FI90416B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90416B FI90416B FI880634A FI880634A FI90416B FI 90416 B FI90416 B FI 90416B FI 880634 A FI880634 A FI 880634A FI 880634 A FI880634 A FI 880634A FI 90416 B FI90416 B FI 90416B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroacridine
- loweralkyl
- hydrogen
- independently
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- SOBWNQMTUWBVNJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C1CC(C=23)CC1C3=NC1=CC=CC=C1C=2NC1=CC=CC=C1 SOBWNQMTUWBVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CVWGDFBZFPRHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylanthracen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=C(O)C(C)=CC=C3C=C21 CVWGDFBZFPRHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZEUUMNAWFTVOOL-UHFFFAOYSA-N [P].N(C1=CC=CC=C1)C=1C2=CC=CC=C2N=C2C3CCC(C12)C3 Chemical compound [P].N(C1=CC=CC=C1)C=1C2=CC=CC=C2N=C2C3CCC(C12)C3 ZEUUMNAWFTVOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 90416
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kaava (I)
: 5 Q
Nil I
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Koko tässä selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaik-15 ki sen stereoisomeerit, optiset ja geometriset isomeerit, silloin, kun tällaisia isomeerejä esiintyy, samoin kuin sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja sen solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
Kaavan I mukainen 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-20 tetrahydroakridiini valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että lämmitetään seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydroklori-dia, ja lisätään sitten metyyliantranilaattia, jolla on kaava (IV) 25 a-COOCH3
IV
nh2 30 ja sen jälkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava jTj 35 2 90416 Tämä menetelmä voidaan toteuttaa lämpötilassa noin 150-250eC.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia muistihäiriöitä, joille on tunnus-5 omaista alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin tautia.
Yhdisteiden käyttökelpoisuus tähän tarkoitukseen voidaan todeta määrittämällä niiden kyky estää asetyyliko-liiniesteraasientsyymin vaikutusta ja siten asetyylikolii-10 nitason nousua aivoissa.
Tämä käyttökelpoisuus voidaan todeta myös määrittämällä yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti heikentynyt muisti "pimeän välttämiskokeessa". Tässä määritysmenetelmässä testataan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä 15 ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimeä osasto, jolloin voimakas hehkuvalo ajaa sen pimeään osastoon, jossa annetaan sähköshokki laittialla olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan testauslaitteesta ja testataan uudelleen 24 tuntia myöhemmin sen kykyä muis-20 taa sähköshokki.
Jos annostellaan skopolamiinia, antikolinergista ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikentymistä, ennen eläimen ensimmäistä vientiä testikammioon, eläin astuu uudelleen pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se 25 on laitettu testikammioon 24 tuntia myöhemmin. Tämä sko-polamiinin vaikutus estyy aktiivisella testattavalla yhdisteellä, jolloin saavutetaan pitempi aikaväli ennen uudelleen astumista pimeään osastoon.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla 9-anilino-l,4-30 metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinillä ja vertailuyhdis- teillä saatiin edellä esitetyissä asetyylikoliiniesteraa-si-inhibitiokokeessa ja pimeänvälttämiskokeessa seuraavas-sa esitetyt tulokset. Ensin mainitussa kokeessa saadut tulokset annetaan lC50-arvona, joka on 50-prosenttisen in-35 hibition aiheuttava pitoisuus (molaarisuutena), ja pimeän välttämiskokeessa niiden eläinten prosentuaalisena osuute- 3 90416 na, joilla skopolamiinin vaikutuksesta huonotunut muisti on palautunut.
Asetyylikoli iniesteraasi-inhibitiokoe:
Yhdiste ICS0 (M) « 5 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4- tetrahydroakridiini >1,0 x 10~3
Vertailuyhdisteet:
Takriini (9-amino-l,2,3,4- tetrahydroakridiini) 3,1 x 10~7 10 Fysostigmiini 6,0 x 10'9
Pimeänvälttämiskoe:
Yhdiste Annos % eläimistä (mg/kg, s.c.) 15 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiini 0,16 20 %
Vertailuyhdiste:
Fysostigmiini 0,31 20 % 20 Vaikka koetulosten perusteella 9-anilino-l,4-meta no-l , 2, 3 , 4- tetrahydroakridiinilla on heikompi asetyyliko-liiniesteraasi-inhibitio kuin läheistä rakennetta olevalla 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinilla eli takriinilla, on se noin kaksi kertaa aktiivisempi kuin fysostigmiini sko-25 polamiinin indusoimassa muistinhuonontumisen palautumista mittaavassa testissä ja vähemmän myrkyllinen kuin takriini primäärisiä avoimia vaikutuksia mittaavassa kokeessa (primary overt effect assay) rotilla. Keksinnön mukaisesti valmistetun 9-anilinoyhdisteen LD50-annos on yli 80 mg/kg 30 kehon painoa, kun taas takriinin LD50-annos on 10 - 20 * mg/kg kehon painoa.
Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, tunnetaan myös FI-patenttihakemuksesta 854156, US-patent-35 tijulkaisusta 4 631 286 ja julkaisusta J. Med. Chem., voi 18 (1975) s. 1056 - 1061. Kaavan I mukainen yhdiste eroaa 4 90416 näistä tunnetuista yhdisteistä rakenteeltaan kuitenkin olennaisesti 1,4-metanosillan osalta.
Vaikuttavat määrät kaavan I mukaista yhdistettä voidaan annostella potilaalle millä tahansa eri menetel-5 mistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina, ja joissakin tapauksissa suonen sisäisesti steriileinä liuoksina. Lopullinen tuote, joka on vapaa emäs, joka on vaikuttava sellaisenaan, voidaan myös formuloida 10 ja annostella sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoad-ditiosuoloina sen kaltaisten tarkoitusten vuoksi kuin stabiilisuus, kiteytymisen helppous, kasvanut liukoisuus ja muut sellaiset.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-15 lojen valmistuksessa käyttökelpoisiin happoihin kuuluvat epäorgaaniset hapot kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo samoin kuin orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan annostella suun kautta esimerkiksi inertin lai-mentimen tai syötäväksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai se voidaan puristaa tableteiksi. Terapeuttista oraalista annos-25 telua varten vaikuttava yhdiste voidaan yhdistää lisäaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, imeskely tabletteina, purukumina ja muina sellaisina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,5 % vaikuttavaa yhdis-30 tettä, mutta se voi vaihdella kyseisestä muodosta riippuen, ja se voi olla edullisesti välillä noin 4-70 % yksikön painosta. Vaikuttavan yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmiste-35 taan niin, että oraalinen annostusyksikkömuoto sisältää 1,0-300 milligrammaa vaikuttavaa yhdistettä.
5 90416
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja muut sellaiset voivat myös sisältää seuraavia lisäaineita: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia: täyteainetta kuten tärkkelystä tai * 5 laktoosia, paakkuuntumisenestoainetta kuten algiinihappoa,
Primogeliä, maissitärkkelystä ja muita sellaisia; voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia tai Steroteksiä; liu-kastinainetta kuten kolloidista piidioksidia, ja voidaan lisätä makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia 10 tai makuainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiininmakua. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Muut annostusyksik-kömuodot voivat sisältää erilaisia muita aineita, jotka 15 modifioivat annostusyksikön fysikaalista muotoa kuten esimerkiksi päällysteet. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteraalisilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää vaikuttavien yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tietty-20 jä säilöntäaineita, väriaineita, pigmenttejä ja makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytetyillä määrillä.
Parenteraalista terapeuttista annostelua varten 25 keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,1 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta se voi vaihdella välillä noin 0,5-30 % valmisteen painosta. Vaikuttavan yhdisteen määrä näissä koostumuk-30 sissa on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus.
Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että parenteraalinen annostusyksikkö sisältää 0,5-100 mil- * ligrammaa vaikuttavaa yhdistettä. Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seuraavia komponentteja: steriiliä 35 laimenninta kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyetyleeniglykoleja, lyseriiniä, propyleeni- 6 90416 glykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerinvas-taisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparaok-sibentsoaattia: hapettumisenestoaineita kuten askorbiini-happoa tai natriumvetysulfiittia; kelatoivia aineita kuten 5 etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten ase- taatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita toonisuu-den säätelemiseksi kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea käyttäviin ruiskuihin tai monen annoksen lääkepulloihin, jotka on tehty 10 lasista tai muovista.
Seuraavan esimerkin tarkoitus on kuvata tätä keksintöä .
