CN101396358A - 奥拉西坦注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1.5－5.5重量份葡萄糖、50－100重量份注射用水，其中注射液的pH值为3.8～4.5。本发明还提供了一种奥拉西坦注射液的制备方法，包括如下步骤：a)将所述的奥拉西坦原料药，葡萄糖或氯化钠并溶解于注射用水中，溶解温度为40～70℃，得到溶解液，b)将所述的溶解液冷却到室温，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，补加适量水，加入所述的柠檬酸和柠檬酸钠调pH值至3.8～4.5，得到调节pH值的溶解液，c)将灌封后的中间产品进行灭菌。d)对灭菌后的产品包装。按照本发明的配方和制备方法制得的奥拉西坦注射液具有良好的储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，更具体地说涉及治疗脑损伤药奥拉西坦注射液。
技术背景
奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，具有如下结构：
化学命名为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯乙酰胺，属新型的吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。本品选择性作用于大脑皮层，刺激特异性海马组织神经通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，但无中枢镇静或兴奋作用。奥拉西坦安全性高，病人耐受性好。
奥拉西坦临床适应症广泛。主要为促进神经外科手术后，如：脑肿瘤、脑血管病、颅脑损伤、脑出血等昏迷病人苏醒。它可提高大脑皮层的抗缺氧能力，用于缺血性脑血管疾病，如：脑血栓、脑梗塞、一过性脑缺血等。改善中老年记忆力减退包括健忘症及脑血管病后的记忆力减退，特别是血管性痴呆，老年痴呆以及颅脑损伤如脑震荡、脑挫裂伤、颅脑手术后引起的记忆障碍或各种原因引起的昏迷、记忆与思维障碍，如：急性化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、肝性脑炎、一氧化碳中毒、电击伤后。
奥拉西坦有固体(口服)和液体(注射)两种剂型。临床研究证明，奥拉西坦注射液比吡拉西坦注射液具有更显著的临床疗效。液体制剂包括大输液制剂，冻干粉针剂以及水针剂，静脉滴注用药剂量为每日1次，每次2—8克。
申请号为02135957.1题为“一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品”一文中公布了一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法，其中处方中含有注射用葡萄糖，注射用氯化钠，注射用水，注射用葡萄糖和氯化钠可以用注射用木糖醇或者果糖等类似的辅料代替。
申请号为02114302.1题为“注射用奥拉西坦药品”的发明申请中公布了奥拉西坦冻干粉针剂的处方及其制备方法，它的处方是由奥拉西坦、甘露醇和注射用水组成的。
申请号为03138998.8题为“一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品”一文中公布了奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品，该制备方法的处方组成为：奥拉西坦、山梨醇、枸橼酸或乳糖酸或乳糖酸钠，并且公布了该处方的奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，采用该方法制得的冻干粉针剂具有在冻干时成型良好，成品在水中溶解好，制备工艺简单。制品质量高，稳定性好，利用长期贮存和长途运输的优点。
奥拉西坦由于它本身的分子构象，存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，然而现有技术中，对这两种空间构象不同的奥拉西坦病不能分离开来，因此当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同侧时，容易形成分子内的氢键，这就会造成奥拉西坦在注射用水中溶解度的降低，特别是对于一些储存时间长、储存温度高的地区，就会出现从奥拉西坦注射液中析出白色的晶体粉末的情况。
除此之外，在实际生产过程中，由于奥拉西坦注射液在生产过程中会通过金属设备以及管道，并且生产过程中需要加热到50-60℃是进行溶解，并且还需要经历高温进行灭菌，所以在实际生产的奥拉西坦注射液中可以检测到微量残留的金属离子，由于这些金属离子本身具有氧化羟基的作用，以至于当储存期超过1年，并且在储存温度较高的情况下，会出现注射液中的有关物质含量增高，特别是在一些夏季温度高，夏季时间长的地区，这种奥拉西坦注射液的氧化作用所造成的不稳定性就变得尤为明显。
本发明正是为克服上述奥拉西坦在储存中的问题而展开的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型奥拉西坦注射液，该剂型具有良好的储存稳定性。
本发明的一个方面提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到3.8～4.5。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到4.0～4.2。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、0.5-1.0重量氯化钠、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到3.8～4.5。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、0.5-1.0重量氯化钠、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到4.0～4.2。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，其中注射液的PH值是通过柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液进行调节的。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，其中注射液包括1重量份奥拉西坦、2.5-4.5重量份葡萄糖，100重量份注射用水、注射液的PH值调节到4.0～4.2，并且注射液的PH值是使用柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液进行调节的。
