JP2736254B2 - ９‐アミノ‐１，４‐エタノ‐１，２，３，４‐テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物 - Google Patents

９‐アミノ‐１，４‐エタノ‐１，２，３，４‐テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は記憶を強化するのに有用である式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
ルボニルであり;R1は水素、低級アルキル、低級アルキ
ルカルボニル、アリール、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキ
ル、酸素橋かけのアリール低級アルキルまたは酸素橋架
けのジアリール低級アルキルであり;R2およびR3は独立
してＨまたはCH3であり;Xは水素、低級アルキル、シク
ロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、トリフルオロメチル、ホルミル、低級アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、−SH、低級アルキル
チオ、−NHCOR4または−NR5R6（ここでR4は水素または
低級アルキルでありそしてR5およびR6は独立して水素、
低級アルキルまたはシクロアルキルである）であり;Yお
よびＺは独立して直接結合、CR7R8またはCR7R8−CR9R10
であり；そしてＰおよびＱは独立してCR７′Ｒ８′、CR
７′Ｒ８′−CR９′Ｒ10′またはCR７′Ｒ８′−CR９′
Ｒ10′−CR11R12（ここでR7〜R12およびＲ７′〜Ｒ10′
の各々は独立してＨもしくはCH3である）である〕で表
される化合物、その立体異性体、光学異性体および幾何
異性体、それらの合成法並びに記憶を増進するのに有効
な量の該化合物を含有する医薬組成物および該化合物を
投与することからなる、哺乳類におけるコリン作用機能
を増加させる方法に関する。
本発明はまた下記式 および （式中、R2、R3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＰおよびＱは前述の定義
を有し、R13は水素または低級アルキルでありそしてＷ
はハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシである）
を有する化合物に関し、そしてそれらは前記式Ｉの化合
物を合成するための中間体として有用である。
本明細書中、記載されている化学式または化学名は、
それの立体異性体、光学異性体および幾何異性体が存在
する場合にはそれら全てを包含し、かつそれらの製薬的
に許容しうる酸付加塩およびそれの溶媒和物例えば水和
物をも包含する。
本明細書中、下記の定義が適用される。
特記しない限り、「低級アルキル」の用語は１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を示す。その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げること
ができる。
特記しない限り、「シクロアルキル」の用語は３〜７
個の炭素原子を有する飽和脂環式基を示す。その例とし
てはシクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルを挙げることができる。
特記しない限り、「低級アルコキシ」の用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ基を示す。その例としてはメトキシ、エトキシ、イソ
プロポキシ、第二ブトキシ並びに直鎖状および分枝鎖状
のヘキシルオキシを挙げることができる。
特記しない限り、「ハロゲン」の用語はフツ素、塩
素、臭素または沃素を意味する。
特記しない限り、「アリール」の用語は非置換のフエ
ニル基を意味するか、またはそれぞれが独立して低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、フエノキシもしくはベンジルオキシで
ある置換基の1,2または３個で置換されたフエニル基を
意味する。
特記しない限り、「酸素橋かけ」は酸素原子がアリー
ル基と低級アルキル基との間に存在することそして（ま
たは）酸素原子が低級アルキル基中のメチレン基を置き
換えること、ただし該メチレン基は基ＲおよびR1を担持
するアミノ窒素に対してα−位にはないことを意味す
る。すなわち酸素橋かけアリール低級アルキルの例とし
ては３−フエノキシプロピルおよび４−フエノキシブチ
ルがあり、そして酸素橋かけジアリール低級アルキルの
例としては２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキ
シ〕エチルおよび２−〔ビス（３−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチルがある。
本発明化合物は、下記の合成工程の１つまたはそれ以
上を用いることによつて製造することができる。合成図
式の記載を簡単にするために、以下にはR2およびR3が水
素であり、ＹおよびＺが直接結合であり、ＰがCH2であ
りそしてＱがCH2CH2である場合の具体例について記載す
るが、しかしそれら合成図式がさらに必要に応じて自明
の変更を行うことによつて他の場合にも適用しうること
は容易に理解されるであろう。
該合成工程の記載中、Ｒ、R1、R2、R3、R13、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｐ、ＱおよびＷの定義は特記しない限り前述の
定義を有する。
工程Ａ 式II aの化合物は式IVの化合物を２−ノルボルナノン
と反応させることによつて製造されうる。該反応は適当
な溶媒例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン中にお
いて酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸またはメタンスルホン酸の存在下、約80〜150
℃の温度で行うことができる。
工程Ｂ 式III aの化合物は、高沸点第三アミン例えばN,N−ジ
メチルシクロヘキシルアミンの存在下で式II aの化合物
を五酸化燐と反応させることによつて製造されうる。該
