CN103301114A - 奥拉西坦药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种安全性高的奥拉西坦药物组合物及其制备方法和应用,所述药物组合物含有奥拉西坦和含量不高于0.5%的式II所示结构化合物。本发明首次证明了奥拉西坦化合物中含量最大杂质为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸,并对其进行了纯化表征和相关研究,研究发现,该化合物与奥拉西坦药物的副作用有关,可引起一系列不良反应。本发明的奥拉西坦药物组合物具有更高的安全性。本发明进一步,提供了奥拉西坦药物组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于促智药,具体涉及一种奥拉西坦药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
奥拉西坦(式I所示),为吡拉西坦的类似物,是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,提高大脑中ATP/ADP的比值,增强神经兴奋的传导,对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用,可以增强记忆。可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
促智药选择作用于大脑皮层,具有可选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征,且无镇定兴奋作用。目前临床上治疗认知功能障碍的药物有:石衫碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、尼莫地平、麦角碱类、吡咯脘类药物、阿司匹林、布洛芬、他汀类药物等。
国内市场上已经有奥拉西坦胶囊剂和注射剂上市。可有焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛等不良反应,停药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量。但目前尚没有研究证明产生这些不良反应与哪些物质相关。
中国专利CN 102204904 A公开了左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用,试验结果表明,纯度大于99.3%的左旋奥拉西坦,能够显著改善东莨菪碱诱导的重度痴呆小鼠的学习记忆能力和由于脑缺血引起的大鼠的认知障碍。
中国专利CN 101766596 A和CN 101766567 A公开了以右旋奥拉西坦为活性成分的固体、液体制剂及其制备方法。固体制剂包括片剂、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、硬胶囊、颗粒剂,液体制剂包括口服溶液剂和糖浆剂。
由于奥拉西坦在合成过程中,易产生一些副产物和杂质,所得到化合物药物非纯物质,使药物活性成分存在着无效、拮抗甚至是毒副作用物质,影响了治疗效果,危害用药健康。
发明内容
本发明进一步分离、纯化和表征了研究奥拉西坦相关物质的结构及其活性,首次证明了式II所示结构的杂质化合物为其中所含的最大杂质。该化合物为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
奥拉西坦在水溶液中不稳定,尤其是碱性溶液中,酰胺易发生水解,生成一系列反应产物,其中主要为水解产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
奥拉西坦药物制剂有轻微的不良反应。如焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛等, 停药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常。Farmaco Ed等人在研究奥拉西坦时发现,奥拉西坦在促进学习和记忆方面有良好效果,通过LD50试验发现奥拉西坦,在1000mg/kg高剂量水平下没有明显急性毒副作用(Cyclic GABA-GABOB analogs.Part4.Activity on learning and memory Farmaco Ed.Sci.;VOL 39 ISS Jan 1984,P16-22)。於东晖等进行奥拉西坦胶囊人体耐受性试验时,发现一次口服最大剂量2000mg奥拉西坦后未出现任何不良反应,受试者均能良好接受(国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药代动力学研究.於东晖,焦效兰,周玉娟,陈清棠,楼雅卿.[J].中国临床药理学杂志,1997,(01))。
美国国家药物数据库(United States National Library of Medicine)对奥拉西坦药物毒性使用剂量归纳见表一。
(http://chem2.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/jsp/common/Toxicity.jsp?calledFrom=lite)
表一奥拉西坦毒性使用剂量
由此可看出奥拉西坦药物LD50值较高,即使在高剂量下也能较好耐受。奥拉西坦体内代谢很少,基本以原型排出。
我们对奥拉西坦杂质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行药理试验,该化合物的无毒反应剂量为330mg/kg/d,约为人拟用临床剂量最大日剂量的460倍左右。但实验过程中明显观察到了实验动物的焦虑、瘙痒等症状,与奥拉西坦临床应用过程中的不良反应相似。由此可见,4羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在临床剂量中不会引起明显毒性反应,但会引起一定的副作用。
本发明分离、纯化和表征了奥拉西坦水解产物,即杂质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
核磁测定结果解析:
表二奥拉西坦水解产物核磁测定结果
与奥拉西坦供试品进行对照,见表三。
表三奥拉西坦供试品的1HNMR数据(溶剂DMSO)
由于中和至Ph 7.0,羧酸成钠盐,故未出现羰基的活泼氢。
最终确认杂质结构为式II所示结构化合物。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸,分子式:C6H9NO4,分子量:159.14,cas:77191-37-8。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸也可能进一步分解为其他物质,如图一所示:
本发明对奥拉西坦的水解产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行急毒试验,实验表明,以小鼠为试验模型,4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的LD50值较高,在2000mg/kg剂量以下没有明显毒性,但会引起药物副作用。市售的奥拉西坦注射液,每日用量4g,粗略估计人体体重50kg,4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸占主药比例0.28%(广东世信药业有限公司生产的奥拉西坦注射液),按此计算,则每日4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸注射量为0.224mg/kg,远远低于LD50值,由此,可认为市售的奥拉西坦注射液是安全的,不会引起由于4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所致的急性毒性反应。但会引起轻微不良反应。
因此,本发明提供了一种安全性高的药物组合物,所述组合物中包含奥拉西坦、含量不高于0.5%的式II所示结构化合物。
本发明所述的药物组合物中,式II所示结构化合物的含量不高于0.2%,优选不高于0.1%。
本发明所述的药物组合物中,奥拉西坦含量不低于90%,优选不低于99%,更优选不低于99.5%。
本发明的另一目的在于提供一种安全性高的药物组合物,由本发明的药物组合物与药学上可接受的载体组成。
本发明的药物制剂选自:口服制剂、外用制剂和或注射剂中的一种或几种。优选为口服剂和注射剂。口服剂包括片剂、分散片、泡腾片、双层片、多层片、缓释片、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、悬浮剂、糖浆剂等。优选为片剂和胶囊剂。所述注射剂选自注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液,可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。本发明注射液的规格选自有1mL、2mL、5mL、10mL、15mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL或500mL。
本发明药物制剂可为单位制剂,以奥拉西坦计,含有奥拉西坦作为药物活性成分0.01-500mg,优选5-250mg,更优选20-100mg。
本发明所述药学上可接受载体为本领域用于制备所述制剂的常用赋形剂或辅料。包含但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂等。填充剂,如:淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等。润滑剂,硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。粘合剂,包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。抗氧化剂包括:丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。乳化剂包括:硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。防腐剂,包括:尼泊金类、苯甲酸盐、山梨酸、苯扎溴铵、醋酸氯己定。
进一步,本发明提供了奥拉西坦的制备方法。奥拉西坦纯度可达99%以上,99.5%以上。
进一步,本发明提供了奥拉西坦水解产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法。
进一步,本发明制备的奥拉西坦药物组合物可用于治疗思维记忆力减退,老年性痴呆,高血压脑出血术后恢复期日常生活活动和认知,阿尔茨海默症等智力与记忆障碍疾病。
本发明所制备的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸,可用作对照品用于控制奥拉西坦及其制剂的质量控制,并用于检测奥拉西坦及其制剂的有效期。因此,本发明另一目的在于提供4- 羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在奥拉西坦及其制剂在制备过程中的对照品的应用。
附图说明
图1是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可能的二级降解途径图;
图2是4羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯的制备
2(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯80.0kg(308.6mol)、乙腈800L、水7.2L,加入反应罐中,搅拌溶解后,加热回流20min。溶液减压蒸馏至干。剩余物溶于300L热异丙醇中,加活性炭3.0kg脱色30min,过滤,滤液冷却至室温,离心,甩干。
