DE69031259T2 - Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE69031259T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft mit Physostigmin verwandte N-Aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
  • EP 154 864 offenbart Physostigmin-Derivate mit Acetylcholinesterase-hemmenden Eigenschaften EP 253 372 offenbart Physostigmin-Derivate mit Acetylcholinesterase-hemmenden, antidepressiven und analgetischen Eigenschaften. In beiden Dokumenten stammt der 5-Substituent der Derivate von einem Aminocarbonyloxy-Rest ab.
  • Diese Erfindung stellt Erfindungen der Formel I
  • bereit, in welcher X für Wasserstoff, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Phenyl darstellen, wobei Phenyl wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, von denen jede unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist, oder alternativ die Gruppe -NR&sub2;R&sub3; als ganzes
  • darstellt, wobei R&sub4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht;
  • und deren Stereo-, optischen und geometrischen Isomere sowie racemische Gemische davon;
  • wobei diese Verbindungen sich zur Linderung verschiedener Gedächtnisstörungen eignen, die durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder ausgefilhrt ist, gelten die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen.
  • Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele des genannten Niederalkyls umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-Alkyl bezeichnet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring. Die genannte Cycloalkylgruppe kann mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen substituiert sein.
  • Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der Begriff Phenyl bezeichnet eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl sind.
  • In den Strukturformeln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, bedeuten durchgezogene Linien ( ), die aus dem 3a-Kohlenstoff und dem 8a-Kohlenstoff des 1,2,3, 3a, 8, 8a- Hexahydropyrrol[2,3 -b]indol-Ringsystems herauskommen, daß die beiden Substituenten oberhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems angeordnet sind, während unterbrochene Linien ( ) bedeuten, daß die beiden Substituenten sich unterhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems befinden, und Wellenlinien ( ) bedeuten, daß die beiden Substituenten sich entweder beide oberhalb oder beide unterhalb der genannten durchschnittlichen Ebene befinden. Aufgrund konformationsbedingter Zwänge müssen sich die beiden Substituenten in den Stellungen 3a und 8a beide oberhalb der genannten durchschnittlichen Ebene oder beide unterhalb der genannten durchschnittlichen Ebene befinden. Daher sind in Formel (I) die Substituenten bei den 3a- und 8a-Kohlenstoffen insofern cis als sie sich auf derselben Seite des Drei-Ring-Systems befinden. Wenn die genannten Substituenten sich beide oberhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems befinden, wird die Konfiguration als 3aS-cis bezeichnet, und wenn sich beide Substituenten unterhalb der durchschnittlichen Ebene des Ringes befinden, wird die Konfiguration als 3ar-cis bezeichnet. Diese beiden Arten von Konfigurationen sind nachstehend dargestellt.
  • Wenn die Erfinder aus Platzgründen in einer einzigen Formel darstellen wollen, daß die Verbindung 3a-S-cis oder 3a-R-cis oder ein racemisches Gemisch von beiden ist, so enthält diese Formel in der gesamten Beschreibung sowie den anhängenden Ansprüchen Wellenlinien wie nachstehend dargestellt.
  • Es ist die Absicht der Erfinder, die beiden genannten cis-Isomere, d.h. 3a-S-cis und 3a-R-cis ft r jede mit einem Namen oder einer Strukturformel dargestellte Verbindung zu beanspruchen, obwohl aus Platzgründen bisweilen nur ein Isomer dargestellt ist. Es ist ferner die Absicht der Erfinder, alle Gemische der 3a-S-cis- und 3a-R-cis-Isomere einschließlich des racemischen Gemisches (3a-S-cis:3a-R-cis im Verhältnis 1:1) zu beanspruchen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand des nachstehend beschriebenen Syntheseschemas hergestellt werden, wobei den Substituenten X, R&sub1;, R&sub2; und R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
    • SYNTHESESCHEMA
  • Eserolin (oder ein substituiertes Eserolin) der Formel II wird umgesetzt mit 1,2"-Carbonyldiimidazol, und anschließend wird eine Verbindung der Formel
  • zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um Verbindung I zu erhalten.
  • Die genannte Reaktion zwischen Verbindung II und 1,1'-Carbonyldiimidazol erfolgt typischerweise durch Herstellen einer entgasten Lösung von Verbindung II in einem geeigneten Lösemittel wie wasserfreiem Tetrahydrofüran, Zugabe von 1,1'-Carbonyldiimidazol zu der Lösung und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während eines geeigneten Zeitraums, beispielsweise 1 Stunde. Die Carbamierungsreaktion erfolgt typischerweise durch Zugabe der Hydrazinverbindung zu der vorstehend erhaltenen Lösung und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während einigen Stunden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eigenen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
  • Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
    • Cholinesterase-Hemmtest
  • Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Daher werden spezifische Inhibitoren der AChE im Gehirn (im Gegensatz zu Serum-AChE) weniger Nebenwirkungen und somit geringere Toxizität aufweisen als Physostigmin (ein unspezifischer AChE-Hemmer). Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase Aktivität in Rattenstriatum in vitro gemäß der nachstehend beschriebenen Methode bestimmt. Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Physostigmin sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • In vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität im Rattenstriatum
  • Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
  • Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß ACHE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Dementia eignen könnten.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfling der Anticholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al. (Biochem. Pharmacol. 2, 88 (1961)) dar.
    • Verfahren A. Reagenzien
  • 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
  • (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
  • (d) 1:10 verdünnen
  • 2. Chromogen-Substrat-Puffer
  • (a) 9,9 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTB) (0,25 mMol)
  • (b) 99 mg S-Acetylthiocholinchlorid (5 "imol)
  • (c) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 3. Für die meisten Prüflingen wird eine 2mm Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und Verdünnungsreihen werden hergestellt, so daß sich die endgültige Konzentration im Präinkubationsschritt zwischen 10&supmin;³ und 10&supmin;&sup6; Mol bewegt. Je nach Stärke des Arzneimittels können unterschiedliche Konzentrationen verwendet werden.
    • B. Gewebe-Präparation
  • Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herauspräpariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (50 Mikroliter) wird zu 50 Mikroliter Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz zugegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur präinkubiert.
    • C. Prüfüng
  • 1. Bei routinemäßigen IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen wird der Abbott Bichromatic Analyzer ABA-100 zur Bestimmung der Acetylcholinesterase-Aktivität eingesetzt.
    • Instrumenteneinstellung
  • Filter: 450-415
  • Inkubationstemperatur: 30ºC
  • Dezimalstellen 0000.
  • Analysendauer: 5 Minuten
  • Karussell-Umdrehungen: 3
  • Reaktionsrichtung: nach unten Endpunkt
  • Spritzen-Platte: Verdünnung 1:101
  • Nach der 10-minütigen Präinkubation des Gewebes (Enzym) mit dem Inhibitor werden die Proben von dem ABA-100 mit dem Substrat-Chromogen-Puffer gemischt. Unter Verwendung der angegebenen Instrumenteneinstellungen liest der ABA-100 automatisch die Farbreaktion ab und druckt nach 15 Minuten die Ergebnisse in Enzymeinheiten aus.
  • 2. Die Enzymaktivität kann auch mit einem Gilford 250 Spektrophotometer gemessen werden. Diese Methode wird für genauere kinetische Messungen eingesetzt.
    • Instrumenteneinstellung
  • Lampe: sichtbar
  • Filter: kein Filter
  • Wellenlänge: 412 nm
  • Weite des Spalts: 0,2 mm
  • Selektion: kleine Öffnung
  • Geeichte Absorption: 1,0 Einheiten, voller Maßstab
  • Aufzeichnungsgeschwindigkeit: 0,5 cm/min.
  • Die Reagenzien werden wie folgt in die Referenzsubstanz- und Proben-Seiten von Vergleichsküvetten gegeben:
  • Zunächst wird die ungehemmte Aktivität des Enzyms (Gewebehomogenat) bestimmt. Prüf-Arzneimittel werden mit einem geeigneten Lösemittel zubereitet und der Puffer-Trägersubstanz in geeigneter Verdünnung zugegeben. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird anhand des Gefälles der aufgezeichneten Absorptionsveränderungen bestimmt. Die tatsächliche Geschwindigkeit (Mol/Liter/Minute) kann nach der folgenden Formel berechnet werden:
  • Geschwindigkeit (Mol/Liter/Minute) = Gefälle/(1,36 x 10&sup4;) TABELLE 1
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zu den Säuren, die sich zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze eignen, zählen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine- Kapseln geflillt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von derjeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethy lenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die nachstehend aufgeführten Verbindungen sowie deren 3aS-cis- und 3aR-cis-Isomere einschließlich der racemischen Gemische.
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-4- morpholinylcarbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- benzylhydrazincarboxylat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(2- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
  • [3aS-[3aα,5(R*),8aα]]1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(1- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
  • [3aS-[3aα,5(S*),8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(1- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
  • (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- heptylhydrazincarboxylat;
  • (3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat;
  • cis(±)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-piperidinylcarbamat;
  • (3aS-cis)-7-Brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1- piperidinylcarbamat;
  • (3aS-cis)-7-Brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-4- morpholinylcarbamat;
  • (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2,2- dimethylhydrazincarboxylat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1,2- dimethylhydrazincarboxylat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- cyclohexylhydrazincarboxylat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- phenylhydrazincarboxylat
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- (3-chlorphenyl)hydrazincarboxylat; und
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-tetramethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1- piperidinylcarbamat.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung dieser Erfindung.
    • BEISPIEL 1 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahyd ro-1 ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-4- morpholinylcarbamat
  • Eserolin (39) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,3 g) wurden in 150 ml trockenem Tetrahydrofüran (THF) unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf +5ºC wurden 0,5 g Imidazol zugeben, und eine Lösung von 4-Aminomorpholin (3 g) in 30 ml trockenem THF wurde innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und tünf Stunden lang gerührt und anschließend über nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das THF wurde verdampft, und der ölige Rückstand wurde mittels Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95:5) gereinigt. Das resultierende Öl wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergab einen Feststoff (0,6 g), der mit 0,5 g vereint wurde, die aus ähnlichen Versuchen erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus demselben Lösemittelgemisch erhielt man 1,0 g Kristalle, Schmp. 115- 117ºC
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;: 62,41% C 7,56% H 16,17% N
  • Gefünden: 62,27% C 7,65% H 16,35% N
    • BEISPIEL 2 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,7,8-tetramethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1- piperidinylcarbamat
  • Eine entgaste Lösung von Eserolin (2 g) in 40 ml trockenem THF wurde mit 1,1'-Carbonyldumidazol (1,7 g) behandelt und unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Lösung mithilfe eines Eis/Wasser-Gemischs gekühlt und eine Lösung von 1- Aminopiperidin (1 g) und einer Spatelspitze Imidazol in 40 ml trockenem THF wurde innerhalb von 30 Minuten zu der Lösung zugetropft. Drei Stunden später wurde das Lösemittel verdampft; man erhielt ein Öl, das mittels Säulenchromatographie (neutrales Aluminiumoxid, Dichlormethanl Ethylacetat (1:1)) gereinigt wurde. Man erhielt 1 g Öl, das aus einem Gemisch von Ether und Petrolether umkristallisiert wurde und 800 mg Kristalle ergab. Diese wurden mit einer weiteren Ausbeute vereint und aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g Kristalle, Schmp. 82-85ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 66,25% C 8,19% H 16,26% N
  • Gefünden: 66,09%C 8,35%H 15,96%N

Claims (8)

1. Verbindung der Formel
in welcher X für Wasserstoff, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Phenyl darstellen, wobei Phenyl wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, von denen jede unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist, oder die Gruppe -NR&sub2;R&sub3; als ganzes
darstellt, wobei R&sub4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht;
und deren Stereo-, optischen und geometrischen Isomere sowie racemische Gemische davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher X für Wasserstoff oder Halogen steht und R&sub1; Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub2; für Wasserstoff und R&sub3; für Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Heptyl oder Cyclohexyl steht, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
bilden.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a,-Hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]-5-yl-4-morpholinylcarbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a,-Hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]-indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
7. Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung verschiedener Funktionsstörungen des Gedächtnisses, die durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
in welcher X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und anschließend die Zugabe einer Verbindung der Formel
in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, zu dem Reaktionsgemisch, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in welcher X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
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