CN102525899A - 一种奥拉西坦组合物注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种奥拉西坦组合物注射液及其制备方法。本发明所述奥拉西坦组合物注射液，每毫升含有奥拉西坦200mg、依地酸二钠0.05mg、磷酸二氢钠5mg、三氯叔丁醇0.1v/v％，余量为注射用水。三氯叔丁醇不仅可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，而且增强了奥拉西坦的提高记忆力的能力。试验表明，本发明所述奥拉西坦组合物注射液提高记忆力的能力增强，学习能力提高，并且稳定性好，可广泛应用于改善脑代谢，改善老年大脑功能不全和记忆力障碍，治疗神经官能症和精神行为紊乱，尤其是老年痴呆症，也可用于脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种奥拉西坦组合物注射液及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，分子量为158.16，结构式为
奥拉西坦是由意大利ISF公司开发合成，并于1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neuromet，有口服剂型和注射剂型。我国于2005年5月批准广东世信药业有限公司的奥拉西坦注射液上市，商品名为倍清星。
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力，减少休克所致的记忆力损伤；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成。此外，奥拉西坦还具有抗血小板凝聚作用。适用于由于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。
目前批准上市的奥拉西坦注射液的处方为：
发明内容
本发明提供了一种奥拉西坦组合物注射液及其制备方法，所述奥拉西坦组合物注射液提高记忆力的能力增强，稳定性好。
本发明采用如下技术方案：
一种奥拉西坦组合物注射液，其特征在于，每毫升含有：
奥拉西坦 200mg；
依地酸二钠 0.05mg；
磷酸二氢钠 5mg；
三氯叔丁醇 0.1v/v％；
余量为注射用水。
三氯叔丁醇，又名三氯丁原醇，无色结晶，有似樟脑的气味，易溶于热水，具有减轻疼痛、抑制微生物繁殖的作用。本发明研究者通过试验发现处方中加入一定量的三氯叔丁醇后不仅可以减轻疼痛抑制微生物繁殖，而且增强了奥拉西坦的提高记忆力的能力，并且稳定性和安全性变化不大，达到用药的安全、有效性。
本发明提供了一种奥拉西坦组合物注射液的制备方法，取约总量70％的80～85℃注射用水，加入处方量的依地酸二钠、磷酸二氢钠和三氯叔丁醇，溶解后再加入处方量的奥拉西坦，搅拌使溶解，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至3.5～5.0，按g/mL计，加入总体积0.1％(g/mL)的活性炭，50～60℃下搅拌吸附15min，钛滤棒过滤脱炭，加注射用水至全量，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。
优选的，所述用磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.0～5.0。
优选的，55℃下搅拌吸附。
从上述的技术方案可以看出，本发明提供的奥拉西坦组合物注射液包括体积比为0.1％的三氯叔丁醇，三氯叔丁醇不仅可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，而且增强了奥拉西坦注射液的提高记忆力的能力。试验表明，本发明所述奥拉西坦组合物注射液提高记忆力的能力增强，学习能力提高，并且稳定性好。可广泛应用于改善脑代谢，增强和促进青少年智力，改善老年大脑功能不全和记忆力障碍，治疗神经官能症和精神行为紊乱，尤其是老年痴呆症，也可用于脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复治疗。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种奥拉西坦组合物注射液及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，并非对本发明的限制说明。
实施例1：本发明所述奥拉西坦组合物注射液
制备方法：取约总配制量70％的80℃注射用水，加入0.25g依地酸二钠、2.5g磷酸二氢钠和0.1v/v％三氯叔丁醇，溶解后再加入1000g的奥拉西坦，搅拌溶解后，用2％磷酸氢二钠溶液调节pH值至3.5，加入总体积0.1％(g/mL)的活性炭，55℃下搅拌吸附15min，钛滤棒过滤脱炭，加注射用水至5000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封，121℃湿热灭菌20min，即得本发明所述奥拉西坦组合物注射液。
实施例2：本发明所述奥拉西坦组合物注射液
制备方法：取约总配制量70％的85℃注射用水，加入0.25g依地酸二钠、2.5g磷酸二氢钠和0.1v/v％三氯叔丁醇，溶解后再加入1000g的奥拉西坦，搅拌溶解后，用2％磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5，加入总体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃下搅拌吸附15min，钛滤棒过滤脱炭，加注射用水至5000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封，121℃湿热灭菌20min，即得本发明所述奥拉西坦组合物注射液。
实施例3：本发明所述奥拉西坦组合物注射液