得2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯50.2kg。
收率87.8% mp87-91℃
实施例2
2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯的制备
2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯50.2kg(271.0mol)、四氢呋喃600L,加入反应罐中,搅拌溶解后,冷却至0℃,加入硼氢化钠3.42kg(90.4mol)。控温0-5℃搅拌10min、室温再搅拌30min。用浓盐酸调pH值2.5-3.0,约1小时滴完,过滤,滤液减压蒸馏至干。剩余物溶于260L热异丙醇中,加活性炭3.0kg脱色30min,过滤,滤液冷却至室温,离心,甩干。
得2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯42.8kg。
收率84.8% mp180℃(dec)。
实施例3
奥拉西坦的制备
2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯42.8kg(228.8mol)、甲醇860L,加入反应釜中,搅拌溶解后,降温冷却至0℃,通入氨气直至饱和,放置过夜(>20小时),减压蒸馏回收氨和溶剂,所得粘稠状物。
实施例4
奥拉西坦的精制
向实施例3剩余物中,加二氯甲烷46L,加热搅拌溶解,加活性炭1.5kg,加热回流30分钟,趁热过滤,滤液冷至室温后,缓缓滴入400L异丙醚中,约1小时滴完,滴毕继续搅拌30min,离心,甩干。向所得奥拉西坦粗品中,加入60L乙醇,加热溶解,投入活性炭0.5kg,回流30min,过滤,滤液冷却至室温,析出固体,离心,甩干。
干燥,得奥拉西坦成品12.7kg。
收率:70.2% mp165-168℃
实施例5
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸制备方法:
奥拉西坦加碱水解后,加强碱性阴离子树脂中和至ph6-7,蒸干后,呈油状物,烘箱中60℃减压干燥8小时,得到松香状物质。进行了HNMR测定。测定结果见表二。
实施例6
4羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸急毒试验
昆明种小鼠,雌雄各半,体重18-22g,动物合格证号:SCXK京2009-0004。受试动物预处理:提前7天将受试动物置于饲养观察室内观察(室温21-23℃、相对温度:30-70%),自然光照,机制料块喂养。实施例1制备的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸样品。
采用上下法评估受试物的急性毒性,在1.75、5.5、17.5、55、175、550、2000mg/kg剂量范围内,首次选择175mg/kg尾静脉注射给药。试验小鼠在175、550、2000mg/kg给药剂量时,未出现死亡,且存活状态良好,因此考虑进行2000mg/kg剂量水平的限度试验.
2000mg/kg剂量水平的限度试验:将受试物给予1只动物。如果该动物死亡,则进行主试验;如果该动物存活,依次将受试物给予另外4只动物,动物总数为5只。连续观察14天,如果1只动物在试验后期死亡,而其他动物存活,应停止对其他动物给药,对所有动物进行观察,是否在相似的观察期间也发生死亡。后期死亡的动物应与其他死亡的动物同样计数,对结果进行如下评价:有3只或3只以上动物死亡时,LD50小于2000mg/kg;有3只或3只以上动物存活时,LD50大于2000mg/kg;如果有3只动物死亡,则进行主试验。本试验5只小鼠,在2000mg/kg剂量是全部存活且状态良好,但用药后发生躁动、瘙痒、进食减少等症状。因此不需要进行主试验,估算LD50>2000mg/kg。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸急性毒性试验结果
Claims (11)
1.奥拉西坦药物组合物,包含奥拉西坦和式II所示结构化合物。
2.权利要求1所述药物组合物,含有式II所示结构化合物0.001%-0.5%。
3.权利要求1所述药物组合物,含有式II所示结构化合物0.001-0.2%。
4.权利要求1所述药物组合物,含有式II所示结构化合物0.001-0.1%。
5.权利要求1所述药物组合物,含有奥拉西坦不低于95%,优选不低于99%,更优选不低于99.5%。
6.一种安全性高的药物组合物,由权利要求1-5中任一项所述的药物组合物与药学上可接受的载体组成。
7.权利要求6所述药物组合物,包括口服制剂、外用制剂和/或注射剂中的一种或几种,优选为口服剂和注射剂。
8.权利要求7所述的药物组合物,其中的口服制剂,包括片剂、分散片、泡腾片、双层片、多层片、缓释片、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、悬浮剂、糖浆剂。
9.权利要求7所述的药物组合物,其中的注射剂选自注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液,可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。
10.权利要求7所述药物组合物中活性成分,含有奥拉西坦0.01-1000mg,优选100mg,200mg,400mg,500mg,1000mg,含有式II所示结构化合物0.01-1000ug。
11.以上权利要求所述药物组合物及其制剂在记忆与智力障碍等方面的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130918 |