JP2888485B2 - 置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物 - Google Patents
置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- C07D219/06—Oxygen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は記憶を強化するのに有用である式Ｉ 〔式中、ｎは２であり、ＸはC3〜C18−アルキルまたはC
3〜C7−シクロアルキルであり、Ｒは水素であり、R1は
水素、C1〜C6−アルキルまたはアリール−C1〜C6アルキ
ルである〕で表される化合物、その立体異性体およびそ
の医薬的に許容しうる酸付加塩、それらの合成方法並び
に記憶強化上有効な量の該化合物を含有する医薬組成物
に関する。
3〜C7−シクロアルキルであり、Ｒは水素であり、R1は
水素、C1〜C6−アルキルまたはアリール−C1〜C6アルキ
ルである〕で表される化合物、その立体異性体およびそ
の医薬的に許容しうる酸付加塩、それらの合成方法並び
に記憶強化上有効な量の該化合物を含有する医薬組成物
に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物を合成するための中間体
化合物として有用である下記式 および （式中、ｎおよびＸは前述の定義を有し、R2およびR3は
水素または低級アルキルでありそしてＹはハロゲン、ヒ
ドロキシまたは低級アルコキシである）で表される化合
物およびそれらの合成法にも関する。
化合物として有用である下記式 および （式中、ｎおよびＸは前述の定義を有し、R2およびR3は
水素または低級アルキルでありそしてＹはハロゲン、ヒ
ドロキシまたは低級アルコキシである）で表される化合
物およびそれらの合成法にも関する。
本明細書中、記載されている化学式または化学名は、
それの立体異性体、光学異性体および幾何異性体が存在
する場合にはそれら全てを包含し、かつそれの製薬的に
許容しうる酸付加塩およびそれの溶媒和物例えば水和物
をも包含する。
それの立体異性体、光学異性体および幾何異性体が存在
する場合にはそれら全てを包含し、かつそれの製薬的に
許容しうる酸付加塩およびそれの溶媒和物例えば水和物
をも包含する。
本明細書中、下記の定義が適用される。
特記しない限り、「アルキル」の用語は３〜18個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示
す。その例としてはｎ−プロピル、イソブチル、ヘプチ
ル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシ
ルをあげることができる。
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示
す。その例としてはｎ−プロピル、イソブチル、ヘプチ
ル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシ
ルをあげることができる。
特記しない限り、「低級アルキル」の用語は１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を示す。その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルをあげること
ができる。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を示す。その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルをあげること
ができる。
特記しない限り、「シクロアルキル」の用語は３〜７
個の炭素原子を有する飽和脂環式基を示す。その例とし
てはシクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルを挙げることができる。
個の炭素原子を有する飽和脂環式基を示す。その例とし
てはシクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルを挙げることができる。
特記しない限り、「ハロゲン」の用語はフツ素、塩
素、臭素または沃素を意味する。
素、臭素または沃素を意味する。
特記しない限り、「アリール」の用語は非置換のフエ
ニル基を意味するか、またはそれぞれが独立して低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、フエノキシもしくはベンジルオキシで
ある置換基の1,2または３個で置換されたフエニル基を
意味する。
ニル基を意味するか、またはそれぞれが独立して低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、フエノキシもしくはベンジルオキシで
ある置換基の1,2または３個で置換されたフエニル基を
意味する。
特記しない限り、「酸素橋かけ」は酸素原子がアリー
ル基と低級アルキル基との間に存在することおよび（ま
たは）酸素原子が低級アルキル基中のメチレン基を置き
換えること、ただし該メチレン基は基ＲおよびR1を担持
するアミノ窒素に対してα−位にはないことを意味す
る。すなわち酸素橋かけアリール低級アルキルの例とし
ては３−フエノキシプロピルおよび４−フエノキシブチ
ルがあり、そして酸素橋かけジアリール低級アルキルの
例としては２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキ
シ〕エチルおよび２−〔ビス（３−フルオロフエニル］
メトキシ〕エチルがある。
ル基と低級アルキル基との間に存在することおよび（ま
たは）酸素原子が低級アルキル基中のメチレン基を置き
換えること、ただし該メチレン基は基ＲおよびR1を担持
するアミノ窒素に対してα−位にはないことを意味す
る。すなわち酸素橋かけアリール低級アルキルの例とし
ては３−フエノキシプロピルおよび４−フエノキシブチ
ルがあり、そして酸素橋かけジアリール低級アルキルの
例としては２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキ
シ〕エチルおよび２−〔ビス（３−フルオロフエニル］
メトキシ〕エチルがある。
本発明化合物は、下記の合成工程の１つまたはそれ以
上を用いることによつて製造することができる。合成図
式の記載を簡単にするために、以下にはＸがシクロヘキ
シルでありそしてベンゼン環中の特定の位置を占める場
合の具体例について記載するが、しかしそれら合成図式
がさらに必要に応じて自明の変向を行うことによつて他
の場合にも適用しうることは容易に理解されるであろ
う。Ｘがシクロヘキシル以外である式Ｖの置換アントラ
ニル酸エステルおよびその類似体は、出発物質として使
用されそして例えばFuhrer氏等のJ.Org.Chem.44,1133
（1979）またはLaMahieu氏等のJ.med.Chem.26,420（198
3）に記載のような当業者によく知られた慣用手法を用
いて適当な置換アニリンから容易に合成される。
上を用いることによつて製造することができる。合成図
式の記載を簡単にするために、以下にはＸがシクロヘキ
シルでありそしてベンゼン環中の特定の位置を占める場
合の具体例について記載するが、しかしそれら合成図式
がさらに必要に応じて自明の変向を行うことによつて他
の場合にも適用しうることは容易に理解されるであろ
う。Ｘがシクロヘキシル以外である式Ｖの置換アントラ
ニル酸エステルおよびその類似体は、出発物質として使
用されそして例えばFuhrer氏等のJ.Org.Chem.44,1133
（1979）またはLaMahieu氏等のJ.med.Chem.26,420（198
3）に記載のような当業者によく知られた慣用手法を用
いて適当な置換アニリンから容易に合成される。
該合成工程の記載中、ｎ、ＲおよびR1の定義は特記し
ない限り前述の定義を有する。
ない限り前述の定義を有する。
工程 Ａ 式IIの化合物は式Ｖの化合物例えばメチル−５−シク
ロプロピル−２−アミノベンゾエートを式VIのシクロア
ルカノンと反応させることによつて製造されうる。該反
応は適当な溶媒例えばベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン中において酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸の存在下、約
80〜150℃の温度で行うことができる。
ロプロピル−２−アミノベンゾエートを式VIのシクロア
ルカノンと反応させることによつて製造されうる。該反
応は適当な溶媒例えばベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン中において酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸の存在下、約
80〜150℃の温度で行うことができる。
工程 Ｂ 式IIIの化合物は、式VIIの化合物を式VIIIのアルキル
２−シクロアルカノンカルボキレートと反応させること
によつて前記工程Ａと同様の方法で製造されうる。該反
応は適当な酸触媒例えば前記触媒の存在下において20〜
80℃で実施されうる。
２−シクロアルカノンカルボキレートと反応させること
によつて前記工程Ａと同様の方法で製造されうる。該反
応は適当な酸触媒例えば前記触媒の存在下において20〜
80℃で実施されうる。
工程 Ｃ 式IV aの化合物は、高沸点第三アミン例えばN,N−ジ
メチルシクロヘキシルアミンの存在下で式IIの化合物を
五酸化燐と反応させることによつて製造されうる。該反
応はさらに別の溶媒を用いずに約170〜220℃の温度で実
施することができる。
メチルシクロヘキシルアミンの存在下で式IIの化合物を
五酸化燐と反応させることによつて製造されうる。該反
応はさらに別の溶媒を用いずに約170〜220℃の温度で実
施することができる。
工程 Ｄ 式IV aの化合物はまた、式III aの化合物を溶媒例え
ば流動パラフインまたはジフエニルエーテル中において
150〜280℃の温度で環化することによつて製造されう
る。
ば流動パラフインまたはジフエニルエーテル中において
150〜280℃の温度で環化することによつて製造されう
る。
III a→IV a 工程 Ｅ 式IV bの化合物は、式IV aの化合物をオキシ塩化燐お
よび五塩化燐と反応させることによつて製造されうる。
該反応は約100〜150℃の温度で行うことができる。
よび五塩化燐と反応させることによつて製造されうる。
該反応は約100〜150℃の温度で行うことができる。
式IV bの臭素同族体は同様にして、すなわち例えば式
IV aの化合物をオキシ臭化燐および五臭化燐と反応させ
ることによつて製造されうる。式IV bの化合物のフツ素
および沃素同族体は、式IV bの化合物の塩素原子を当業
者の知る常套手段でフツ素または沃素で置き換えること
によつて製造されうる。
IV aの化合物をオキシ臭化燐および五臭化燐と反応させ
ることによつて製造されうる。式IV bの化合物のフツ素
および沃素同族体は、式IV bの化合物の塩素原子を当業
者の知る常套手段でフツ素または沃素で置き換えること
によつて製造されうる。
工程 Ｆ 式Ｉの化合物は、式IV bの化合物を式IXのアミンと反
応させることによつて製造されうる。該反応は酸性触媒
例えば塩化アンモニウムまたはフエノールの存在下、12
0〜220℃の温度で行うことができる。
応させることによつて製造されうる。該反応は酸性触媒
例えば塩化アンモニウムまたはフエノールの存在下、12
0〜220℃の温度で行うことができる。
前記工程Ａ、Ｃ、ＥおよびＦを一緒にして単一工程に
することができる。すなわち式Ｉの化合物は、五酸化
燐、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミンおよび式IXを
有するアミンの塩酸塩の混合物を一緒に加熱し、次に式
V aの化合物次いで式VIのシクロアルカノンを加えるこ
とによつて得ることができる。典型的には該反応は約15
0〜250℃の温度で行うことができる。
することができる。すなわち式Ｉの化合物は、五酸化
燐、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミンおよび式IXを
有するアミンの塩酸塩の混合物を一緒に加熱し、次に式
V aの化合物次いで式VIのシクロアルカノンを加えるこ
とによつて得ることができる。典型的には該反応は約15
0〜250℃の温度で行うことができる。
本発明の式Ｉの化合物は、コリン作用性機能の減少に
特徴のある種々の記憶機能不全、例えばアルツハイマー
症の治療に使用することができる。
特徴のある種々の記憶機能不全、例えばアルツハイマー
症の治療に使用することができる。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリン
エステラーゼの活性を阻害し、そしてそれによつて脳中
にアセチルコリンの量を増加させることができる力を測
定することによつて確かめられる。
エステラーゼの活性を阻害し、そしてそれによつて脳中
にアセチルコリンの量を増加させることができる力を測
定することによつて確かめられる。
この有用性はまた、これらの化合物が暗所回避検定
（Dark Avoidance Assay）においてコリン作用性上、不
完全な記憶を回復させることができる力を測定すること
によつても確かめられる。この検定では、24時間におけ
る不快な刺激の記憶力についてマウスを試験する。１匹
のマウスを暗区画を有する部屋に入れると、強い白熱光
のためにマウスはその暗区画に追い詰められそしてそこ
で床上の金属板を介して電気シヨツクが与えられる。該
動物をこの試験装置から外して、再び24時間後にその電
気シヨツク記憶力について試験する。
（Dark Avoidance Assay）においてコリン作用性上、不
完全な記憶を回復させることができる力を測定すること
によつても確かめられる。この検定では、24時間におけ
る不快な刺激の記憶力についてマウスを試験する。１匹
のマウスを暗区画を有する部屋に入れると、強い白熱光
のためにマウスはその暗区画に追い詰められそしてそこ
で床上の金属板を介して電気シヨツクが与えられる。該
動物をこの試験装置から外して、再び24時間後にその電
気シヨツク記憶力について試験する。
動物を試験室に最初に入れる前に、記憶障害を惹起す
ることの知られている抗コリン作用剤のスコポラミンを
投与する場合には、その動物は24時間後試験室に入れら
れた直後に前記の暗区画に再入する。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によつて遮断されそして暗区画
中へ再入する前の間隔がより長くなる。
ることの知られている抗コリン作用剤のスコポラミンを
投与する場合には、その動物は24時間後試験室に入れら
れた直後に前記の暗区画に再入する。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によつて遮断されそして暗区画
中へ再入する前の間隔がより長くなる。
本発明化合物の有効量は、患者に対して種々の方法の
いずれかで、例えばカプセルまたは錠剤の経口的に、滅
菌性溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある
場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することがで
きる。遊離塩基の最終製剤はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、または結晶化の便宜性および溶解性増大
等のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。
いずれかで、例えばカプセルまたは錠剤の経口的に、滅
菌性溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある
場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することがで
きる。遊離塩基の最終製剤はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、または結晶化の便宜性および溶解性増大
等のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに
有用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシユウ酸を挙げることができる。
有用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシユウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されるか、またはそれらのゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ剤、カシエ剤、チユーインガ
ム剤等の形態で使用することができる。これらの製剤は
少くとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、し
かし個々の形態によつて変化することができそして好都
合には単位重量の４％〜約70％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように調製される。
担体とともに経口投与されるか、またはそれらのゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ剤、カシエ剤、チユーインガ
ム剤等の形態で使用することができる。これらの製剤は
少くとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、し
かし個々の形態によつて変化することができそして好都
合には単位重量の４％〜約70％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分
をも含有することができる。それらは結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例え
ばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテツク
ス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素お
よび甘味剤例えばスクロースもしくはサツカリン、また
は香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしく
はオレンジ香料である。単位剤形がカプセルである場合
には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有す
ることができる。その他の単位剤形は、その投与量単位
の物理学的形態を調整するその他種々の物質を例えばコ
ーテイング剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸
剤は糖、セラツクまたは他の腸溶コーテイング剤で被覆
されうる。シロツプ剤は活性化合物の外に甘味剤として
のスクロースおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤
および香料を含有することができる。これら種々の組成
物を調製する際に用いられる物質は、その使用量におい
て当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
をも含有することができる。それらは結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例え
ばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテツク
ス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素お
よび甘味剤例えばスクロースもしくはサツカリン、また
は香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしく
はオレンジ香料である。単位剤形がカプセルである場合
には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有す
ることができる。その他の単位剤形は、その投与量単位
の物理学的形態を調整するその他種々の物質を例えばコ
ーテイング剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸
剤は糖、セラツクまたは他の腸溶コーテイング剤で被覆
されうる。シロツプ剤は活性化合物の外に甘味剤として
のスクロースおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤
および香料を含有することができる。これら種々の組成
物を調製する際に用いられる物質は、その使用量におい
て当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶
液または懸濁液中に混入させることができる。これらの
製剤は少くとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更させてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
液または懸濁液中に混入させることができる。これらの
製剤は少くとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更させてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を含有しても
よい。それらは滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学
的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリ
セリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースである。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチツ
ク製の使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封
入することができる。
よい。それらは滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学
的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリ
セリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースである。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチツ
ク製の使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封
入することができる。
本発明化合物の例としては以下のものを挙げることが
できる。
できる。
９−アミノ−７−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン； ７−シクロプロピル−９−メチルアミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−７−シクロプロピル−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−７−シクロプロピル−1,2,3,4−テト
ラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン； ７−シクロヘキシル−９−エチルアミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ７−シクロヘキシル−９−（４−メチルアニリノ）−
1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ７−（1,1−ジメシルエチル）−９−プロピルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ７−（1,1−ジメチルエチル）−９−（４−フルオロ
ベンジルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ン； ９−（４−クロロアニリノ）−７−（1,1−ジメチル
エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン； ７−デシル−９−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン； ７−デシル−９−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,
4−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−７−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ
アクリジン； ９−アミノ−７−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1
H−シクロペンタ〔ｂ〕キノリン；および 11−アミノ−２−シクロプロピル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン。
ヒドロアクリジン； ７−シクロプロピル−９−メチルアミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−７−シクロプロピル−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−７−シクロプロピル−1,2,3,4−テト
ラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン； ７−シクロヘキシル−９−エチルアミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン； ９−ベンジルアミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ７−シクロヘキシル−９−（４−メチルアニリノ）−
1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロアクリジン； ７−（1,1−ジメシルエチル）−９−プロピルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ７−（1,1−ジメチルエチル）−９−（４−フルオロ
ベンジルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ン； ９−（４−クロロアニリノ）−７−（1,1−ジメチル
エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−７−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン； ７−デシル−９−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン； ７−デシル−９−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,
4−テトラヒドロアクリジン； ９−アニリノ−７−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ
アクリジン； ９−アミノ−７−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1
H−シクロペンタ〔ｂ〕キノリン；および 11−アミノ−２−シクロプロピル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−6H−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例 １ ７−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロアクリジン ｐ−トルエンスルホン酸−水和物0.20gを含有するベ
ンゼン100ml中において４−シクロヘキシルアミン（23.