反応はさらに別の溶媒を用いずに約170〜220℃の温度で
実施することができる。
式II aの真中の環に結合しているヒドロキシ基は、当
業者の知る常套手段で容易に低級アルコキシ基に変換さ
れることができる。
工程Ｃ 式III bの化合物は、式III aの化合物をオキシ塩化燐
および五塩化燐と反応させることによつて製造されう
る。該反応は約100〜150℃の温度で行うことができる。
式III bの臭素同族体は同様にして、すなわち例えば
式III aの化合物をオキシ臭化燐および五臭化燐と反応
させることによつて製造されうる。式III aの化合物の
フツ素および沃素同族体は、式III aの化合物の塩素原
子を当業者の知る常套手段でフツ素または沃素で置き換
えることによつて製造されうる。
工程Ｄ 式VIの化合物は、式III bの化合物を式Ｖのアミンと
反応させることによつて製造されうる。該反応は酸性触
媒例えば塩化アンモニウムまたはフエノールの存在下、
120〜220℃の温度で行うことができる。
前記工程Ａ〜Ｄを一緒にして単一工程にすることがで
きる。すなわち式VIの化合物は、五酸化燐、N,N−ジメ
チルシクロヘキシルアミンおよび式Ｖを有するアミンの
塩酸塩の混合物を一緒に加熱し、次に式IVの化合物次い
で２−ノルボルナノンを加えることによつて得ることが
できる。該反応は約150〜250℃の温度で行うことができ
る。
本発明の式Ｉの化合物は、コリン作用性機能の減少に
特徴のある種々の記憶機能不全、例えばアルツハイマー
症の治療に使用することができる。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリン
エステラーゼの活性を阻害しそしてそれによつて脳中に
アセチルコリンの量を増加させることができる力を測定
することによつて確かめられる。
この有用性はまた、これらの化合物が暗所回避検定
（Dark Avoidance Assay）においてコリン作用性上、不
完全な記憶を回復させることができる力を測定すること
によつても確かめられる。この検定では、24時間におけ
る不快な刺激の記憶力についてマウスを試験する。１匹
のマウスを暗区間を有する部屋に入れると、強い白熱光
のためにマウスはその暗区間に追い詰められそしてそこ
で床上の金属板を介して電気ショックが与えられる。該
動物をこの試験装置から外して、再び24時間後にその電
気ショック記憶力について試験する。
動物を試験室に最初に入れる前に、記憶障害を惹起す
ることの知られている抗コリン作用剤のスコポラミンを
投与する場合には、その動物は24時間後試験室に入れら
れた直後に前記の暗区画に再入する。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によつて遮断されそして暗区画
中へ再入する前の間隔がより長くなる。
本発明化合物の有効量は、種々の方法のいずれかで、
例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性溶液また
は懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌
性溶液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩
基の最終製剤はそれ自体で有効であるけれども、安定
性、または結晶化の便宜性および溶解性増大等のために
それらの医薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに
有用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および
シュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されるか、またはそれらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤中に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ剤、カシエ剤、チユーインガ
ム剤等の形態で使用することができる。これらの製剤は
少くとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、し
かし個々の形態によつて変化することができそして好都
合には単位重量の４％〜約70％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位投与形態物が1.0〜300mgの活
性化合物を含有するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分
をも含有することができる。それらは結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例え
ばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテツク
ス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素お
よび甘味剤例えばスクロースもしくはサツカリン、また
は香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしく
はオレンジ香料である。単位投与形態物がカプセルであ
る場合には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を
含有することができる。その他の単位投与形態物は、そ
の投与量単位の物理学的形態を調整するその他種々の物
質を例えばコーテイング剤として含有しうる。すなわち
錠剤または丸剤は糖、セラツクまたは他の腸溶コーテイ
ング剤で被覆されうる。シロツプ剤は活性化合物の外に
甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素
ないし着色剤および香料を含有することができる。これ
ら種々の組成物を調製する際に用いられる物質は、その
使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければな
らない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶
液または懸濁液中に混入させることができる。これらの
