CN104739760B - 一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂，具体涉及一种含有奥拉西坦和乙醇的药物组合物及其注射液。该药物组合物在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，本发明的药物组合物具有见效快、效果明显、使用方便等优点。

Description

一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂，具体涉及一种含有奥拉西坦和乙醇的药物组合物及其注射液。

背景技术

脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染(脑炎，脑膜炎等)，脑血管疾病，颅内占位性疾病(如肿瘤)，癫痫发作以及全身性疾病如中毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素A2及前列环素的变化，神经递质与神经肽类的变化。神经细胞钙超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。

脑水肿与颅内高压的治疗：

1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20％甘露醇、速尿。可辅以浓缩血清白蛋白，脱水降压效果好。

2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减压和清除脑水肿的目的。

3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除剂有一定治疗作用。

4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用钙离子通道拮抗剂如尼莫地平。

在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，以及脑外科手术后，患者由于实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的颅内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药物。

奥拉西坦(oxiracetam)由意大利史克比切姆公司(ISF)于1974年合成，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。奥拉西坦为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

CN1111405C中已经公开单独以吡拉西坦为有效成分使用时，吡拉西坦的用量为15wt％-40wt％时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性颅内压升高，而且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当吡拉西坦的用量较高时会导致注射部位局部刺激和疼痛。

发明内容

基于现有技术中存在的上述问题，发明人决定开发治疗脑水肿的药物组合物。本发明的目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，本发明的药物组合物具有见效快、效果明显、使用方便等优点。

为了实现上述发明目的，发明人采取如下技术方案：

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物由如下活性成分组成：

(1)奥拉西坦；和

(2)乙醇。

其中，所述药物组合物中奥拉西坦与乙醇的质量体积比为1g：0.25-1ml。

本发明的第二个目的在于提供一种治疗脑水肿的药物制剂，它是由有效量的奥拉西坦、有效量的乙醇和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。因奥拉西坦容易水解，导致产品质量降低；而本发明中所用辅助性成分如缓冲剂可有效抑制产品的水解，显著提高产品的稳定性。本发明中所述的药物制剂是注射制剂，优选为注射液，更优选为小容量注射液。

本发明的小容量注射液易于携带、使用方便、成本低，同时含有有效量的奥拉西坦和乙醇。

为了达到本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计，通过大量试验，筛选出奥拉西坦和乙醇的配比，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：

本发明组合物注射液，由有效量的奥拉西坦、乙醇、缓冲剂和注射用水组成，且各组分占注射液的百分比为：

优选地，本发明的注射液的pH值为4.0～7.0；进一步优选地，本发明的注射液的pH值为4.5～5.5。

本发明注射液的缓冲剂为磷酸二氢钠、枸橼酸、酒石酸、甘氨酸、苹果酸、精氨酸及富马酸中的一种或多种。

本发明注射液的制备工艺如下:

(1)将处方量的乙醇加入到配制总量50％的注射用水(50～60℃)中，混匀。

(2)加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的奥拉西坦至其中，边加边搅拌至全溶，调pH值至4.0～7.0，加注射用水至配制总量。

(3)加入0.01～0.03％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。

(4)用0.22um微孔滤膜精滤。

(5)灌封于玻璃安瓿中，封口。

(6)121℃，热压灭菌15分钟。

(7)灯检，包装即可。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。本发明试验例1研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，奥拉西坦和乙醇两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量、降低MDA含量和升高SOD含量方面具有显著的协同作用，可减轻脑水肿对大脑组织的损伤,且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1)本发明的药物组合物以奥拉西坦和乙醇为主要活性成分，其对于脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术引起的脑水肿均具有良好的治疗效果。具体地，本发明试验例1研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物在治疗脑水肿方面具有显著的协同作用，并且能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损害，更有利于脑水肿后大脑组织的保护。

2)本发明药物组合物加入乙醇未产生溶血风险，保证了用药安全。具体地，试验例2研究了不同浓度本发明组合物溶液与乙醇溶液对Beagle犬红细胞的影响，结果显示，本发明组合物特定比例奥拉西坦和乙醇联用，未出现溶血现象。

3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时可以降低两种药物的单独使用量，其药物副作用更低，因而具有更高的用药依从性，巩固了药物的治疗效果。

4)本发明创造性地加入了乙醇,取得了意想不到的技术效果,其组方合理，工艺简单，稳定性好。具体地，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化，与对照例相比,稳定性显著增加。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

制备工艺：

(1)将处方量的乙醇加入到配制总量50％的注射用水(50～60℃)中，混匀。

(2)加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的奥拉西坦至其中，边加边搅拌至全溶，调pH值至5.0，加注射用水至配制总量。