本发明还提供了一种奥拉西坦注射液，其特征在于其中的金属浓度小于1ppm。
在奥拉西坦注射液中无论加入氯化钠还是葡萄糖，都是用于作为调节等渗透压的附加剂，由于本发明的奥拉西坦注射液属于静脉注射的药液，所以应调成等渗或者偏高渗，因此本发明中对于奥拉西坦注射液中加入的氯化钠和葡萄糖的质量都进行一定限定，也是起到所配置的奥拉西坦注射液的处方为所需要的等渗或者偏高渗的溶液。以上是本发明的优选的奥拉西坦注射液的处方，它为等渗或者偏高渗的溶液，并且其中通过柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液调节到人体能够接受的PH值范围，由于本发明中的柠檬酸和柠檬酸钠具有络合金属离子的目的，所以可以将其中的金属离子浓度降低，从而达到增加该注射液稳定的目的。
现有技术中的注射液的PH值一般控制在4～9范围内，在本发明中却将注射液的PH值控制在3.8～4.5范围内，优选4.0-4.2的目的是由于在此范围内的注射液的酸性比较强，提供的氢正离子更容易和奥拉西坦分子中的羰基相结合，从而减少了奥拉西坦分子中的羟基和羰基相结合的几率，减少了奥拉西坦分子中的分子内氢键形成的可能，这样所形成的奥拉西坦注射液具有良好的储藏稳定性。另一个方面由于柠檬酸和柠檬酸钠本身具有螯合溶液中的金属离子的作用，所以加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲剂可以起到络合金属离子，减少了金属离子氧化注射液中的目的，从而增加了溶液的稳定性。
由于通常的奥拉西坦注射液中的金属离子含量在10-20ppm之间，同时该注射液需要调节到的PH值是3.8-4.5之间，根据这两个指标严格确定了需要的柠檬酸和柠檬酸钠的重量分数，从而达到既起到调节注射液的PH值，又起到了络合金属离子稳定注射液的目的。
本发明的另一个方面提供了一种制备奥拉西坦注射液的方法，其中包括如下步骤：
a)将所述的奥拉西坦原料药，葡萄糖或氯化钠溶解于注射用水中，溶解温度为40～70℃，得到溶解液，
b)将所述的溶解液冷却到20℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，加入所述的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值，补加适量水，得到调节PH值的溶解液，
c)罐装封袋，将灌装封袋的中间产品进行灭菌，
d)对灭菌后的产品包装。
本发明还提供了一种制备奥拉西坦注射液的方法，其中还在步骤b和步骤c之间对得到调节PH值的溶解液进行超滤和离心分离，再将超滤和离心分离后的药液灌装，封口。为了得到的奥拉西坦具有良好的储存稳定性，优选在过滤除去活性炭之后进行超滤，目的是为了除掉其中可能有的热源微生物，从而达到提高奥拉西坦的储存稳定性。
步骤a的溶解温度为60℃，采用60℃作为奥拉西坦的溶解温度，不但能够将奥拉西坦彻底溶解，同时由于60℃不至于过高，使得管道中的金属离子溶解在奥拉西坦溶液中与其作用，d中的灭菌温度为105℃，灭菌温度为30分钟。
超滤和离心分离操作是首先采用孔径为0.01～1μm的超滤膜过滤，接着在转速为1500～3500r/min的离心机内离心2～4min实现所述的离心分离操作，优选采用孔径为0.02um的超滤膜过滤，接着在转速为2500r/min的离心机内离心3min实现的。
采用孔径为0.02um的超滤膜过滤，接着在转速为2500r/min的离心机内离心的目的是为了更好的将溶解液中混有的热原微生物和残余的活性炭去除，提高溶解液的储存稳定性。
本发明没有采用现有技术中通常使用的磷酸二氢钠、磷酸氢钠来调节注射液的PH值，目的是为了不会产生增加人体的磷含量。本发明没有采用现有技术中的增加稳定性的稳定剂乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，目的是不会产生EDTA会络合血液中有用金属离子，而且使用时会使患者产生疼痛感，增加患者痛苦等会引起不良反应。本发明中的氯化钠和葡萄糖液可以采用甘露醇、果糖、木糖醇进行替代。
以上方式的任意组合都可以实现本发明的目的。
由于在本发明中采用了柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将所述注射液的PH值调节为3.8～4.5，在该PH范围内，本发明的奥拉西坦注射液具有良好的储藏稳定性，特别是在温度高于30℃，尤其是超过35℃，并且在该温度下持续多日，质量比较稳定，符合要求，并且柠檬酸和柠檬酸钠具有络合注射液中金属离子的作用，金属离子被络合后不会再继续氧化奥拉西坦中的羟基，所以尽管本发明的注射液在高温度下进行储存一年以上，不会出现可能的金属离子氧化羟基造成的有关物质增高的情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不是对本发明的任何限制。
实施例1 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在40～50℃，并进行搅拌，直到完全溶解于500ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，罐装封袋，在105℃，对罐装封袋的中间产品灭菌30分钟，得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.5PPM。