製剤は少くとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更させてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または権濁液はまた以下の成分を含有しても
よい。それらは滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学
的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリ
セリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースである。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチツ
ク製のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイ
アル中に封入することができる。
本発明化合物の例としては以下のものを挙げることが
できる。
９−アミノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジン； ９−アミノ−６−トリフルオロメチル−1,4−メタノ−
1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−1,4−メタノ−６−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン； 1,4−メタノ−９−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テトロラ
ヒドロアクリジン； ７−アセトアミド−９−ベンジルアミノ−1,4−メタノ
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン； ９−アニリノ−６−フルオロ−1,4−メタノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−1,4−メタノ−７−メチルチオ−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−1,4−エタノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジン； ９−アミノ−６−クロロ−1,4−エタノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロアクリジン； ９−アミノ−1,4−エタノ−６−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン； ９−アセトアミド−1,4−エタノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジン； ７−アセトアミド−1,4−エタノ−９−メチルアミノ−
1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−1,4−エタノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−７−クロロ−1,4−エタノ−1,2,
3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−1,4−エタノ−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン； ９−アニリノ−８−メトキシ−1,4−エタノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−1,4−エタノ−５−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン； 11−アミノ−6,9−メタノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6
H−シクロヘプタ〔ｂ〕−キノリン； ３−クロロ−6,9−メタノ−11−メチルアミノ−7,8,9,1
0−テトラヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン； 11−ベンジルアミノ−6,9−メタノ−２−メチル−7,8,
9,10−テトラヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ン； 11−アニリノ−6,9−メタノ−３−メトキシ−7,8,9,10
−テトラヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン； 11−アミノ−7,10−メタノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−
6H−シクロヘプタ〔ｂ〕−キノリン；および 11−アミノ−３−トリフルオロメチル−7,10−メタノ−
7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノ
リン。
以下に本発明を説明するために実施例を示す。
実施例 ９−アニリノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン 五酸化燐（28.4g）、N,N−ジメチルシクロヘキシルア
ミン（25.4g）およびアニリン塩酸塩（25.9g）を室温で
一緒に混合し、次いで透明な均一混合物が得られるまで
油浴上で220℃において加熱した。この混合物を150℃以
下で冷却させ、メチルアントラニレート（7.58g）を滴
加し次いで２−ノルボルナノン（6.61g）を加えた。こ
の混合物を撹拌下、220℃で20時間再加熱した。100℃に
冷却後、2M NaOH450mlを加え次いで100℃で30分間撹拌
を続けた。次にこの反応混合物を室温に冷却させ、酢酸
エチルで抽出した。蒸発させ次いでエチルエーテルで摩
砕して９−アニリノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジンの結晶6.28gを得た。融点223〜225℃。
分析試料の融点は、酢酸エチルからの再抽出後変化して
いなかつた。
元素分析値（C20H18N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 82.88 6.33 9.78 実測値： 83.67 6.32 9.99