制备方法：取总配制量约70％的80℃注射用水，加入0.25g依地酸二钠、2.5g磷酸二氢钠和0.1v/v％三氯叔丁醇，溶解后再加入1000g的奥拉西坦，搅拌溶解后，用2％磷酸氢二钠溶液调节pH值至5.0，加入总体积0.1％(g/mL)的活性炭，50℃下搅拌吸附15min，钛滤棒过滤脱炭，加注射用水至5000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封，121℃湿热灭菌20min，即得本发明所述奥拉西坦组合物注射液。
实施例4：本发明所述奥拉西坦组合物注射液提高学习记忆力
实验材料：利用饲养SPF级小鼠维持饲料，在SPF级动物房分笼饲养转基因小鼠，环境温度20±2℃，相对湿度45～70％，自由饮用无菌饮用水；小鼠跳台实验反射箱，由黑色有机玻璃分隔为5间，箱底为铜栅，通以36V电流，每间置一高为3.0cm，直径为3.2cm橡皮垫作为动物回避点击的安全区；小鼠避暗反射箱分单独5个箱体，每个箱大小为36cm×12cm×12cm，分明暗两室，明室由透明有机玻璃构成，暗室底部有铜栅，通以36V电流，明暗两室之间有一直径为3cm的洞口，反射箱通过信号线与微机连接，由微机控制。
动物分组及给药：将5月龄转基因小鼠随机分为4个组，即正常对照组、模型组、治疗A组即现有奥拉西坦注射液组和治疗B组即本发明所述奥拉西坦组合物注射液组，以同月龄同背景小鼠作为正常对照组，每组8只。小鼠自5月龄起，开始灌胃给药至10月龄，模型组和正常对照组小鼠给予等体积的生理盐水。
1、对痴呆模型小鼠跳台实验停留潜伏期、逃避潜伏期和停留次数的影响
实验方法：取小鼠，按照以下程序实验：(1)训练：绝缘平台放入跳台箱体靠角的位置，将小鼠放入反应箱内适应环境3min，立即通以36V交流电。动物受刺激回到跳台，多数小鼠可能再次跳至铜栅上，训练5min。记录每只动物在台上的停留潜伏期(step-down latency，SDL)，小鼠从台上跳下台受点击刺激后逃回台上的逃避潜伏期(escape latency，EL)，并记录小鼠在5min内受到电击的次数，即错误次数(mistake，M)，以此作为训练成绩。(2)记忆保持测验：训练结束24hr后，接通电源，小鼠头朝角放置平台上，秒表记录SDL，EL和小鼠在5min内M值，以此作为测试成绩。结果见表1。
表1各组小鼠跳台实验结果(n＝8，\x±SD)
| 组别 | SDL(sec) | EL(sec) | M(次/5min) |
| 正常对照组 | 276.32±6.87** | 2.5±0.83* | 0.92±0.28* |
| 模型组 | 86.39±18.35 | 21.28±5.11 | 3.67±1.21 |
| 治疗A组 | 130.24±15.31* | 10.89±4.38* | 2.31±1.05 |
| 治疗B组 | 182.19±10.42* | 7.94±2.03* | 1.68±0.53* |
*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组具有显著性差异。
由表1结果可见，正常对照组与模型组在停留潜伏期(SDL)、逃避潜伏期(EL)和错误次数(M)三个指标均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，治疗B组和治疗A组的SDL分别是模型组2.11倍和1.51，EL分别是模型组的0.37倍和0.51倍，两个药物干预组的SDL和EL与模型组相比均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。治疗B组的M值是模型组的0.46倍，与模型组相比也有显著性差异(P＜0.05)。
2、对痴呆模型小鼠避暗实验潜伏期和错误次数的影响
实验方法：取实施例5中结束跳台实验的小鼠，按照以下程序实验：(1)训练：小鼠避暗通以36V交流电，将小鼠面部背向洞口，放入明室，同时启动计时器。动物穿过洞口进入暗室受到电击，记时停止，取出小鼠。记录每只小鼠从明室进入暗室所需时间，即潜伏期(latency)。(2)记忆保持实验：训练24小时后，接通电源，重复上一步测验。记录每只小鼠从明室进入暗室的潜伏期和5min内受到电击的次数，即错误次数。结果见表2。
表2各组小鼠避暗实验结果(n＝8，x±SD)
| 组别 | 潜伏期(sec) | 错误次数(次/5min) |
| 正常对照组 | 281.21±11.73** | 3.41±1.65** |
| 模型组 | 53.25±19.38 | 8.58±1.45 |
| 治疗A组 | 80.17±27.35* | 6.14±3.31* |
| 治疗B组 | 94.37±9.75* | 5.43±1.67* |
*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组具有显著性差异。
由表2结果可见，正常对照组与模型组在潜伏期和错误次数两个指标均有显著性差异(P＜0.01)。治疗B组和治疗A组潜伏期分别是模型组1.77倍和1.51倍，治疗B组和治疗A组错误次数分别是模型组0.63倍和0.72倍，两组的潜伏期和错误次数与模型组相比均具有显著性差异(P＜0.05)，治疗B组小鼠学习记忆能力虽然低于正常对照组，但较模型组和治疗A组有较显著提高。
以上结果表明，与现有奥拉西坦注射液相比本发明所述奥拉西坦组合物注射液能明显提高转基因小鼠的学习记忆能力。
实施例5：本发明所述奥拉西坦组合物注射液提高学习记忆力的临床研究
将420例疗原发性退行性痴呆(primary degenerative dementia，PDD)、多发梗塞性痴呆(multi infarct dementia，MID)或混合性痴呆病例随机分为治疗A组、治疗B组和对照组。治疗A组150例，在常规治疗的基础上给予现有的奥拉西坦注射液；治疗B组150例，在常规治疗的基础上给予本发明实施例1制备的奥拉西坦组合物注射液；对照组120例，给予常规治疗。利用老年患者精神躯体主诉量表(Inventory of Psychic and Somatic Complaintsin the Elderly，IPSC-E)在0、4、8和12周评分；痴呆量表(Bless.ed Dementia Scale)和纽卡斯尔记忆信息和注意力量表(theNewctle Memory，Information and Concentration Scale，NMICS)在开始和结束时评分，结果见表3。