实施例2 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，葡萄糖250g，800ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在50～60℃，并进行搅拌，直到完全溶解于800ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为4.2，再加入注射用水直到7000ml，再用0.02um的超滤膜其进行超滤，接着在2500r/min的离心机内离心3min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到7000ml，在105℃，对罐装封袋的中间产品灭菌30分钟，罐装封袋，得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.8PPM。
实施例3 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，葡萄糖550g，1000ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在60～70℃，并进行搅拌，直到完全溶解于1000ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为4.5，再加入注射用水直到10000ml，再用0.02um的超滤膜其进行超滤，接着在2500r/min的离心机内离心3min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到10000ml，在105℃，对罐装封袋的中间产品灭菌30分钟，包装得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.5PPM。
实施例4 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，氯化钠50g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在60℃，并进行搅拌，直到完全溶解于500ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为3.8，再加入注射用水至5000ml，再用0.08um的超滤膜其进行超滤，接着在3500r/min的离心机内离心2min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到5000ml，在105℃，对罐装封袋的中间产品灭菌30分钟，包装，得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.5PPM。
实施例5 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，氯化钠70g，800ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在50～60℃，并进行搅拌，直到完全溶解于800ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为4.2，再加入注射用水直到8000ml，再用0.02um的超滤膜其进行超滤，接着在1500r/min的离心机内离心4min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到8000ml，在105℃，对罐装封袋的中间产品灭菌30分钟，包装，得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.9PPM。
实施例6 奥拉西坦注射液配制
称量奥拉西坦100g，氯化钠100g，1000ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在60～70℃，并进行搅拌，直到完全溶解于1000ml注射用水中，将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的PH值调节为4.5，再加入注射用水直到10000ml，再用0.02um的超滤膜其进行超滤，接着在2500r/min的离心机内离心3min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到10000ml，对罐装封袋的中间产品灭菌，包装，得到奥拉西坦注射液，检测奥拉西坦注射液的金属离子浓度为0.08PPM。
以下实施例是对本发明进行的稳定性试验
实施例7 奥拉西坦注射液样品长期稳定性测试
取上述本品三批中试样品，置温度为35℃，相对湿度为60％的条件下，于0、24、36个月分别取样，考察各项指标的变化情况，并与0月的结果相比较。结果见表1。
表1 奥拉西坦注射液小试样品长期试验考察结果表
对长期试验36个月小试样品进行细菌内毒素、无菌检查，结果三批样品均符合规定。
上述结果表明，经长期试验36个月考察试验，三批样品有关物质接近质量标准上限，外观为微黄色，澄明度不合格，溶液的颜色为黄色4号，说明本制剂24个月稳定，其有效期定为24个月，即2年。
这表明本发明的奥拉西坦注射液有很好的稳定性。
实施例8 奥拉西坦注射液代谢研究
本发明样品采用高效液相色谱法测定8名健康受试者分别单次静脉滴注2g或4g奥拉西坦后的体内血药浓度。采用DAS统计软件进行数据处理，符合药代动力学二室模型，其2g与4g剂量组的药代动力学参数分别为：Cmax110.87±29.22μg/mL和214.60±47.98μg/mL，统计距参数AUC0-t200.93±36.63mg·h/L和451.65±106.87mg·h/L，t1/2β 3.03±0.62h和3.85±0.44h，CL/F 10.24±1.97mL·kg/h和3.87±1.05mL·kg/h，V/F59.26±48.77mL/kg和31.64±18.28mL/kg。24h尿药累积排泄率分别为82.14％±2.57％和82.99％±5.28％。
实施例9 奥拉西坦注射液临床研究
在首都医科大学附属北京天坛医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、重庆医科大学第一附属医院、广州医学院第二附属医院利用本发明奥拉西坦注射液，进行了治疗脑损伤(颅脑损伤和颅脑手术创伤)引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的有效性及安全性的随机双盲、多中心、平行对照的临床研究，对照药物为吡拉西坦注射液(由浙江瑞新药业股份有限公司生产)，共完成240例，评价了该药对治疗脑损伤(颅脑损伤和颅脑手术创伤)引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的疗效与安全性。
经统计学检验，两组患者年龄、体重、心率、收缩压、舒张压、性别、文化程度、发病时间、患病侧别、患病部位、既往病史和系统检查等均无显著差异(P均>0.05)。具有良好可比性。
治疗脑损伤(颅脑损伤和颅脑手术创伤)引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症，奥拉西坦注射液和吡拉西坦注射液两组病人评分的基线值比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。给药后随访至第3周的病例的NIHSS评分试验组与对照组的平均下降分数分别为4.88和4.13(P＝0.007)，MMSE评分的平均升高分数分别为10.78和9.64(P＝0.286)，GCS评分升高分数的均值分别为1.62和1.63(P＝0.914)；随访至第4周的NIHSS评分的平均下降分数分别为4.72和3.80(P＝0.141)，MMSE评分的平均升高分数分别为13.47和10.20(P＝0.0005)，G???CS评分升高分数的均值分别为1.40和1.27(P＝0.842)。经统计学检验，两组的第3周的NIHSS和第4周的MMSE评分比较差异显著性，说明奥拉西坦注射液能明显改善脑损伤(颅脑损伤和颅脑手术创伤)所致的神经功能缺失症状及其引起的记忆与智能障碍等症。
治疗前后两组实验室检查、心电图比较均无异常，两组均未发现不良反应。说明奥拉西坦注射液不良反应发生率低，对心、肝、肾、及外周血象无明显的毒副作用。
因此，本发明的奥拉西坦注射液与吡拉西坦注射液相比，具有不良反应发生率低，疗效好，能明显改善脑损伤(颅脑损伤和颅脑手术创伤)引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的优点，有较高的临床应用价值。
Claims (10)
1、一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值调节到3.8～4.5。
2、根据权利要求1所述的奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值调节到4.0～4.2。
3、一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、0.5-1.0重量份氯化钠、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值调节到3.8～4.5，优选4.0～4.2。
4、根据权利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于所述注射液的PH值是通过柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液进行调节的。
5、根据权利要求2所述的注射液，其特征在于包括1重量份奥拉西坦、2.5-4.5重量份葡萄糖，100重量份注射用水、注射液的PH值调节到4.0～4.2，并且注射液的PH值是使用柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液进行调节的。
6、根据权利要求1或2所述的奥拉西坦注射液，其特征在于其中的金属浓度小于lppm。
7、一种制备权利要求1、2、3或4所述的注射液的方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将所述的奥拉西坦原料药，葡萄糖或氯化钠溶解于注射用水中，溶解温度为40～70℃，得到溶解液，
b)将所述的溶解液冷却到20℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，加入所述的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调节pH值，补加适量水，得到调节PH值的溶解液，
c)罐装封袋，将灌装封袋的中间产品进行灭菌，
d)对灭菌后的产品包装。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于还在步骤b和步骤c之间对得到调节PH值的溶解液进行超滤和离心分离，再将超滤和离心分离后的药液灌装，封口。
9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤a的溶解温度优选60℃，步骤d中的灭菌温度为105℃，灭菌温度为30分钟。
10、根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的超滤和离心分离操作是首先采用孔径为0.01～1μm的超滤膜过滤，接着在转速为1500～3500r/min的离心机内离心2～4min实现所述的离心分离操作，优选采用孔径为0.02um的超滤膜过滤，接着在转速为2500r/min的离心机内离心3min实现的。
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