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
    ルボニルであり;R1は水素、低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボニル、アリール、ジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキ
    ル、酸素橋かけのアリール低級アルキルまたは酸素橋架
    けのジアリール低級アルキルであり;R2およびR3は独立
    してＨまたはCH3であり;Xは水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、ホルミル、低級アルキル
    カルボニル、アリールカルボニル、−SH、低級アルキル
    チオ、−NHCOR4または−NR5R6（ここでR4は水素または
    低級アルキルでありそしてR5およびR6は独立して水素、
    低級アルキルまたはシクロアルキルである）であり;Yお
    よびＺは独立して直接結合、CR7R8またはCR7R8−CR9R10
    であり、そしてＰおよびＱは独立してCR７′Ｒ８′、CR
    ７′Ｒ８′−CR９′Ｒ10′またはCR７′Ｒ８′−CR９′
    Ｒ10′−CR11R12（ここでR7〜R12およびＲ７′〜Ｒ10′
    の各々は独立してＨまたはCH3である）である〕で表さ
    れる化合物、その立体異性体、光学異性体および幾何異
    性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】ＹおよびＺが直接結合であり、ＰがCH2で
    ありそしてＱがCH2CH2である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが水素でありそしてR1が水素またはアリ
    ール低級アルキルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】９−アニリノ−1,4−メタノ−1,2,3,4−テ
    トラヒドロアクリジンである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
    ルボニルであり;R1は水素、低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボニル、アリール、ジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキ
    ル、酸素橋かけのアリール低級アルキルまたは酸素橋架
    けのジアリール低級アルキルであり;R2およびR3は独立
    してＨまたはCH3であり;Xは水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、ホルミル、低級アルキル
    カルボニル、アリールカルボニル、−SH、低級アルキル
    チオ、−NHCOR4または−NR5R6（ここでR4は水素または
    低級アルキルでありそしてR5およびR6は独立して水素、
    低級アルキルまたはシクロアルキルである）であり;Yお
    よびＺは独立して直接結合、CR7R8またはCR7R8−CR9R10
    であり；そしてＰおよびＱは独立してCR７′Ｒ８′、CR
    ７′Ｒ８′−CR９′Ｒ10′またはCR７′Ｒ８′−CR９′
    Ｒ10′−CR11R12（ここでR7〜R12およびＲ７′〜Ｒ10′
    の各々は独立してＨまたはCH3である）である〕で表さ
    れる化合物、その立体異性体、光学異性体および幾何異
    性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製造方法
    において、 式中、ＹおよびＺが直接結合であり、ＰがCH2でありそ
    してＱが−CH2CH2−である式Ｉの化合物を得る場合に
    は、式III b （式中、Ｘは前述の定義を有する）の化合物を式HNRR1
    のアミンと反応させることからなる製造方法。
  6. 【請求項６】式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
    ルボニルであり;R1は水素、低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボニル、アリール、ジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキ
    ル、酸素橋かけのアリール低級アルキルまたは酸素橋架
    けのジアリール低級アルキルであり;R2およびR3は独立
    してＨまたはCH3であり;Xは水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、ホルミル、低級アルキル
    カルボニル、アリールカルボニル、−SH、低級アルキル
    チオ、−NHCOR4または−NR5R6（ここでR4は水素または
    低級アルキルでありそしてR5およびR6は独立して水素、
    低級アルキルまたはシクロアルキルである）であり;Yお
    よびＺは独立して直接結合、CR7R8またはCR7R8−CR9R10
    であり；そしてＰおよびＱは独立してCR７′Ｒ８′、CR
    ７′Ｒ８′−CR９′Ｒ10′またはCR７′Ｒ８′−CR９′
    Ｒ10′−CR11R12（ここでR7〜R12およびＲ７′〜Ｒ10′
    の各々は独立してＨまたはCH3である）である〕で表さ
    れる化合物、その立体異性体、光学異性体および幾何異
    性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製造方法
    において、 式中、ＹおよびＺが直接接合であり、ＰがCH2でありそ
    してＱが−CH2CH2−である式Ｉの化合物を得る場合に
    は、五酸化燐とN,N−ジメチルシクロヘキシルアミンと
    式HNRR1を有するアミンの塩酸塩との混合物を一緒に加
    熱し、次に式IV （式中、R13は水素または低級アルキルである）の化合
    物、次いで式 を有する２−ノルボルナノンを加えることからなる製造
    方法。
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