(3)加入0.01～0.03％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。

(4)用0.22um微孔滤膜精滤。

(5)灌封于玻璃安瓿中，封口。

(6)121℃，热压灭菌15分钟。

(7)灯检，包装即可。

实施例2：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例3：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例4：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例5：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例6：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例7：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例8：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

实施例9：

处方：

制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。

对照例1：

处方：

制备工艺：

(1)将缓冲剂加至配制总量50％注射用水中搅拌溶解。

(2)加入处方量的奥拉西坦至其中，边加边搅拌至全溶，调pH值至5.0，加注射用水至配制总量。

(3)加入0.01～0.03％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。

(4)用0.22um微孔滤膜精滤。

(5)灌封于玻璃安瓿中，封口。

(6)121℃，热压灭菌15分钟。

(7)灯检，包装即可。

对照例2：

处方：

制备工艺：同对照例1，采用玻璃安瓿进行分装。

对照例3：

处方：

制备工艺：同对照例1，采用玻璃安瓿进行分装。

试验例：下面通过试验例来对本发明的技术方案进一步描述：

试验例1、本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用

1材料与方法

1.1药品与试剂

尼莫地平片：市售。

受试药和阳性对照药在实验时以生理盐水配制成所需浓度使用。

丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及Ca2+试剂盒均购于南京建成生物技术研究所。

1.2实验动物SD大鼠，雄性，体重250～300g，购自苏州市工业园区爱尔麦特科技有限公司，许可证号：SCXK(苏)2009-0001。

1.3仪器与设备BESN-Ⅱ多通道尾动脉测压实验系统(上海)，台式高速冷冻离心机(sigma，美国)。

1.4动物分组与给药取SD雄性大鼠，按体重随机分成8组，每组10只，即：假手术组、模型组、尼莫地平(阳性药)组、吡拉西坦呋塞米(吡+呋)组、奥拉西坦低剂量组、奥拉西坦高剂量组及本发明药物组合物高、低剂量组。

各组动物均腹腔注射给药(给药剂量如表1所示，假手术组及模型组给予等体积生理盐水)，每日1次，连续7d。于末次给药24h后进行各项指标的检测。

1.5大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型的建立动物于末次给药后1h用水合氯醛0.3mL/kg腹腔麻醉，鼠尾测血压，塑料管从颈外静脉插入右心房供放血用。用抽血的方法放血，失血使血压达到10.7kPa(80mmHg)时分离双侧颈总动脉并结扎，再继续抽血，当血压下降到6.7kPa(50mmHg)时，此时即造成不完全性脑缺血模型，维持15min。假手术组只插管，不放血及结扎。抽出的血放入肝素化试管中，37℃水浴保存，以备血压过低时回输。15min后，断头处死，开颅取脑，去除嗅脑、脑干、小脑后取大脑左侧半球，右侧放置冰盆上，用冰生理盐水冲去残血，质量与体积比按1∶9在冰浴下以冰生理盐水为匀浆介质制备10％脑组织匀浆，分装至4个1.5mLEp-pendorf管中于4℃、以3500r/min离心10min，取上清液采用酶标仪分别测定脑组织MDA、SOD水平。与此同时，左脑称脑湿重，然后放入110℃烤箱中烤至恒重，称其干重，计算脑含水量。每组取出1只动物，断头处死，开颅取脑，去除嗅脑、脑干、小脑后取大脑冲净残血后，放入10％甲醛中固定，常规石蜡包埋，HE染色，光镜下观察病理改变。

脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％

1.6统计学处理所有数据以均数±标准差表示，采用组间比较t检验进行统计分析。

(1)本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影响(实验结果见表1)。

表1本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影响

组别	剂量	脑含水量
			假手术组	等体积生理盐水	25.46±0.53
模型组	等体积生理盐水	39.34±0.98
			阳性对照组	100mg/kg/d的尼莫地平	34.63±1.05*
吡+呋组	100mg/kg/d吡拉西坦+100mg/kg/d的呋塞米	34.34±0.58

奥拉西坦低组	50mg/kg/d奥拉西坦	34.87±0.73
			奥拉西坦高组	100mg/kg/d奥拉西坦	33.57±0.83*#▲
组合物低组	50mg/kg/d奥拉西坦+0.05ml/kg/d乙醇	28.99±0.63**#▲▲◆△
			组合物高组	100mg/kg/d奥拉西坦+0.1ml/kg/d乙醇	26.76±0.62**##▲▲◆△△

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；

与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01

与奥拉西坦低组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；

与奥拉西坦高组相比，^◆P＜0.05；

与吡+呋组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

由表1可以看出，模型组与假手术组相比，脑含水量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、奥拉西坦单药组均具有一定抗脑水肿作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量，减轻脑水肿。奥拉西坦和乙醇两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

(2)本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD、MDA的影响(实验结果见表2)。

表2本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉伴低血压模型大鼠SOD、MDA的影响

组别	SOD(U.mg-1)	MDA(nmol.mg-1)
			假手术组	9.87±0.91	3.86±0.59
模型组	4.87±0.72	6.47±0.53
			阳性对照组	6.38±0.73*	5.61±0.49*
吡+呋组	7.27±0.69	5.85±0.67
			奥拉西坦低组	6.18±0.56	5.78±0.64
奥拉西坦高组	7.45±0.57*▲▲	5.42±0.55*▲
			组合物低组	8.71±0.49**#▲▲◆△	4.63±0.75**#▲▲◆△
组合物高组	9.87±0.62**##▲▲◆△△	4.21±0.41**##▲▲◆△△

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；

与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01

与奥拉西坦低组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；

与奥拉西坦高组相比，^◆P＜0.05；

与吡+呋组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

由表2可以看出，模型组与假手术组相比，SOD和MDA含量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、奥拉西坦单药组均具有一定的升高脑组织中SOD含量和降低MDA含量的作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地改变大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD含量和MDA含量，减轻脑水肿对大脑组织的损伤。奥拉西坦和乙醇两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升高SOD含量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

试验例2、本发明组合物溶血试验

1、材料与方法

1.1药物

无水乙醇；

本发明奥拉西坦乙醇组合物。

1.2动物

Beagle犬24只，体重6-8kg，雌雄各半(购自青岛博隆比格犬养殖有限公司，许可证号：SCXK(鲁)2012-0003)。在室温17-20℃，相对湿度60-68％条件下饲养一周。

1.3试剂、仪器

氯化钠注射液，辰欣药业股份有限公司，产品批号：1209030541；

注射用水，山东罗欣药业集团股份有限公司。

离心沉淀机，型号TG16-WS型(80-1)，南京皓海仪器仪表有限公司；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。

1.4方法

取健康成年Beagle犬24只，采犬前肢静脉血10ml，抗凝，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000r/min离心10min，弃去上液及白细胞层，再加氯化钠注射液混匀，离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％的红细胞悬液。

试验共24组，每组18支试管，编号。每组1、2号为氯化钠注射液组，3、4号为注射用水组，5-11号为乙醇溶液各浓度组，12-18号为本发明组合物各浓度组。各管按表3分别加入试剂，与50％红细胞悬液0.1ml混合，再加氯化钠注射液至总量5ml，各管摇匀，放置在恒温生化培养箱中(37℃)，分别于15min、30min、60min，2、3、4、6、24h观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。统计溶血发生率。

2结果

本试验共考察不同浓度本发明组合物溶液，乙醇溶液对Beagle犬红细胞的影响，拍摄记录24小时溶血试验结果。将全溶血和部分溶血按溶血计数，计算本发明组合物溶液和乙醇溶液在各种浓度下的溶血发生率，结果见表3。

表3、Beagle犬溶血试验结果统计表(n＝24)

结果显示，氯化钠注射液组无溶血，注射用水组全部溶血，说明本试验方法安全可靠。

乙醇溶液浓度在2％时无溶血，浓度在4％、5％、6％、8％、10％、15％时分别出现1例、1例、4例、5例、9例、13例部分溶血或全部溶血，溶血发生率与氯化钠注射液组存在显著性差异(P＜0.05)。结果提示：低浓度的乙醇溶液溶血现象较少发生，当浓度增加时溶血现象显著增高。

与氯化钠注射液组比较，本发明组合物溶液在乙醇浓度2％、4％、5％、6％、8％、10％时均未引起溶血，15％时出现1例部分溶血，各浓度组溶血发生率与氯化钠注射液组均无显著性差异(P＞0.05)；

3结果分析

根据溶血发生率结果分析，氯化钠注射液稀释后，乙醇溶液在2％时溶血发生率等于0；乙醇浓度达到4％、5％时，溶血发生率低于5％；随着浓度的升高，溶血发生率显著升高，乙醇浓度在10％时溶血发生率为37.5％；乙醇浓度在15％时，溶血发生率达到54.2％，提示乙醇溶液溶血发生率与浓度密切相关，且低浓度就有溶血风险。

而本发明组合物是奥拉西坦与乙醇联用，协同作用抗脑水肿。从表3可以看出，本发明组合物溶液虽然含有乙醇，但溶血发生率显著降低。按乙醇含量计算，乙醇浓度在2％-10％均无溶血现象，乙醇浓度达到15％时，出现1例溶血。因此可以看出，奥拉西坦和乙醇联用，能显著降低乙醇的溶血现象，提高了药物的稳定性。

