: alas : päätepiste
Ruiskulevy: 1:101 laimennus
Kudoksen (entsyymin) 10 minuutin esi-inkuboinnin jälkeen inhibiittorin kanssa näytteet sekoitetaan subst- 15 raattikromogeeni-puskurin kanssa ABA-100:11a. Käyttäen osoitettuja laiteasetuksia ABA-100 lukee automaattisesti värireaktion ja tulostaa tulokset entsyymlyksiköissä 15 minuutin kuluttua.
2. Entsyymiaktiivisuus voidaan mitata myös Gilford 20 250 spektrofotometrillä. Tätä menetelmää käytetään tarkem missa kineettisissä mittauksissa.
Laiteasetukset Lamppu: näkyvä
Suodatin: ei suodatinta '25 Aallonpituus: 412 nm ··> * Raon leveys: 0,2 mm
Valinta: pieni aukko
Kalibroitu absorbanssl: 1,0 yksikköä koko asteikko Piirturin nopeus: 0,5 cm/min 30 Reagenssit lisätään jaetun kyvetin vertailu- ja näyte- v . . puolelle seuraavasti: 8 93961
Vertailu Näyte
0,8 ml 0,05 M fosfaattipuskuria 0,8 ml 0,05 M
fosfaattipuskuria 0,8 ml kromogeenisubstraatti- 5 puskuria 0,8 ml kromogeeni- substraatti-puskuria 10 mikrolitraa entsyymiä (kudos-homogenaattia) 10
Entsyymin inhiboimaton aktiivisuus (kudoshomoge-naatti) määritetään ensin. Koelääkkeet valmistetaan sopivassa liuottimessa ja lisätään sopivissa laimennoksissa puskurilluotteeseen. Reaktionopeus määritetään tallennetun 15 absorbanssin muutoksen kulmakertoimen perusteella. Todellinen nopeus (moolia/lltra/min) voidaan laskea seuraavan kaavan avulla: nopeus (moolia/litra/min) - kulmakerroin/(l,36 x 104)
Taulukko 1 20 Yhdiste Inhiboiva konsentraatio (10~6 M)
Aivojen AChE
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a- 0,59 heksahydro-1,3a,8-trimetyyli-pyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-25 piperidinyylikarbamaattl (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a- 1,60 heksahydro-1,3a,8-trimetyyli-pyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli- 4-morfolinyylikarbamaatti 30 (Vertailuyhdiste) .Fysostigmiini, nimittäin 0,10 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyyli-pyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-35 metyylikarbamaatti 93961 9
Tehokkaita määriä keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden 5 muodossa, ja joissain tapauksissa suonensisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaat emäksiset lopputuotteet, vaikka ne ovat itsessään tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen happoadditio-suolojen muodossa stabiilisuuden, kiteyttämisen tarkoituk-10 senmukaisuuden ja lisääntyneen liukoisuuden ja muun vastaavan tähden.
Hapot, jotka ovat hyödyllisiä keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttyjen happoaddltiosuolojen valmistamiseksi, käsittävät epäorgaaniset hapot sellaiset kuten vety-15 kloridi-, vetybroraidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja per-kloorihapot, sekä orgaaniset hapot sellaiset kuten viini-, sitruuna-, etikka-, sukkiini-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön ku-20 vaamiseksl.
Esimerkki 1 (3aS-cis )-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 1,3a, 8-trimetyy-lipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-4-morfolinyylikarbamaatti
Eseroliinia (3 g) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 25 (2,3 g) kuumennettiin 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania •.
(THF) palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä yhden tunnin ajan. 5°C:een jäähdyttämisen jälkeen 0,5 g imidatsolia lisättiin ja liuos, joka sisälsi 4-aminomorfoliinia (3 g) 30 ml:ssa kuivaa THF:ää, lisättiin tipoittain seokseen 30 30 minuutin aikana. Kun lisäys oli päättynyt, seos lämmi- • '·’< tettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin viiden tunnin ajan ja sen jälkeen säilytettiin jääkaapissa yli yön. THF haihdutettiin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti käyttäen neutraalia aluminiumia CH2Cl2/MeOH:n 35 (95:5) kanssa. Muodostunut öljy kiteytettiin eetteri/hek- saanista, jolloin saatiin kiinteää ainetta (0,6 g), joka 10 93961 yhdistettiin 0,5 g:n kanssa, joka oli saatu samanlaisista kokeista, ja uudelleenklteytettiin samasta liuotinseokses-ta. Tämä antoi 1,0 g kiteitä, sp. 115 - 117°C.
Analyysi:
5 Laskettu CieH26N403:lle: 62,41 % C 7,56 % H 16,17 % N saatu: 62,27 % C 7,65 % H 16,35 % N
Esimerkki 2 (3aS-cis) -1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyy-lipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-l-piperidinyylikarbamaatti 10 Liuosta, Joka sisälsi eseroliinai (2 g) 40 ml:ssa kuivaa THF:ää ja josta oli poistettu kaasut, käsiteltiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolilla (1,7 g) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan typpl-ilmakehässä. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin jää/vesi-seoksella ja 15 liuos, joka sisälsi 1-aminopiperldiinlä (1 g) ja spaat- telin kärjeilisen imidatsolia 40 ml:ssa THF:ää, lisättiin tipoittain liuokseen 30 minuutin aikana. 3 tuntia myöhemmin liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografisestl (neutraali aluminium, 20 dikloorimetaani/etyyliasetaatti (1:1)), jolloin saatiin 1 g öljyä, joka kiteytettiin seoksesta, joka sisälsi eetteri/petrolieetterlä, jolloin saatiin 800 mg kiteitä, jotka yhdistettiin toisen saaliin kanssa ja uudelleenki-teytettiin eetteri/petrolieetteristä, jolloin saatiin 25 1,1 g kiteitä, sp. 82 - 85°C.
·< >
Analyysi:
Laskettu C19H28N402:lle: 66,25 % C 8,19 % H 16,26 % N Saatu: 66,09 % C 8,35 % H 15,96 % N
• · m • 0 C tr