Esimerkki 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 15 Fosforipentoksidia (28,4 g) N,N-dimetyylisyklohek- syyliamiinia (25,4 g) ja aniliinihydrokloridia (25,9 g) sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 220°C, kunnes saatiin kirkas homogeeninen seos. Seoksen annettiin jäähtyä 20 lämpötilaan alle 150°C, ja lisättiin pisaroittain metyyli-antranilaattia (7,58 g) ja sen jälkeen 2-norbornanonia (6,61 g). Seosta lämmitettiin uudelleen lämpötilassa 220°C sekoittaen 20 tuntia. Sen jälkeen, kun se oli jäähdytetty lämpötilaan 100°C, lisättiin 450 ml 2-M NaOH ja sekoitusta 25 jatkettiin lämpötilassa 100°C 30 minuuttia. Sitten reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Haihdutuksen ja etyyliasetaatin kanssa suoritetun hiertämisen jälkeen saatiin 6,28 g 9-anilino-l, 4-metano-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinikiteitä, 30 sp. 223-225°C. Analyysinäytteen sulamispiste oli muuttumaton etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkoteytyksen jälkeen.
Analyysi; C20HieN2:lle laskettu 82,88 % C 6,33 % H 9,78 % N 35 Havaittu 83,67 % C 6,32 % H 9,99 % N.
Claims (2)
- 7 90416 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino- 1,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi, * 5 jolla on kaava (I) Q
- 10 NH I 15 tunnettu siitä, että lämmitetään seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydrokloridia, ja lisätään sitten metyyliantrani-laattia, jolla on kaava (IV) 20 a- C00CH3 25 ja sen jälkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava 30 m 8 90416 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tivt 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridin med 5 formeln (I) Q 10 *H I OÖD 15 kännetecknat därav, att en blandning innehäl-lande fosforpentoxid, N,N-dimetylcyklohexylamin och ani-linhydroklorid uppvärms och tillsätts sedan metylantrani-lat med formeln (IV) ΓΤ och därefter 2-norbornanon med formeln 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/014,753 US4897400A (en) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
| US1475387 | 1987-02-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880634A0 FI880634A0 (fi) | 1988-02-11 |
| FI880634A FI880634A (fi) | 1988-08-14 |
| FI90416B true FI90416B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90416C FI90416C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=21767514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880634A FI90416C (fi) | 1987-02-13 | 1988-02-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4897400A (fi) |
| EP (1) | EP0278499B1 (fi) |
| JP (1) | JP2736254B2 (fi) |
| KR (1) | KR960012366B1 (fi) |
| AT (1) | ATE112270T1 (fi) |
| AU (1) | AU596887B2 (fi) |
| CA (1) | CA1341335C (fi) |
| DE (1) | DE3851643T2 (fi) |
| DK (1) | DK168011B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061530T3 (fi) |
| FI (1) | FI90416C (fi) |
| HU (1) | HU205908B (fi) |
| IE (1) | IE64493B1 (fi) |
| IL (1) | IL85401A (fi) |
| NO (1) | NO173990C (fi) |
| NZ (1) | NZ223485A (fi) |
| PH (1) | PH24725A (fi) |
| PT (1) | PT86749B (fi) |
| ZA (1) | ZA88989B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
| US5037833A (en) * | 1988-07-25 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| US4985430A (en) | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| ES2100129B1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (fi) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| JPS6473A (en) * | 1986-10-31 | 1989-01-05 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Novel aminoacridine derivative |
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| US4985430A (en) * | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
-
1987
- 1987-02-13 US US07/014,753 patent/US4897400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-11 ES ES88101973T patent/ES2061530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 EP EP88101973A patent/EP0278499B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 FI FI880634A patent/FI90416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 PH PH36487A patent/PH24725A/en unknown
- 1988-02-11 PT PT86749A patent/PT86749B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 IL IL85401A patent/IL85401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 NZ NZ223485A patent/NZ223485A/en unknown
- 1988-02-11 AT AT88101973T patent/ATE112270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 DE DE3851643T patent/DE3851643T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 IE IE39188A patent/IE64493B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU88686A patent/HU205908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CA CA000558816A patent/CA1341335C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 ZA ZA88989A patent/ZA88989B/xx unknown
- 1988-02-12 JP JP63029044A patent/JP2736254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 KR KR1019880001341A patent/KR960012366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NO NO880627A patent/NO173990C/no unknown
- 1988-02-12 AU AU11670/88A patent/AU596887B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 DK DK072388A patent/DK168011B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 US US07/218,755 patent/US5401749A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5391553A (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| FI90416B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi | |
| EP0413191B1 (en) | 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5013741A (en) | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5232927A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines | |
| US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| US6248750B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds | |
| EP0288852B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |