CN102219740B - 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的公开一种1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐，为一种新的化合物，用于制备治疗心血管疾病药物，进一步增加和提高药物的生物学活性、降低药物的毒性、便于药物的吸收和其在体内的缓慢释放。

Description

1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
技术领域
本发明公开一种1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受盐制备方法，为一种新的化合物，同时还提供了该化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途，属于医学制药技术领域。
背景技术
本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐是一种新的化合物，为首次公开。与其相似结构化合物为9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶，现代研究已经证明，9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶具有胆碱酯酶抑制活性，并用于老年性痴呆的治疗(中国专利号：ZL 03104541.3)。另外，美国专利5,767,126号(Marchbanks and Roger)描述了用于治疗老年性痴呆的，具有肝脏毒性的9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶(Tacrine，他克林)的多氢化和脱氢衍生物。美国专利4,942,237号公开了称为ISOXAZOLO(5，4，3-KL)ACRIDINE的吖啶衍生物及其在治疗疼痛和各种记忆功能障碍中的应用。
发明内容
本发明提供一种1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐，为一种新的化合物，用于治疗心血管疾病。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，适用于工业化生产。
本发明还公开了上述化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
本发明的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶，具有以下结构通式：
Figure BSA00000263901500011
分子量：338.2，分子式：C21H24N2O·H2O，熔点(℃)：234-236。
本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的制备方法，包括以下步骤：
称取5.0g 9-氨基1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶、3.36g苯乙酸加入反应瓶，然后加入多磷酸25ml，加热温度至110～130℃，反应5小时。反应结束，加入约1000ml水溶解；用氢氧化钾溶液调节PH＝5～6出现白色沉淀，将沉淀过滤，干燥，用甲醇、丙酮重结晶，过滤，即得化合物。
经检测，本发明制备的化合物的熔点为234-236℃。元素分析理论值为C：74.57％，H：7.68％，N：8.28％。测定值为C：74.28％，H：7.57％，N：7.98％。
也可以按照相似方法，使用无机或有机酸，制备1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的各种其他可药用盐。如其盐酸盐结构式如下：
分子量：356.90，分子式：C21H24N2O·HCL·H2O，熔点(℃)：231-234℃。
经检测，其盐酸盐的熔点为231-234℃。元素分析理论值为C：68.97％，H：7.10％，N：7.66％。测定值为C：68.95％，H：6.95％，N：7.36％。
以下实验表明本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐在制备治疗心律失常疾病药物中的医用用途。
目的：观察本发明化合物及其盐酸盐对药物诱发实验性心律失常的影响。
方法：制备乌头碱及哇巴因诱导的大鼠及豚鼠实验性心律失常模型，本发明化合物及其盐酸盐按100、200mg/kg剂量给药，阳性药物组给予普奈洛尔10mg/kg，对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠，各组均灌胃给药1次。记录给乌头碱后大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室颤动(VF)及心脏停搏(CA)的发生时间；观察豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量。
结果：本发明化合物及其盐酸盐低、高剂量组对乌头碱诱导的大鼠心律失常均具有显著对抗作用，亦明显提高给哇巴因后豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量，其作用与阳性药普奈洛尔相当。而且盐酸盐的作用略高于碱基(本发明的化合物)
结论：本发明化合物及其盐酸盐具有抗心律失常作用。
1材料与方法
1.1动物Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～250g，由吉林大学白求恩医学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(吉)2007-0003；EWG/B豚鼠，雌雄各半，体重300～350g，由吉林大学白求恩医学院实验动物中心提供，合格证号为：SCXK(吉)2007-0004。
1.2药品本发明化合物及其盐酸盐由长春华洋高科技有限公司提供，批号20091105(本发明的化合物)，20091105-1(本发明的化合物的盐酸盐)实验时以0.5％的羧甲基纤维素钠配制成所需浓度使用；普奈洛尔片，10mg/片，天津力生制药股份有限公司产品，批号20080511。
1.3乌头碱(Aconitine)诱导大鼠心律失常60只Wistar大鼠随机分为6组，即：对照组、阳性药普奈洛尔组、本发明化合物及其盐酸盐(200、100mg/kg)高、低剂量组，每组10只。各组灌胃给药后50min，以10％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰位固定，记录II导联正常心电图。舌下静脉注射乌头碱20μg/kg，观察心电图变化，分别记录给乌头碱后大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室颤动(VF)及心脏停搏(CA)的发生时间。
1.4哇巴因(Uabaina)诱导豚鼠心律失常36只豚鼠随机分为6组，即：对照组、阳性药普奈洛尔组、本发明化合物及其盐酸盐(200、100mg/kg)高、低剂量组，每组6只。各组灌胃给药后50min，以10％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰位固定，分离颈外静脉后插管接微量恒速输液器，记录II导联正常心电图。按5μg/min剂量由颈外静脉恒速注入哇巴因，观察心电图变化，分别记录给哇巴因后豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量。
1.6统计学分析实验数据用SPSS 10.0统计软件处理，以x±s表示，组间比较均采用组间差异比较t检验。
2结果
2.1本发明化合物及其盐酸盐对大鼠乌头碱性心律失常的影响
与对照组比较，阳性药普奈洛尔10mg/kg能明显延长给乌头碱后大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室颤动(VF)及心脏停搏(CA)的发生时间(p＜0.01)；本发明化合物及其盐酸盐低、高剂量组均能明显延长给乌头碱后大鼠VP、VT、VF及CA的发生时间(p＜0.01～p＜0.001)，其作用与阳性药普奈洛尔相当，见表1。
表1.本发明化合物及其盐酸盐对大鼠乌头碱性心律失常的影响(n＝10，x±s)
与对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
2.2豚鼠哇巴因性心律失常的心电图改变
与对照组比较，阳性药普奈洛尔10mg/kg能明显提高给哇巴因后豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量(p＜0.05～p＜0.001)；本发明化合物及其盐酸盐低、高剂量组均能明显提高给哇巴因后豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量(p＜0.05～p＜0.001)，其作用与阳性药普奈洛尔相当，见表2。
表2.本发明化合物对豚鼠哇巴因性心律失常的影响(n＝6，x±s)
Figure BSA00000263901500042
与对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
3讨论
药物可诱导不同类型的心律失常。乌头碱可激活心肌细胞钠通道，加速心肌细胞Na+内流，促使细胞膜去极化，诱发异位节律点而导致多源性室性心律失常。哇巴因可直接抑制Na+、K+-ATP酶，使心肌细胞内失钾，导致心肌组织的静电位及最大舒张电位减小，引起心肌自律性增高，使蒲肯野纤维与心室肌结合部产生单向传导阻滞，而引起折返。中毒量的哇巴因可引起暂时性去极化，导致振荡性后电位而引起异位节律，表现为室性早搏、室性心动过速、心室颤动及心脏停搏。
本实验结果证实，本发明化合物及其盐酸盐对乌头碱诱导大鼠心律失常及哇巴因诱导的豚鼠心律失常均具有显著对抗作用，与阳性药普奈洛尔相当。而且盐酸盐的作用略高于碱基(本发明化合物)。
上述实验研究结果表明，本发明的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐具有抗心律失常等活性，可开发成具有上述功能活性的临床治疗药物。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的治疗有效量的具有上述结构式的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐，以及一种或多种医药上可接受的载体和/或赋形剂。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物除含有作为基本活性成分，还可含有一种或多种具有相似或协同活性的其他天然的，或化学合成的或重组产生的化合物。所说的具有相似或协同活性的其他成分包括但不只限于具有外周血管特别是脑血管扩张活性的成分，或具有抗心率不齐活性等的其他活性药物成分。
本发明的另一个目的是提供用于治疗上述多种疾病的药物组合物，所说的药物组合物包括作为活性成分的治疗有效量的具有上述结构式的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙胺基吖啶及其盐，以及一种或多种医药上可接受的载体和/或赋形剂。