15g）および２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン
（25.0g）を撹拌した。室温で４時間撹拌後、水を分離
させながら反応混合物を３時間還流した。その後ベンゼ
ンを蒸発させ、残留物をフエニルエーテル150ml中に溶
解し、得られた混合物を30分還流した。冷却の直後に分
離した生成物を去し次いでエーテルで洗浄して生成物
18.22gを得た。これは、それ以上精製しないで分析上純
粋であつた。融点292〜295℃。
ラヒドロアクリジン ｐ−トルエンスルホン酸−水和物0.20gを含有するベ
ンゼン100ml中において４−シクロヘキシルアミン（23.
15g）および２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン
（25.0g）を撹拌した。室温で４時間撹拌後、水を分離
させながら反応混合物を３時間還流した。その後ベンゼ
ンを蒸発させ、残留物をフエニルエーテル150ml中に溶
解し、得られた混合物を30分還流した。冷却の直後に分
離した生成物を去し次いでエーテルで洗浄して生成物
18.22gを得た。これは、それ以上精製しないで分析上純
粋であつた。融点292〜295℃。
元素分析値（C19H23NOとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 81.10 8.24 4.98 実測値： 80.99 8.12 4.96 実施例 ２ ９−クロロ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン ７−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン（15.539g）をPOCl3100ml中にお
いて45分間還流した。その後、反応混合物を減圧下に濃
縮しそして残留物を水とエーテルとの間に分配した。全
ての有機物質がエーテル層中に溶解するまでアンモニア
水溶液を振盪下に少しずつ加えた。蒸発させ次いで残留
物をメタノールから再結晶させて分析上純粋な生成物1
4.81gを得た。融点89〜91℃。
ドロアクリジン ７−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロアクリジン（15.539g）をPOCl3100ml中にお
いて45分間還流した。その後、反応混合物を減圧下に濃
縮しそして残留物を水とエーテルとの間に分配した。全
ての有機物質がエーテル層中に溶解するまでアンモニア
水溶液を振盪下に少しずつ加えた。蒸発させ次いで残留
物をメタノールから再結晶させて分析上純粋な生成物1
4.81gを得た。融点89〜91℃。
元素分析値（C19H22ClNとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 76.10 7.40 4.67 実測値： 76.03 7.43 4.59 実施例 ３ ９−ベンジルアミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−
テトラヒドロアクリジン塩酸塩 フエノール60ml中に９−クロロ−７−シクロヘキシル
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（30.g）を溶解し
た。ベンジルアミン（3.21g）を加え、反応混合物を150
℃で加熱した。３時間後、反応混合物を10％NaOH溶液中
に注ぎ次いでエーテルで抽出した有機相を再び10％NaOH
溶液で洗浄し次いで水洗した。有機相を５％HCl溶液で
処理して両相に不溶性である塩酸塩を得た。それを去
し、イソプロパノールから再結晶させ次いで乾燥して分
析上純粋な生成物2.70gを得た。融点272〜274℃。
テトラヒドロアクリジン塩酸塩 フエノール60ml中に９−クロロ−７−シクロヘキシル
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（30.g）を溶解し
た。ベンジルアミン（3.21g）を加え、反応混合物を150
℃で加熱した。３時間後、反応混合物を10％NaOH溶液中
に注ぎ次いでエーテルで抽出した有機相を再び10％NaOH
溶液で洗浄し次いで水洗した。有機相を５％HCl溶液で
処理して両相に不溶性である塩酸塩を得た。それを去
し、イソプロパノールから再結晶させ次いで乾燥して分
析上純粋な生成物2.70gを得た。融点272〜274℃。
元素分析値（C26H30N2・HClとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 76.72 7.68 6.88 実測値： 76.92 7.72 6.84 実施例 ４ ７−ドデシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジン ベンゼン100ml中に４−ドデシルアニリン（15.7g）を
溶解し、それに２−エトキシカルボニルシクロヘキサン
（10.2g）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸0.20g
を加えた。反応混合物を３日間撹拌し次いでH2Oを分離
させながら２時間還流した。この混合物からベンゼンを
蒸発させ、次いでそれをフエニルエーテル100ml中に溶
解しそして45分間還流した。その後反応混合物を冷却さ
せ、沈殿した生成物を去した。粗生成物をフラツシユ
クロマトグラフイー（20％酢酸エチル/CH2Cl2）により
精製し次いで1,2−ジクロロエタン／メタノールから再
結晶させて1.31gを得た。融点225〜226゜。
ロアクリジン ベンゼン100ml中に４−ドデシルアニリン（15.7g）を
溶解し、それに２−エトキシカルボニルシクロヘキサン
（10.2g）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸0.20g
を加えた。反応混合物を３日間撹拌し次いでH2Oを分離
させながら２時間還流した。この混合物からベンゼンを
蒸発させ、次いでそれをフエニルエーテル100ml中に溶
解しそして45分間還流した。その後反応混合物を冷却さ
せ、沈殿した生成物を去した。粗生成物をフラツシユ
クロマトグラフイー（20％酢酸エチル/CH2Cl2）により
精製し次いで1,2−ジクロロエタン／メタノールから再
結晶させて1.31gを得た。融点225〜226゜。
元素分析値（C25H37NOとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 81.69 10.15 3.81 実測値： 82.19 10.06 3.74 実施例 ５ ９−クロロ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン ７−ドデシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン3gをPOCl330ml中で30分還流した。その
後POCl3を蒸発させ、残留物をNH3水溶液とエチルエーテ
ルとの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて９−
クロロ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒドロアクリ
ジン（3.0g）を固形物として得た。少しの試料をメタノ
ールから再結晶させて微細な針状結晶を得た。融点36〜
38゜。
クリジン ７−ドデシル−９−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン3gをPOCl330ml中で30分還流した。その
後POCl3を蒸発させ、残留物をNH3水溶液とエチルエーテ
ルとの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて９−
クロロ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒドロアクリ
ジン（3.0g）を固形物として得た。少しの試料をメタノ
ールから再結晶させて微細な針状結晶を得た。融点36〜
38゜。
元素分析値（C25H36ClNとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 77.78 9.40 3.63 実測値： 77.85 9.49 3.67 実施例 ６ ９−ベンジルアミノ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン塩酸塩 ベンジルアミン2.46gを含有するフエノール60ml中に
おいて９−クロロ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン（2.85g）を150゜で加熱した。３時間
後、反応混合物をEt2Oと10％NaOH水溶液との間に分配し
た。有機相を再び10％NaOHで洗浄してH2Oで１回洗浄
し、次に５％HClで処理した。不溶性塩酸塩を去し次
いでイソプロパノールから再結晶させて分析上純粋な生
成物2.15gを得た。融点194〜195゜。
ヒドロアクリジン塩酸塩 ベンジルアミン2.46gを含有するフエノール60ml中に
おいて９−クロロ−７−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン（2.85g）を150゜で加熱した。３時間
後、反応混合物をEt2Oと10％NaOH水溶液との間に分配し
た。有機相を再び10％NaOHで洗浄してH2Oで１回洗浄
し、次に５％HClで処理した。不溶性塩酸塩を去し次
いでイソプロパノールから再結晶させて分析上純粋な生
成物2.15gを得た。融点194〜195゜。
元素分析値（C32H44N2・HClとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 77.93 9.20 5.68 実測値： 77.77 9.60 5.97 実施例 ７ ９−アミノ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン塩酸塩 ９−クロロ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン4gをフエノール50ml中に溶解し、その
反応混合物中にNH3を泡立たせながら150℃に２時間加熱
した。その後、反応混合物をCH2Cl2と10％NaOH水溶液と
の間に分配した。有機相を再び10％NaOHで洗浄し次いで
H2Oで洗浄した。５％HCl溶液で処理して不溶性の塩酸塩
を得、それを去しそしてH2O次にMeOH−Et2Oから再結
晶させて2.15gを得た。融点320〜325゜（分解）。
ドロアクリジン塩酸塩 ９−クロロ−７−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン4gをフエノール50ml中に溶解し、その
反応混合物中にNH3を泡立たせながら150℃に２時間加熱
した。その後、反応混合物をCH2Cl2と10％NaOH水溶液と
の間に分配した。有機相を再び10％NaOHで洗浄し次いで
H2Oで洗浄した。５％HCl溶液で処理して不溶性の塩酸塩
を得、それを去しそしてH2O次にMeOH−Et2Oから再結
晶させて2.15gを得た。融点320〜325゜（分解）。
元素分析値（C19H24N2・HClとして） Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値： 72.01 7.95 8.84 実測値： 71.67 8.03 8.84
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グロウバー・クリーブランド・ヘルスレ ー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07978）プラツケミン．ピー・オー・ ボツクス94 (56)参考文献 特開 昭61−148154（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−47466（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、ｎは２であり、ＸはC3〜C18−アルキルまたはC
3〜C7−シクロアルキルであり、Ｒは水素であり、R1は
水素、C1〜C6−アルキルまたはアリール−C1〜C6アルキ
ルである〕で表される化合物、その立体異性体、光学異
性体および幾何異性体またはその医薬的に許容し得る酸
付加塩。 - 【請求項２】Ｙがシクロヘキシルまたはドデシルであ
り、R1が水素またはベンジルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】式IV （式中、ｎおよびＸは請求項１記載の定義を有しそして
Ｙはハロゲンまたはヒドロキシである）で表される化合
物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物、その立体異性体、
光学異性体および幾何異性体またはその医薬的に許容し
うる酸付加塩の製造方法において、式IV （式中、ＹはハロゲンでありそしてＸおよびｎは請求項
１記載の定義を有する）の化合物を酸性触媒の存在下に
おいて式 HNRR1 （IX） （式中、ＲおよびR1は請求項１記載の定義を有する）の
アミンと反応させることからなる方法。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物、その立体異性体、
光学異性体および幾何異性体またはその医薬的に許容し
うる酸付加塩の製造方法において、五酸化燐とN,N−ジ
メチルシクロヘキシルアミンと式IX HNRR1 （IX） のアミンの塩酸塩との混合物を一緒に加熱し、次に式Ｖ の化合物、次いで式VI のシクロアルカノンを加えることからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2673087A | 1987-03-17 | 1987-03-17 | |
| US026,730 | 1987-03-17 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2888485B2 true JP2888485B2 (ja) | 1999-05-10 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63060665A Expired - Lifetime JP2888485B2 (ja) | 1987-03-17 | 1988-03-16 | 置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物 |
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| KR (1) | KR960015001B1 (ja) |
| AU (2) | AU635370B2 (ja) |
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| DK (1) | DK172864B1 (ja) |
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| HU (1) | HU201018B (ja) |
| IL (1) | IL85741A (ja) |
| NO (1) | NO173498C (ja) |
| NZ (1) | NZ223875A (ja) |
| PH (1) | PH25124A (ja) |
| PT (1) | PT86986B (ja) |
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| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
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| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| KR0156241B1 (ko) * | 1988-11-16 | 1998-11-16 | 도날드 알.토센 | 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
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