试验例3、乙醇含量对本发明组合物有效性的影响试验

按试验例1.5建模，取建模成功的SD大鼠60只，分为5组，每组12只。

按表4所列处方配制药液，按100mg/kg/d(以奥拉西坦计)的剂量给药，统计各处方药液对大鼠脑组织含水量及SOD、MDA的影响数据，进行比较，研究乙醇不同剂量时对本发明组合物有效性的影响。

表4处方的组成、用量及试验结果

由试验结果可知，本发明组合物乙醇的用量为3％时，试验结果与奥拉西坦单药组相比没有显著的有效性差别。乙醇用量为总配药液量的5％以上才显示出显著的协同作用。故选定乙醇用量的下限为配制总量的5％。

同时为了保证用药的安全性，防止溶血发生，尽量减少乙醇的用量。本发明通过试验例2(乙醇溶血试验)对乙醇用量的上限进行了研究，结果发现，本发明注射液中乙醇的最大用量不超过总配液量的10％时是安全的，因此本发明选定乙醇的用量为配制总量的5～10％(v/v)。

试验例4、本发明注射液的研究试验

(一)缓冲剂和PH值的筛选：

(1)缓冲剂筛选

按照表5的处方制备样品，将制备的样品放置60℃条件下10天后，考察注射液的pH值、含量和有关物质的变化，结果见表6。

表5：处方及各组分用量

表6 60℃条件下10天后，各处方的含量和有关物质的变化情况

注：本试验缓冲剂为枸橼酸。其他缓冲剂如磷酸二氢钠、酒石酸、甘氨酸、苹果酸、精氨酸、富马酸试验结果类似，未列出。

试验结果表明：处方中加入缓冲剂可明显提高产品质量。

(2)pH值范围的确定

按照表7的处方和pH值，将制备的样品放置60℃条件下10天后，考察注射液的pH值、含量和有关物质的变化，结果见表8。

表7注射液的组成和pH值

表8 60℃条件下10天后，各处方的pH值、含量和有关物质的变化情况

试验结果表明，本发明注射液在pH值为4.0～7.0的范围内稳定，在4.5～5.5范围内，其性质更稳定。因此，在本发明中，本发明注射液的pH值范围优选为4.5～5.5。

(二)进一步地，发明人对处方的稳定性进行了考察，如下：

影响因素试验

抽取实施例1制备的注射液样品(去除外包装)分别进行高温(60℃±2℃)影响因素试验10天和高温光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验10天。于第5天，第10天取样检测，高温试验的结果见表9，光照试验结果表10。

表9高温试验结果

结果表明：

实施例1制备的样品在高温条件下放置10天后外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。

表10光照试验结果

结果表明：

实施例1制备的样品在高温条件(60℃±2℃)和光照条件(4500Lx±500Lx)下放置10天后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。

加速试验

抽取实施例1、对照例1的包装样品放置于40℃±2℃，RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月末各取样一次检查，试验结果见表11。

表11加速试验结果

结果表明：

实施例1的包装样品经过6个月的加速试验后，外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化；与对照例的包装样品相比，稳定性更好。

长期试验

抽取实施例1、对照例1的包装样品置于室温放置，于第3，6，9，12,18,24个月末各取样一次检查，试验结果见表12。

表12长期试验结果

结果表明：

实施例1的包装样品经过24个月的长期试验后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化；与对照例的包装样品相比，稳定性更好。

试验结论

以上影响因素试验、加速试验和长期试验结果表明，本发明制备的注射液产品具有良好的稳定性，能确保药品的安全性、有效性和稳定性。

Claims (3)

1.一种治疗脑水肿的药物组合物，其特征在于，该组合物为注射液，其由有效量的奥拉西坦、乙醇、缓冲剂和注射用水组成；该注射液的pH值为4.5～5.5，各组分占注射液的百分比为：

所述的缓冲剂为磷酸二氢钠、枸橼酸、酒石酸、甘氨酸、苹果酸、精氨酸及富马酸中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物注射液的制备工艺如下：

(1)将处方量的乙醇加入到配制总量50％的50～60℃的注射用水中，混匀；

(2)加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的奥拉西坦至其中，边加边搅拌至全溶，调pH值至4.5～5.5，加注射用水至配制总量；

(3)加入0.01～0.03％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；

(4)用0.22um微孔滤膜精滤；

(5)灌封于玻璃安瓿中，封口；

(6)121℃，热压灭菌15分钟；

(7)灯检，包装即可。

3.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。