表3提高学习记忆力的临床研究
| 定向力值 | 回忆力值 | 记忆力值 | 注意力值 | |
| 现有奥拉西坦注射液 | 6 | 4 | 7 | 3 |
| 奥拉西坦组合物注射液 | 8 | 5 | 8 | 4 |
由表3结果可见，治疗B组即本发明所述奥拉西坦组合物注射液组在记忆、注意力、定向力等方面显著优于治疗A组即现有奥拉西坦注射液和对照组。表明本发明所述奥拉西坦组合物注射液增强提高学习记忆的能力。
实施例6：本发明所述奥拉西坦组合物注射液稳定性实验
以本发明实施例1所制备的注射液为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：加速试验和长期稳定性。各稳定性考察试验条件及可见异物检查方法均参照《中国药典》附录中的相关规定，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至24个月，结果见表4和表5。
表4加速试验
| 时间 | 外观 | 可见异物 | 有关物质 | pH值 | 含量(％) |
| 0月 | 无色澄明溶液 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.53 | 103.2 |
| 1月 | 无色澄明溶液 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.31 | 103.2 |
| 2月 | 无色澄明溶液 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.25 | 103.1 |
| 3月 | 无色澄明溶液 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.36 | 103.0 |
| 6月 | 无色澄明溶液 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.41 | 102.9 |
注：温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％
表5长期稳定性试验
| 外观 | 可见异物 | 有关物质 | pH值 | 含量(％) | |
| 0月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.33 | 103.2 |
| 3月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.30 | 103.2 |
| 6月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.26 | 103.1 |
| 9月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.27 | 103.0 |
| 12月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.21 | 102.9 |
| 18月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.36 | 102.8 |
| 24月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.38 | 102.8 |
| 36月 | 无色的澄明液体 | 符合《中国药典》规定 | 符合质量标准规定 | 4.32 | 103.2 |
注：温度20℃±2℃，相对湿度60％±10％
由表4和表5结果可知，本发明实施例1所制备的奥拉西坦组合物注射液按相关规定在30℃，相对湿度65％的加速条件下考察6个月，在20℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下考察36个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述奥拉西坦组合物注射液质量稳定可控。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (4)
1.一种奥拉西坦组合物注射液，其特征在于，每毫升含有：
奥拉西坦 200mg；
依地酸二钠 0.05mg；
磷酸二氢钠 5mg；
三氯叔丁醇 0.1v/v％；
余量为注射用水。
2.权利要求1所述注射液的制备方法，其特征在于，取总量约70％的80～85℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸二钠和三氯叔丁醇，溶解后再加入处方量的奥拉西坦，搅拌使溶解，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至3.5～5.0，按g/mL计，加入总体积0.1％的活性炭，50～60℃下搅拌吸附15min，钛滤棒过滤脱炭，加注射用水至全量，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述用磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.0～5.0。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，55℃下搅拌吸附。
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