DE3851643T2 - 9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents

9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel.

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DE3851643T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
  • worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di-C&sub1;- C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Sauerstoff-verbrücktes Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt, worin das Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeuten; R&sub2; und R&sub3; unabhängig für Wasserstoff oder CH&sub3; stehen; X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin das Phenyl wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR&sub4; oder -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl sind, bedeutet; Y und Z unabhängig eine direkte Bindung, CR&sub7;R&sub8; oder CR&sub7;R&sub8;-CR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeuten; und P und Q unabhängig CR7'R8', CR7'R8'-CR9'R10' oder CR7'R8'-CR9'R10'-CR11'R12' darstellen, worin jeder der Reste R&sub7; bis R&sub1;&sub2; und R7' bis R10' unabhängig Wasserstoff oder CH&sub3; bedeutet; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Wasserstoff bedeutet und R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt, worin das Phenyl wie oben angegeben substituiert sein kann, und
  • P für CR7'R8' oder CR7'R8'-CR9'R10' steht, und
  • Q für CR7'R8'-CR9'R10' steht, worin R7', R8', R9' und R10' wie vorstehend definiert sind, und
  • Y und Z jeweils eine direkte Bindung bedeuten,
  • X Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, SH, Phenylcarbonyl, worin das Phenyl wie vorstehend definiert substituiert sein kann, NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; Wasserstoff, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt und R&sub6; für C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl steht, oder R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten, darstellt;
  • auf ein stereomeres, optisches und geometrisches Isomer hievon oder auf ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, die zur Förderung des Erinnerungsvermögens nützlich sind, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame, das Erinnerungsvermögen fördernde Menge einer derartigen Verbindung umfassen, und auf ein Verfahren zur Steigerung der cholinergen Funktion in Säugetieren, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer derartigen Verbindung umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen mit den Formeln
  • worin R&sub2;, R&sub3;, X, Y, Z, P und Q wie vorstehend definiert sind, R&sub1;&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und W für Halogen, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, die als Zwischenprodukte in der Synthese der Verbindungen der Formel I von Nutzen sind.
  • In der gesamten Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen soll eine angegebene chemische Formel oder eine chemische Bezeichnung sämtliche stereomeren, optischen und geometrischen Isomeren hievon umfassen, soferne derartige Isomere existieren, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate hievon, wie z. B. Hydrate.
  • Die nachstehenden Definitionen sollen sich auf die gesamte Beschreibung und die anhängenden Ansprüche beziehen.
  • Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, bezeichnet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für ein derartiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
  • Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, bezeichnet der Ausdruck "C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl" eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartiges Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist bezeichnet der Ausdruck "Niederalkoxy" eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartiges C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sec.Butoxy und gerades und verzweigtkettiges Hexyloxy.
  • Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, soll der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
  • Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, soll der Ausdruck "Sauerstoff-verbrückt" bedeuten, daß ein Sauerstoffatom zwischen Phenyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen vorliegt, und/oder ein Sauerstoffatom eine Methylengruppe in der C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ersetzt hat, mit der Maßgabe, daß diese Methylengruppe nicht α-ständig zu dem die Gruppen R und R&sub1; tragenden Aminostickstoffist. Beispiele für Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl umfassen somit 3-Phenoxypropyl und 4-Phenoxybutyl, und Beispiele für Sauerstoff-verbrücktes Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;alkyl umfassen 2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy)ethyl und 2-[Bis(3- fluorphenyl)methoxy]ethyl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Synthesestufen hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung der Syntheseschemata wird die Beschreibung nachstehend unter spezieller Bezugnahme auf jene Situation erfolgen, worin R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten, Y und Z eine direkte Bindung darstellen, P für CH&sub2; steht und Q die Bedeutung CH&sub2;CH&sub2; hat, jedoch ist leicht zu ersehen, daß die Syntheseschemata auch auf die anderen Situationen angewendet werden können, indem erforderlichenfalls offensichtliche Modifikationen vorgenommen werden.
  • In der gesamten Beschreibung der Synthesestufen haben die Definitionen von R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub1;&sub3;, X, Y, Z, P, Q und W die oben angegebenen Bedeutungen, soferne nichts Gegenteiliges beschrieben oder angegeben ist.
    • STUFE A
  • Die Verbindungen der Formel IIa können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit 2-Norbornanon hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol bei einer Temperatur von etwa 80 bis 150ºC in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie para- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure ausgeführt werden.
    • STUFE B
  • Verbindungen der Formel IIIa können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIa mit Phosphorpentoxid in Anwesenheit eines hochsiedenden tertiären Amins, wie N,N-Dimethylcyclohexylamin, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann ohne zusätzliches Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 170-220ºC ausgeführt werden.
  • Die an den mittleren Ring der Verbindung IIa gebundene Hydroxygruppe kann leicht in bekannter Weise in eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe übergeführt werden.
    • STUFE C
  • Verbindungen der Formel IIIb können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid hergestellt werden. Dies Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 100-150ºC ausgeführt werden.
  • Das Bromanalogon der Verbindung IIIb kann in ähnlicher Weise hergestellt werden, nämlich beispielsweise durch Umsetzen von Verbindung IIIa mit Phosphoroxybromid und Phosphorpentabromid. Die Fluor- und Iodanaloga der Verbindung IIIa können durch Ersetzen des Chloratoms von Verbindung IIIa durch Fluor oder Iod in bekannter Weise bereitet werden.
    • STUFE D
  • Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIb mit einem Amin der Formel V hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 120 bis 220ºC in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid oder Phenol ausgeführt werden.
  • Die Stufen A bis D können zu einer einzigen Stufe zusammengezogen werden. So können Verbindungen der Formel VI durch gemeinsames Erhitzen eines Gemisches von Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin und dem Hydrochlorid des Amins V und anschließendes Zusetzen einer Verbindung der Formel IV, gefolgt von 2-Norbornanon, erhalten werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 150 bis 250ºC ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen verwendet werden, die sich durch eine verminderte cholinerge Funktion auszeichnen, wie Alzheimer-Krankheit.
  • Diese Nützlichkeit kann durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase zu inhibieren und dadurch die Acetylcholingehalte im Gehirn zu steigern, nachgewiesen werden.
  • Diese Nützlichkeit kann auch durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, ein cholinergisch defizientes Erinnerungsvermögen wiederherzustellen, im Dunkelheitsvermeidungstest demonstriert werden. In diesem Versuch werden Mäuse auf ihr Vermögen getestet, sich an einen unangenehmen Stimulus während einer Zeitdauer von 24 Stunden zu erinnern. Eine Maus wird in eine Kammer eingebracht, die ein dunkles Abteil enthält; ein starkes Licht treibt die Maus zum dunklen Abteil, worin durch Metallplatten am Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Testvorrichtung entnommen und 24 Stunden danach auf sein Vermögen, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, getestet.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, von dem bekannt ist, daß es eine Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens hervorruft, einem Tier verabreicht wird, bevor es erstmalig in die Testkammer eingebracht wird, tritt das Tier kurz nach dem Wiedereinbringen in die Testkammer 24 Stunden danach wieder in das dunkle Abteil ein. Dieser Effekt von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert, die zu einem größeren Zeitintervall vor einem Wiedereintreten in das dunkle Abteil führt.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach einer von verschiedenen Methodenverabreicht werden, zum Beispiel oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in manchen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freien Basen der Endprodukte sind zwar selbst wirksam, doch können sie zwecks Stabilität, leichterer Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zur Bereitung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exzipienzien verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. angewendet werden. Diese Präparate sollen wenigstens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch kann dies je nach der jeweiligen Form schwanken und zweckmäßig zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosiereinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen und dgl. können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel®, Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex®; ein Gleitmittel wie kolloidale Kieselsäure; auch kann man ein Süßungsmittel wie Rohrzucker oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können verschiedene weitere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit verändern, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Rohrzucker als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, doch kann dies zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiereinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Einmalspritzen oder Mehrfachentnahmeflaschen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt sein.
  • Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • - 9-Amino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Amino-6-trifluormethyl-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Amino-1,4-methano-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 1,4-Methano-9-methylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Benzylamino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 7-Acetamido-9-benzylamino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Anilino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Anilino-6-fluor-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Anilino-1,4-methano-7-methylthio-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Amino-6-chlor-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Amino-1,4-ethano-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Acetamido-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 7-Acetamido-1,4-ethano-9-methylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Benzylamino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Benzylamino-7-chlor-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin
  • - 9-Anilino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Anilino-8-methoxy-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 9-Anlino-1,4-ethano-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin;
  • - 11-Amino-6,9-methano-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]chinolin,
  • - 3-Chlor-6,9-methano-11-methylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6H- cyclohepta[b]chinolin;
  • - 11-Benzylamino-6,9-methano-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro- 6H-cyclohepta[b]chinolin;
  • - 11-Anilino-6,9-methano-3-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H- cyclohepta[b]chinolin;
  • - 11-Amino-7,10-methano-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b] chinolin; und
  • - 11-Amino-3-trifluormethyl-7,10-methano-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]chinolin.
  • Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • BEISPIEL 9-Anilino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin
  • 28,4 g Phosphorpentoxid, 25,4 g N,N-Dimethylcyclohexylamin und 25,9 g Anilinhydrochlorid wurden bei Raumtemperatur zusammengemischt und dann auf einem Ölbad auf 220ºC erhitzt, bis ein klares homogenes Gemisch erhalten wurde. Das Gemisch wurde unter 150ºC abkühlen gelassen und 7,58 g Methylanthranilat wurden tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 6,61 g 2-Norbornanon. Das Gemisch wurde wiederum auf 220ºC erhitzt und 20 Stunden auf dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 100ºC wurden 450 ml 2 molares NaOH zugesetzt und das Rühren wurde 30 Minuten bei 100ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Eindampfen und Digerieren mit Ethylether ergab 6,28 g Kristalle von 9-Anilino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin, F. 223-225ºC. Der Schmelzpunkt der Analysenprobe blieb nach
  • Umkristallisation aus Ethylacetat unverändert.
    • ANALYSE:
  • berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;: 82,88% C 6,33% H 9,78% N
  • gefunden: 83,67% C 6,32% H 9,99% N

Claims (7)

1. Eine Verbindung mit der Formel I
worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di-C&sub1;- C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Diphenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Sauerstoff-verbrücktes Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt, worin das Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeuten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig für Wasserstoff oder CH&sub3; stehen; X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin das Phenyl wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR4 oder -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl sind, bedeutet; Y und Z unabhängig eine direkte Bindung, CR&sub7;R&sub8; oder CR&sub7;R&sub8;-CR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeuten; und P und Q unabhängig CR7'R8', CR7'R8'-CR9'R10' oder CR7'R8'-CR9'R10'-CR&sub1;&sub1;R12' darstellen, worin jeder der Reste R&sub7; bis R&sub1;&sub2; und R7' bis R10' unabhängig Wasserstoff oder CH&sub3; bedeutet; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Wasserstoff bedeutet und
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt, worin das Phenyl wie oben angegeben substituiert sein kann, und
P für CR7'R8' oder CR'7R8'-CR9'R10' steht, und
Q für CR7'R8'-CR9'R10' steht, worin R7', R8', R9' und R10' die vorstehend definiert sind, und
Y und Z jeweils eine direkte Bindung bedeuten,
X Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, SH, Phenylcarbonyl, worin das Phenyl wie vorstehend definiert substituiert sein kann, NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; Wasserstoff, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl darstellt und R&sub6; für C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl steht, oder R&sub5; und
R&sub6; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten, darstellt; ein stereomeres, optisches und geometrisches Isomer hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin P für -CH&sub2; steht, Q für -CH&sub2;CH&sub2;- steht und Y und Z direkte Bindungen sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff darstellt und R&sub1; Phenyl bedeutet, das wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 9-Anilino-1,4-methano- 1,2,3-tetrahydroacridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, als wirksamen Bestandteil in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsmittel umfaßt.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments mit gedächtnisfördernder Aktivität.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, welches
a) ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIb
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der Formel HNRR&sub1;, worin R und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel 1, worin Y und Z direkte Bindungen darstellen, P für CH&sub2; steht und Q für -CH&sub2;CH&sub2;steht, oder
b) ein gemeinsames Erhitzen eines Gemisches aus Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin und dem Hydrochlorid des Amins HNRR&sub1;, worin R und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, und ein anschließendes Zusetzen einer Verbindung der Formel IV
worin R&sub1;&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, gefolgt von 2-Norbornanon mit der Formel
umfaßt.
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