Claims (3)

93961
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyy-5 lipyrrolo-[2,3-b]indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidi-nyylikarbamaattien valmistamiseksi ch3 RoRoN-NH-C-CX^ ( !Όφ I ^ I ch3 ch3 15 jossa ryhmä -NR2R3 on morfollno tai piperldlno, ja näiden stereo isomeerien, geometristen ja optisten isomeerien sekä niiden raseemisten seosten, tai niiden farmaseuttisesti f · 20 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste HO Όζφ? i. I ch3 ch3 30 ·« · —ϊ saatetaan reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, minkä jälkeen saatu seuraavan kaavan mukainen välituote 93961 / \ η-N-C—0 I Η I ch3 ch3 ^ / 10 saatetaan reagoimaan kaavan H2N-NR2R3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa ryhmä -NR2R3 on määritelty edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,- 15 8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrroli-[2,3-b]-indol-5- yyll-4-morfollnyyllkarbamaattla tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddltlosuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,- 20 8a-heksahydro-l,3a,8-trlmetyylipyrroli-[2,3-b]-indol-5- yyli-l-piperidinyylikarbamaattia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddltlosuolaa. • < · II 93961
FI904730A 1989-09-28 1990-09-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi FI93961C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41390189 1989-09-28
US07/413,901 US4914102A (en) 1989-09-28 1989-09-28 N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
US07/431,103 US5081117A (en) 1989-09-28 1989-11-03 4- and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof
US43110389 1989-11-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI904730A0 FI904730A0 (fi) 1990-09-26
FI93961B FI93961B (fi) 1995-03-15
FI93961C true FI93961C (fi) 1995-06-26

Family

ID=40149690

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904730A FI93961C (fi) 1989-09-28 1990-09-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi
FI905418A FI92701C (fi) 1989-09-28 1990-11-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4- tai 6-substituoitujen trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolikarbamaattien valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905418A FI92701C (fi) 1989-09-28 1990-11-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4- tai 6-substituoitujen trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolikarbamaattien valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4914102A (fi)
EP (2) EP0420140B1 (fi)
JP (2) JPH0723377B2 (fi)
KR (1) KR100189665B1 (fi)
AT (2) ATE156825T1 (fi)
AU (3) AU639943B2 (fi)
CA (2) CA2026381A1 (fi)
CZ (1) CZ279604B6 (fi)
DE (2) DE69031259T2 (fi)
DK (2) DK0420140T3 (fi)
ES (2) ES2104572T3 (fi)
FI (2) FI93961C (fi)
GR (2) GR3019468T3 (fi)
HU (1) HU206355B (fi)
IE (1) IE72153B1 (fi)
IL (2) IL95807A (fi)
NO (2) NO174469B (fi)
NZ (2) NZ235460A (fi)
PL (1) PL287618A1 (fi)
PT (2) PT95449B (fi)
ZA (2) ZA907725B (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4971992A (en) * 1989-03-27 1990-11-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbonate derivatives of eseroline
DE69020989T2 (de) * 1989-09-19 1996-02-08 Hoechst Roussel Pharma Verfahren zur Racematspaltung von 5-alkoxy-substituierten (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminen.
US4914102A (en) * 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
SG52631A1 (en) * 1990-01-22 1998-09-28 Hoechst Roussel Pharma Process for the enantioselection sznthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine
MC2287A1 (fr) * 1990-06-27 1993-07-14 Hoechst Roussel Pharma Tetrahydroisoquinoleinylcarbamates de 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,31,8-trimethylpyrrolo(2,3,-b)indole
US5171750A (en) * 1991-09-26 1992-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase
JP3708957B2 (ja) * 1991-09-26 2005-10-19 アメリカ合衆国 (−)−エゼロリン、(−)−n1−ノルエゼロリンおよび(−)−n1−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩:特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用
US5153193A (en) * 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
IT1253007B (it) * 1991-12-31 1995-07-10 Aesculapius Farma Srl Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5302721A (en) * 1992-07-21 1994-04-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
FI933264A (fi) * 1992-07-21 1994-01-22 Hoechst Roussel Pharma Foerfarande foer framstaellning av fysostigminkarbamatderivat fraon fysostigmin
US5409948A (en) * 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
US5665880A (en) * 1996-10-31 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
US5677457A (en) * 1996-12-19 1997-10-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
ES2685923T3 (es) * 2002-06-14 2018-10-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal para mejorar la función cerebral
US7897639B2 (en) * 2003-10-21 2011-03-01 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
US20050182044A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
CA2508585A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Axonyx, Inc. Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders
EP1604686A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Axonyx, Inc. Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression
WO2006060082A1 (en) * 2004-10-22 2006-06-08 THE GOVERNMENT OF THE U.S.A. as represented by THE SEC., DEPT. OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH Tricyclic compounds, preparation thereof and use thereof as cholinesterase activity inhibitors
EA037187B1 (ru) 2010-02-09 2021-02-17 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MX362886B (es) 2012-12-13 2019-02-22 H Lundbeck As Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3897451A (en) * 1973-04-27 1975-07-29 Univ Ohio State Res Found Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein
IT1109003B (it) * 1977-09-20 1985-12-16 Univ Firenze Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
IT1225462B (it) * 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina
US4741107A (en) * 1987-07-31 1988-05-03 Circle Jeffrey L Artwork aid adapted for facilitating placement of lettering along arc of a circle
US4971992A (en) * 1989-03-27 1990-11-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbonate derivatives of eseroline
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
DE69020989T2 (de) * 1989-09-19 1996-02-08 Hoechst Roussel Pharma Verfahren zur Racematspaltung von 5-alkoxy-substituierten (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminen.
US4914102A (en) * 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
SG52631A1 (en) * 1990-01-22 1998-09-28 Hoechst Roussel Pharma Process for the enantioselection sznthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine

Also Published As

Publication number Publication date
HUT57772A (en) 1991-12-30
NO175980C (no) 1995-01-11
GR3019468T3 (en) 1996-06-30
HU906999D0 (en) 1991-05-28
GR3025021T3 (en) 1998-01-30
AU6322790A (en) 1991-04-11
NO175980B (no) 1994-10-03
IE903965A1 (en) 1991-05-08
EP0420140A3 (en) 1991-11-13
DE69031259D1 (de) 1997-09-18
PT95772B (pt) 1997-11-28
IE72153B1 (en) 1997-03-26
NO904783L (no) 1991-05-06
NO174469B (no) 1994-01-31
FI905418A0 (fi) 1990-11-01
NO904783D0 (no) 1990-11-02
CZ540790A3 (en) 1994-11-16
FI92701C (fi) 1994-12-27
EP0484573B1 (en) 1996-03-13
PT95772A (pt) 1991-09-13
PT95449B (pt) 1997-07-31
CA2026381A1 (en) 1991-03-29
CZ279604B6 (cs) 1995-05-17
CA2029265A1 (en) 1991-05-04
EP0484573A1 (en) 1992-05-13
DK0420140T3 (da) 1998-03-16
NZ235460A (en) 1993-01-27
IL95807A (en) 1994-10-21
NO904209L (no) 1991-04-02
NO174469C (fi) 1994-05-18
US4914102A (en) 1990-04-03
AU3204693A (en) 1993-03-25
EP0420140B1 (en) 1997-08-13
AU635575B2 (en) 1993-03-25
US5081117A (en) 1992-01-14
PT95449A (pt) 1991-05-22
DE69025941T2 (de) 1996-09-05
PL287618A1 (en) 1992-05-04
FI904730A0 (fi) 1990-09-26
ES2104572T3 (es) 1997-10-16
JPH03153688A (ja) 1991-07-01
DE69025941D1 (de) 1996-04-18
JPH03120281A (ja) 1991-05-22
IL96209A0 (en) 1991-08-16
IL95807A0 (en) 1991-06-30
HU206355B (en) 1992-10-28
ES2085309T3 (es) 1996-06-01
ZA907725B (en) 1991-07-31
JPH0780885B2 (ja) 1995-08-30
FI93961B (fi) 1995-03-15
NO904209D0 (no) 1990-09-27
DK0484573T3 (da) 1996-07-22
IL96209A (en) 1995-07-31
NZ235921A (en) 1994-10-26
ATE156825T1 (de) 1997-08-15
DE69031259T2 (de) 1998-01-15
AU6571290A (en) 1991-05-23
ATE135355T1 (de) 1996-03-15
KR910009706A (ko) 1991-06-28
ZA908800B (en) 1991-08-28
JPH0723377B2 (ja) 1995-03-15
FI92701B (fi) 1994-09-15
AU646986B2 (en) 1994-03-10
CA2029265C (en) 2001-08-14
EP0420140A2 (en) 1991-04-03
AU639943B2 (en) 1993-08-12
KR100189665B1 (ko) 1999-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93961C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi
US5639892A (en) Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3a,8,8a,-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b] indoles
EP0430201B1 (en) Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments
US5187165A (en) Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
US5177101A (en) Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US4937341A (en) Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine
US4983616A (en) Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5091541A (en) Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5214058A (en) 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC.