PT95449B - Processo para a preparacao de n-aminocarbamatos relacionados com a fisostigmina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula 1,
OH, „ Rn tt ô
A2
R,
ΧΛ3φ„ (I)
OH,
GSP
em que X representa hidrogénio» halogêneo ou alquilo inferior; e ^2 e ^5 representas individual e independentemente hidrogénio» alquilo-inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior ou arilo, ou em alternativa o grupo ~NR2 s5 considerado no seu conjunto constitui
representando hidrogénio ou alquilo-inferior, e seus eetereoisómeros e seus isórneros ópticos e geométricos, e também as suas misturas raoéaieas, sonde estes compostos úteis para aliviar diversas disfunções da memória caracterizadas por um déficite coliqérgice tal como sucede na doença de Alzheimer.
Salvo quando especificado de outro modo, em toda a descrição © reivindicações anexas aplica-se as definiçõec adiante especificadas.
termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos âe carbono. Oomo exemplos desses grupos alquilo inferior refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo» isopropilo, n-butilo» isobutilo» sec-butilo, t-butilo, e os grupos pentilo e he:dlo ds cadeia linear e ramificada.
termo ciclo-alquilo” significa um grupo ciclo-alquilo possuindo catre 3 e 7 Atemos ãe carbono no anel. Essa grupo ciclo-alquilo pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo inferior.
|· — '-·
Ο termo halogéneo significa átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo.
termo arilo significa um grupo fenilo insubstituido ou um grupo fenilo substituído com 1, ou 3 grupos substituintes representando cada um deles independentemente grupos alquilo inferior, átomos de halo* géneo, grupos nitro, alooxi-inferior, hidroxi ou trifluoro-metilo, íías fórmulas estruturais que representam os compostos da presente invenção, as linhas cheias (— —) ligadas ao átomo de carbono da posição 3 a e ao atomo de carbono da posição Sa do sistema de anel do l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidropirrolo £“2,3-bJ indo! significam que os dois substituintes se encontram acima do plano médio do sistema de três anéis, ao passe que as linhas a ponteado (««uwiikm) significam que os dois substituintes se encontram por baixo do pleno médio do sistema de três anéis, e as linhas onduladas (λλι4αλ>/) significam que os dois substituintes se encontra ia indiferentemente por cima ou por baixo do referido plano médio. Devido a restrições de conformação, os dois substituiutes nas posições 3a θ 8a devem estar siaultaneamente acima de referido plano médio ou d evein estar os dois por baixo do referido plano médio. Deste modo, na fórmula (X), os substituintes nos átomos de carbono das posições 5a e Sa encontram-se na configuração cis aa medida om que se situam do mesmo lado do sistema de três anéis. Guando os referidos substituintes estiverem ambos acima do piano médio do sistema de três anéis, a configuração será referenciada por 3ai-cis e no caso de ambos os substituintes se encontrarem por baixo do plano médio do anel, a configuração será referenciada por 3aK-cis. Estes dois tipos de configuração encontram*
-se representados a seguir.
— cis
Ao 101130 âa memória descritiva e das reivindicagues anelas, pre que se pretenda especificar numa fórmula úaioa (para do tipo JaO-ois, ou 3aH-s racémica ou de outro tipo conterá linhas onduladas.
poupar esisaço) que 0 composto é is, on que sa trata de uma mistura do mistura de ambos, a fórmula confortas a seguir representado.
Constitui objectivo da referente..
reivindl car ambos os isómeros cis. designadamente o isómero 3aS~cis e o isómero 3aR-cis para cada designação cxuímica ão composto ou para cada fórmula estrutural» embora por veaee apenas se represente um isómero na memória descritiva no sentido de poupar espaço. Constitui também objectivo do inventor reivindicar todas as misturas de isó^oroe 5ac-cis e 3aH-cia incluindo a mistura racémica (proporção líl de oab-eis : i 3aR-cis).
Os compostos da ríU crito em que os símbolos cacSes eer preparados utilisaaàe e esgueaa pendentes signi .Ο Λ txi ,,2 ntericrment presente invençSo podem de sintese adiante dese 2^ possuem as eorreao definidas.
2SQbr«;.A HJ SXll-ãSb fus-se reagir sserolina (ou uaa eserolina substituída;.representada pela £Óz?mula II» coa 1,1-car— bonildiimidazoi e depois adiciona-se à mistura de reacção um composto de fórmula
II - H
X \
- 5 1 Ί
àe fórmula I \
tt
2Γ
-* —I 1^ (II)
- β íí
G
A referida reacção entre um comporto de Fórmula II e o Ijl-oarbonil-di-imiíasol efectua-se típicamente preparando uma solução deogasíficccLa tlc nm oouipostc âe fórmula II num solvente adequado tal coro o tetra-lidrofurano anidro, adicionando Ijl-earboaíl-di-itidaaol 1 soluoSo e agitando sssa solução â temperatura ambiento durante um período do tempo adequado» por exemplo, u;irante 1 hora. A reacção de carbamação ofectua-se tipicamente adicionando ·..', composto de hidrasina .·. solução anteriojímente c-t;idu s agitando a solução à temperatura ambiente durante -.Agunas horas.
Gs compostos de Fórmula I de acordo com a presente invenção .3ao úteis para o tratamento de diversas disfusSes da memória oaracteriaâdas jor uma diminuição da função colinúrgica tais como a doença de Alshcímer,
3ssa utilidade manifesta-se pela oapnoidade dos referidos compostos para inibirem a ensina acetilcolinesterase aumentando eonsequentemente os níveis de acetilcolina ao cérebro.
Ensaio de inibição da colinesterase
A colinesterase encontra-se em todo c corpo» no cérebro e no soro. Contudo» apenas a distribuição
da acetilcolinesterase cerebral (AOhE) está correlacionada com a enervaçSo colinérgica central. Admite-se que essa enervaçSo se encontre enfraquecida nos ρεcientes com a doen ça de Alzheimer, Em consequência, cs íníbídoree específicos da AOheí cerebral (por oposição à AGhE do soro) originarão menos efeitos secundários e cm consequência menor toxicidade do que a fisoatigmína (um inibidor da AOlw não específico), A inibição in vitro da actividade da acetileolinesterase no corpo estilado da ratazana foi determinada de acordo com o método adiante descrito, Os resultados obtidos com alguns compostos da presente invenção e também com a fisostigmina encontram-se raspres©atados no Quadro 1, ónsalo de Inibição In vitro da Actividade da Acetiloolineaterase no Corvo da Eatazana
à asetiloolinesterase (AOhE), frequentemente designada por colinesterase real ou específica encon tra-se nas células nervosas, tios ísúscuXos do esqueleto, no músculo liso, em diversas glândulas e nos glóbulos vermelhos. i ÀOfcli distingue-se das ouaras eolinesteruse pelas suas especificidades inibidoras e de substrato s pela sua distribuição regional. Δ su?. distribuíçSo no cérebro encontra-se correlacionada corn a enervaçlo colinérgica e o subfracoionamento demonstra a existência de un sível máximo nos terminais nervosoe.
le um aodo geral admite-se que a função fisiológica da ACuE úoúsíate na rápida hidrólise e inativaçSo da acetilcolina. Os inibidores da AOhB demonstram possuir colinomimétioos nítidos sobre os órgãos efectores inervados colinérgicamente. e. tem sido utilizados como terapêutica para o tratamento de glaucoma, da aiestenia gravia e do ileus paralítico.
Contado estudos recentes sugerem que os inibidores da ÀCÍhB também podem ser benéficos para o trata- 8 -
tamento da demência de Alzheimer.
O método a seguir descrito foi utilizado na presente invenção para se fazer o ensaio da aetividade da oolinesterase. $rata-se de uma modificação do método de Ellman e outroe (Biochem. Pharnsacol* χ. 98 (1961)).
Procedimento:
A.
Reagentes 1. Tampão fosfato 0,05 H, pH 7,2 (a) 6.85 g de M2P04.H20/10ô ml de Hg0 destilada (b) 15,40 s de HagEPO^.THgO/lOO ml de ZígO destilada (c) adicionar (a) e (b) até o valor de pB atingir 7,2 (d) diluição a 1:10
2. Oromogénio/tampão fosfato (a) 9*9 mg de ácido 5,5-di-;iobisnitrohenzéioo (D£uB) (0,25 mH) (b) 99 ng de cloreto de 3-acettltiocolina (53úl) (c) q.s. até 100 al com tampão fosfato 0,05H, pH 7.2 (reagente 1)
5. Para a maior parte dos ensaios preparou-se uma solução original 2 ml-l contendo um fármaco de ensaio num solvente adequado e depois dilui-se en série até se obter uma concentração final nos passos de pré-incubação compreendida entre 10~3 e 10~5 6 1. S possível utilizar concentraç0es diferentes consoante a potência de fármaco
./7
B. Preparação Tecidual
Procedeu-se à decapitação de ratazanas macho da estirpe Wistar, removeu-ss rapidamente os cérebro o» diseeccu-se o corpo estriado, pesou-se, e houogeneizou-se em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão fosfato 0,05 K, pH 7,2, utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem» Adicionam-se uma alíquota de 50 microlitros do homogenato a 50 microlitros de veículo em diversas concentrações do fármaco de ensaio e fez-se a pré-incubação durante 10 minutos à temperatura ambiente.
0, Znsaio
1. Para as determinações de rotina do valor ΟΙ^θ utilizou-se um Abbott Bioohrcmatic Anaiyser, ABA-100”, tendo assim ficado determinado a actividade relativa â enzima acetileolinesterase
Dados relativos ao instrumento
Filtros 450*415
Temperatura de incubação: 50°G
Posição decimal s COO.
«*
Tampo de análises 5 minutos
Revolução do carrocei s 5
Direcção de reacção s descendente s limite
Conteúdo da seringa s Diluição na concentração IslOl
Decorridos 10 minutos de pré-incubação do tecido (enzima) com o inibidor, misturou-se as amostras
com o substraeto de tampão cromogénico utilizando o aparelho ABÀ-100. Utilizando o aparelho ABA—L00 de acordo com as especificações definidas antes, este lê automaticamente a cor da reac ção e imrreme os resultados em unidades enzimáticas decorridos 15 minutos.
2« A actividade enzimática também pode ser medida com um espectrofotdmatro Gilford 250. Este método é utilizado para medições cinéticas de maior precisão»
Caracteristicas do instrumento
Lampada: luz visível riltro : Ausência de filtro
Comprimento de onda: 412 nm
Largura de douda: 0.2 mm
Selecção: Abertura pequena
Ahsorvência calibrada s Ssnala completa de 1,0 unidades
Velocidade dc papel : 0,5 cm/min
Os reagentes sao adicionados ao contro lo de referência e â amostra contidos num recipiente fendido. conforme adiante descritos
Referência
0,8 ml de tampão fosfato 0,05 Ií
0,8 ml de tampão de cromogéneo/ /substrato
Amostra
0,6 ml de tampão fosfato 0,05 E
0,8 ml de tampão de croaogéneo/suhstrato contendo 10 microlitros de enzima (homogenato tecidual) i^^SSESEsessbb»
Determinou-se primeiro a actividade não inibidora da enzima (hotnogenato te ci dual). Oom os fármaco s de eneaios fez-se uma preparação num solvente adequado e adicionou-se, segundo diluições adequadas» ao veículo tampão. Determinou-se a velocidade de reaeção pela inclinação da curva de variação da absorvência registada. A velocidade real (moles/litrc/mir.) pode ser calculada conforme descrito pela fórmula seguinte:
Velocidade)moles/iitro/min) - inclinação/(l,36 x 10¾
Quadro 1
| Composto | Concentração inibidora (10-¾) AChS cerebral |
| piperidinil-carbamato do (3a8-cis)-1,2,3,5a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8,trimetil-pirrolo /“2,3-bJ indol-5-ilo | 0,59 |
| 4-morfolinil-carbamato de (3aS-cis)*1,2,3,3a»8»8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo 27 2,5-b^-indol-5-ilo | 1,60 |
| (Composto de referência) Fisostigmina, designadamente metilcarbamato da (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a,hexa-hidro-l,3 a,8-trimetil-pirrolo /2,3-b_7 indol-5-ilo | 0,10 |
| Às quantidades da presente invenção podem ser ad: | eficazes dos compostos sinistrados a um paciente |
utilizando qualquer aítodo habitual, por exemplo, oralmente !i$iígji5W»tò
na forma de eápBUlas ou de pastilhas, parenteralmente na forma de eoluções ou suspensões estéreis, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais ae base livre, apesar de eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.
Os ácidos úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídricos, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórieo e também os ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárieo, cítrico, acético, auccínico, maleico, fumárico e oxálico.
Os compostos aetivos de acordo com a presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, eom um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser encerrados ea cápsulas de gelatina ou po dem ser comprimidos ea pastilhas. Rara efeitos de administra ção farmacêutica, os comijostos aetivos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forca de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Essas preparações devem conter pelo manos 0,5% de ingrediente activo, mas esse valor pode variar consoante a forma particular e eonvenienteaente pode estar compreendido entre 4% e 70% era peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma uose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo eom a presente invenção são preparadas de tal moto que uma unidade de dosagem oral contém entre 1,0 e 300 mg de composto activo*
As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatinaj um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínieo, primogel, amic.o de milho e semelhantesj um agente lubrificante tal como o esterato de magnésio ou o Sterotex; um agente deslizante tal como o dióxido de silício coloidal5 e é possível adicionar também um agente edulGorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anterior um veículo líquido tal oomo um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de revestimento. Deste modo» as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma -laca ou com outros agentes de revestimentos entéricos. Um xarope pode conter» para além dos ingredientes activos, sacarose como agente edulcorante e alguns conservantes, tintas» corantes e aromas, Qsumaterials utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas,
Iara efeitos de administração terapêutica parental os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0.1^ de ingrediente activo, mas essa quantidade pode variar entre 0,5 β do seu peso, aproximadamente, A quantidade de ingrediente activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parental tem e ntre 0,5 e 100 mg de ingrediente activo.
As soluções ou suspensões podem incor* porar também os componentes seguintes; um diluente estéril tal como a água para injecções» uma soluçõo salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina» propileno-glicol ou outros solventes sintáticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílieo ou o metil-parabeno; antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelfferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose, A preparaçSo parental pode ser encerrada em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos dos compostos da presente invenção englobam os que a seguir se encontram enumerados e também os seus isómeros 3ad-eis e misturas de isómeros 3aft-cis e 3aS-cis, incluindo as misturas racámicas:
4-morfolinil-carbasato de (3aS-cis)-l,2,3,3a»8»8a-bexa-hidro-l,3a,8-tri!netÍl-pirrolo-/“2,3-b-i7 indol-5-ilo;
1- piperidinil-earbamato de (3aB“CÍ3)»l,2,3,3n»8,âa-hexa-hidro-1,3u»8-trimetil-pirrolo-/~ 2,5-bJ^indol-5-ilo;
2- benzil-hidrazina-carboxilato de (3aS~ei8)-l»2,3,3a»8,8a-hexa-hidro-l,3a»8-trimetil-pirrolo-/*2,3<*bw7indol-5-ilo;
2-(2-fenil-etil)hidrazína-carboxilato de )3aS«ois)-1,2,3,3a,8, Sa-hexa-hidno-l ,3a, 8-t rime ti 1-pir rolo-/“ 2,3 -bT* indol-5-ilo;
2-(l-fenil-etil)-hidrazina-carboxilato de /2,3aS-^*3a 4, ,5 (ft*) -8a _7~1,2,3 ,3a,8,8a-hexa-hidro»l,3a»8-trimetil-pirrolo /“2,3-bJ indol-5-ϋο;
2-(l-fenil-etil)-hidrazina-oarboxilato de ^/^aS-^^a λ-,5 (S*), 8βΛ7_7-1 ,2,3,3a,8,Sa-hexa-hidro-l, 3 a, 8-t ri me ti 1-pirrolo ^*“2,3-feJ^iadol-S-ilo;
2-heptil-hidrazina-earboxilato de (3aS-eis)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hldro~l,3a,8-trimetil-pirroIo-/~2f3-bJ7indol--5-»ilo;
l-piperidinil-carbamato de (3aR-eis)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a , 8, trimetil- jçxrrolo~/“ 2,3-bJZiadol-5-ilo >
1-piperidinil-earbamato de cxs-( + )-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8*trimetil*pirrolo-/“2,3-b_7 xndol-5-ilo5
1- piperidinil-earbamato de (3aS-exs)-7-bromo-l,2,3,3a,8,3a-hexa-hidro-l,3a,3-trxmotil-pxrrolo-£“2,3-b^yindol-5-ilo j
4- morfolinil-earba&ato de (3aS-ex-’s)-7-bro?ao-l, 2,3,3a,8,3a-hexa-hidro-1,3a, 8-tr ln&ti 1-pi rx-olo-£“2,3 -bJ^indal-5-ilo;
2.2- âimetI1-hidrazina-oarboxilato de (3aS-ois)-l, 2,3,3 a, 8,8a -hexa-hidro-l,3a,8-trxaetil-pirrolo-£~ 2,3*bJZxríoI-S-íIo $
1.2- dimetil-biarazína-oarboxilato de (*aS-cis)-1,2,3,3a,8, 8a-h.exa-hÊdro-l,3a,8--5riaetil-pirroio-/’2,5-b-/indo1-5-ilo»
5- oiclo-hexil-hidrazina-oarboxilato de (3aS-eie)-i,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-l,3,8»triaetxl-pirrolo-£~2,3-bJ7 indol-5-iloj
2- fenil-hidrazina-oarboxilato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,3a)-hexa-hidro-l,3a »8-triQetxÍ-gíxu?Glo-/~ 2, ^-bJPindol-S-ílo;
2-(3-cloro-fenxl)hi..rasina-carboxxlato de (3aS-ois)-l,2,5,
3a,8,8a)-hexa-hxdro-l,5a,8«trxmetxl-pxrrolo-/72,3-b_/ indol-5-ilo; e
1-piperidinil-earbamato de (3aS-úis)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a, 8-t et ra-metil-pir rolo-£~ 2, 3-by indo 1-5 -ilo.
No sentido de melhor ilustrar a presente invenção apresenta-se seguidaaente alguns exemplos.
EXEIgLO 1 «:«ημΜΜμ·Μμ*»μ»μ»
4-morfolinil-carbaaato de (5aS-cís)-1,2,5.5a.8,8a-hexa-hidro-l>3a.8-trimetil-pirrolo-/,,,‘2.5-b 7 indel-5-ilo
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de eserolina (3 g) e de l»l-carbouil-di-imidazol (2,3 g) esa 150 ml de tetra-hidrofurano seco (EQ?), sob uma atmosfera de azoto, durante 1 hora. Após o arrefecimento para a temperatura de $°C, adicionou-se 0,5 g de imidazol e durante 30 minutos fez-se gotejar na mistura uma solução de 4-amino-morfolina (3 g) cm 30 ml de AI2? seco. Bepois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas e depois guardou-se num frigorífico durante □ noite. Svaporou-se o íOT e purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre alumi na neutra utilizando OEoOig/ueôh (95í5), óleo resultante cristalizou a partir de éter/hexano paru proporcionar um sólido (0,6 g) o qual foi combinado com 0,5 g de produto obtido a partir de experiências idênticas e depois recristalizou na mesma mistura solvente. Obteve-se deste modo 1,0 g de cristais, p.f. 115-117°O.
ANALISE:
Calculado para 62.41/0 7·56/Η 16.17/H
Encontrado 62.27/0 7.65/H 16.35ΜΪ
SjríúPliO 2
1-piperidinil-carbamato de (5aS-cis')-1.2.5.3a»3«8a-hexa-hídro-i.3a.8-trimetil-pirrolo-/,''2<5-b 7indol-5-ilo
Preparou-se uma solução desgasifieada de azerolina (2 g) em 40 al de ΪΚΡ seco e tratou-se com 1,1-carbonil-di-iraidazol (1,7 g) e depois aqueceu-se ao refluxo durante uma hora sobre um» atmosfera de azoto. Depois arrefeceu-se a solução utilizando uma mistura de gelo/água e durante 30 minutos fez-se gotejar na solução uma outra soluç3o le l-aminapperiâina (1 g) e de uma pequena quantidade de imidazol em RO ml de SHPseco. Decorridas 3 horas evaporou-se o solvente para”proporcionar um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra, dicloro-metano/aeetato de etilo (1:1) para proporcionar 1 g de um óleo o qual cristalizou a partir de uma mistura de éter/éter do petróleo para proporeionar GGG g de cristais os quais foram combinados eom outra solicita do mesmo produto e depois fez-se a reGrictslização a partir de éter/éter de petróleo para proporcionar 1,1 g de cristais, p.f. Q2-6S°C* ANALISE*
Calculado para ^9^23¾¾: 60.25/a 8.19/H 16.26/^ Encontrado í 66.09/G 8.330H 15.96/íi
KBXVIOlOAGtfeSS
- 1Ê
Processo para a preparação de um composto da fórmula I
Κϊ3 OE, em que X é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo inferior; e oada fí2 e é independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior ou arilo, ou em alternativa o grupo -UâgSj considerado como uci todo constitui
sendo hidrogénio ou alquilo inferior, e os seus isézeros estereo, dpticos e geométricos, hem como as suas misturas raeémicas, ou um seu sal de adigSo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II
em que X é como definido anteriormente, com IjV-carbonil-di-imidazol e depois adicionar-se um composto da fórmula
- 19 íi
Ν -—- Ν .......
ζ ν Κ1 1Χ3 em que Kp Kg e são como anteriormente, à mistura da reaeção para obter um composto da fórmula X em que X, Rp Hg e Hj tem a significação anterior.
Claims (2)
1, caracterizado por X ser hidrogénio ou halogéneo e ssr hidrogénio.
2, caracterizado por
Srocesso de acc:
ser hxdrog cota a reivindicação e K3 ser fenilo.
benzilo, fenetilo, heptilo ou oiolo-hexilo OU Hg considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo da fórmula
-» ,íl 12 » írocesso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter 4-morfolinil-carbamato de (3 aS-c is)-1,2,3,3a,3,Sa-hexa-hidro-l,3a,3-triaetil-pirr olo-£“2,3-b_7-5«»ilo ou um seu sal de adição de ácido farmaceuti eamente aceitável.
- 20 2
Drocesso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter i-piperidinil-carbamato de (3aS~
-cia)-l ,2»5»3a,8,Sa-hcxa-hidr o-l, 5 a, ΰ,trimemil-pirrolo-Γ2,3-ν -inêol-5-ilo ou ua sc-u sal de adição de ácido far«aceut icamente aceitável.
gs _
Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para aliviar várias disfunções da memória caracterizado por uma deficiência eolinórgica tal como a doença de Alzheimer» caracterizado por se incorporar uc> composto de fórmula 1 quando preparado de acordo ccm as reivindicações anterioras,
A requerente reivindica a prioridade do peaido norte-americano apresentado em 20 de Setembro de 1989, sob o número de série 413,901.
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