可以使用制药工业领域已知的任何方法(例如参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)，以适于口服或非口服给药的单位计量形式制备本发明的药物组合物。适于胃肠道外给药的制剂可含有无菌水或盐水、聚乙二醇、油和氢化萘等常用的赋形剂。特别是，可以使用生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物作为赋形剂，以控制活性成分的释放。可用于本发明药物组合物的其他释放系统包括乙烯-乙烯乙酸酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统或质脂体等。吸入给药的制剂可含有乳酸、脱氧胆酸等赋形剂。其他胃肠道外给药的制剂中，例如直肠给药的制剂可含有水杨酸、含服给药的制剂可含有甘胆酸盐。
具体地说，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甲基纤维素等赋形剂，淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙和结晶纤维素等崩解剂，硬脂酸镁和滑石等润滑剂，明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素和羟丙基纤维素等黏结剂，和蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂，以及着色剂、甜味剂、香料、分散剂等辅助成分，以常规方法制备片剂。
可以使用乳糖和甘露醇等赋形剂，淀粉等崩解剂，明胶等黏结剂，以常规方法制备颗粒剂。或者，可以使用乳糖和蔗糖等赋形剂，以常规方法制备粉末剂。使用明胶、水、蔗糖、阿拉伯胶、山梨醇、甘油、结晶纤维素、硬脂酸镁和滑石等，以常规方法制备胶囊剂。
可以使用水、生理盐水、植物油(如橄榄油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇等溶剂，苯甲酸钠，水杨酸钠和氨基甲酸乙酯等增溶剂，氯化钠和葡萄糖等等渗剂，青霉素和链霉素及其他抗真菌剂等抗生素，苯酚、甲酚、对位羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、度米酚和山梨酸等防腐剂，抗坏血酸和焦磷酸钠等抗氧化剂，以常规方法制备可注射剂。在任何情况下，所说的可注射制剂均应是无菌和可流动并适于通过注射器注射给药的。另外，在生产、运输和储存条件下，所说的制剂还必须是稳定的，并能够对抗细菌和真菌等微生物的污染。
为了制备适于局部给药的制剂，例如可以将有效量的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受的盐溶解于水或其他适当的载体或介质中，并与适当的透皮吸收剂如二甲基亚砜或月桂氮卓酮混合，制成喷雾剂或气雾剂。另外，也可以使用甘油、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、胆固醇、卵磷脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素、滑石粉、乳糖、葡聚糖、淀粉等赋形剂，将本发明的药物组合物制成适于局部或通过皮肤或粘膜吸收给药的乳剂、霜剂、软膏、凝胶剂或栓剂(如阴道栓剂或直肠栓剂)。
另外，也可使用制药工业中已知的方法和辅助成份，将本发明的药物组合物制成微胶囊剂或脂质体包裹剂。
在本发明的药物组合物中，除了含有作为基本活性成分的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受的盐外，还可以分别含有一种或多种合成的、天然的或重组产生的与本发明相容的其他活性成分。例如，这些活性成分包括但不只限于同样具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、改善中枢神经系统中胆碱能传递活性、毒蕈碱(MUSCARINIC)受体刺激活性以及脑血管扩张活性的成分；外周血管特别是脑血管扩张活性的成分；或具有抗心率不齐，或抗抑郁等活性的其他活性药物成分。
一般说来，本发明药物组合物的口服给药剂量为0.1-100mg/kg/天，较好为1-80mg/kg/天，最好为5-50mg/kg/天；腹腔内或肌肉内注射给药剂量为0.05-100mg/kg/天，较好为0.1-80m/kg/天，最好为0.5-50mg/kg/天；静脉内注射给药剂量为0.01-100mg/kg/天，较好为0.05-80mg/kg/天，最好为0.1-50mg/kg/天。当然，本领域技术人员可以理解到，为有效地治疗病人所需的确切的给药剂量应根据待治疗的病症或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重和一般健康状态，所用药物的剂型、病人对所用药物的敏感性和耐受性，以及所使用给药途径等因素，按照个体化的原则由临床医生确定。
本发明的积极效果在于：1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐，为一种新的化合物，用于制备治疗心血管疾病药物，进一步增加和提高药物的生物学活性、降低药物的毒性、便于药物的吸收和其在体内的缓慢释放。
附图说明
图1为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶核磁氢谱图；
图2为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶红外谱图。
图3为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐核磁氢谱图；
图4为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐红外谱图。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。本领域技术人员可以理解到，在不背离本发明的精神和原则的前提下，对本发明的任何平行改变和改动都将落入本发明的待批权利要求范围内。
实施例1：
化合物1，2，3，4，5，6，7，8-八氢9-苯乙酰胺基吖啶的合成
称取5.0g9-氨基1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶、3.36g苯乙酸加入反应瓶，然后加入多磷酸25ml，开始加热，温度达到110～130℃，反应时间为5小时。反应结束，加入约1000ml水溶解。然后用氢氧化钾溶液调节PH＝5～6出现白色沉淀，将沉淀过滤，干燥。然后用甲醇、丙酮重结晶过滤即得所需的题目化合物。
分子式：C21H24N2O·H2O；分子量：338.2，熔点(℃)：234-236。该化合物的核磁氢谱和红外谱图见图1、图2，核磁氢谱数据：9.50(1H)，7.25-7.35(5H)，3.65(2H)，2.70(4H)，2.50(4H)，1.72(4H)，1.63(4H)，红外光谱数据：3217c.，3161，3089，3065，3017，1648c.，1587，1561，1529c.，1495，1442，1356，736，697。
实施例2：
化合物1，2，3，4，5，6，7，8-八氢9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐的合成
Figure BSA00000263901500081
1.0g 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶溶解在最低数量的HCL甲醇溶液中，加入乙醚，出现白色沉淀，过滤沉淀物并在90度条件下烘干，得白色晶体，即为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐。
分子式：C21H24N2O·HCL·0.5H2O；分子量：356.90，熔点(℃)：231-234。该化合物的核磁氢谱和红外谱图见图3、图4，核磁氢谱数据：15.27(1H)，10.62(1H)，7.25-7.40(5H)，3.38(2H)，2.99(4H)，2.58(4H)，1.78(4H)，1.70(4H)，红外光谱数据：3375，3275，3069，3008，2624c.，1921，1694c.，1631，1604，1551，1488c.，1436，1351，1239，1147，741，698。

Claims (1)

1. 一种具有下列结构通式的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的水合物：
结构通式：
Figure 2010102775798100001DEST_PATH_IMAGE001
分子式：C21H24N2O·H2O，分子量：338.20，熔点(℃)：234-236。
2、一种1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐的水合物，结构式如下：
Figure 9
                       
  分子式：C21H24N2O·HCl ·0.5H2O；熔点(℃)：231-234。
3、权利要求1所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的的水合物的制备方法，包括以下步骤：
称取5.0g 9-氨基1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶、3.36g苯乙酸加入反应瓶，然后加入多磷酸25ml，加热温度至110～130℃，反应5小时；反应结束，加入约1000ml水溶解；用氢氧化钾溶液调节PH=5～6出现白色沉淀，将沉淀过滤，干燥，用甲醇、丙酮重结晶，过滤，即得化合物。
4、权利要求2所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐的水合物的制备方法，包括以下步骤：
1.0g 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶溶解在最低数量的HCl 甲醇溶液中，加入乙醚，出现白色沉淀，过滤沉淀物并在90℃条件下烘干，得白色晶体，即得。
5、权利要求1所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的水合物在制备治疗心律失常疾病药物中的用途。
6、权利要求2所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐的水合物在制备治疗心律失常疾病药物中的用途。
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Hydroacridines: part 29. 15N NMR chemical shifts of 9-substituted 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridines and their N-oxides – Taft, Swain–Lupton, and other types of linear correlations;Francisc Potmischil et al.;《Magnetic Resonance in Chemistry》;20081009;第46卷;1141-1147 *

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