一种盐酸莫西沙星的外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域,具体涉及一种盐酸莫西沙星的外用制剂及其制备工艺。
背景技术
莫西沙星是20世纪90年代末由德国拜耳公司上市的第四代氟喹诺酮类抗菌药。自上市以来,莫西沙星以抗菌谱广,抗菌力强,体内分布广,体内药物浓度高,半衰期长,疗效好,副作用小,与其他抗菌药物无交叉耐药性,几乎无光敏反应等优点,得到了临床广泛应用。近年来研究发现,莫西沙星早期灭菌活性高,防突变浓度低,耐药选择指数低,并且组织穿透性好,在呼吸道粘膜及肺组织中易蓄积,其治疗领域不断扩大,发展迅猛。
皮肤是人体最外层组织器官,暴露于外部,最容易受到伤害,进而感染各种细菌或直接被各种致病菌感染。据报道,研究人员采用纸片琼脂扩散法检测盐酸莫西沙星对分离到的66株致病菌的敏感率为100%,说明莫西沙星对皮肤软组织感染细菌具有相当高的敏感型;并且,在革兰氏阳性球菌的感染占95%以上的皮肤软组织感染中,莫西沙星的优越型显而易见,严重的皮肤感染中如果遇到其他抗菌素耐药或无效时,可以用莫西沙星取而代之。
对皮肤软组织感染症的化学疗法,除了全身用药的同时,局部用药也占有一定地位。目前,莫西沙星的上市产品主要是注射剂型和口服片剂形式,还未出现外用剂型。虽然注射或者口服莫西沙星具有良好的组织移动性,但对某些患部的渗透浓度较低,故全身用药很难保证药物只作用于感染部位,而不能充分发挥作用,且由于其副作用对儿童、婴儿、孕妇以及对此类药物不能耐受的患者宜采用局部治疗。如果将莫西沙星制成外用药剂-乳膏剂局部使用,有望在感染部位获得较高的药物浓度,直接作用于创面能发挥最大药效,同时可避免因全身吸收而产生的不良反应,故开发莫西沙星局部用皮肤制剂不仅对开放性感染创口,而且对封闭性感染疾病的治疗将有很高的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的盐酸莫西沙星乳膏剂及其制备方法,该乳膏剂包含由N-三甲基壳聚糖,薄荷醇和肉豆蔻酸异丙酯构成的透皮吸收促进剂的组合物,能够大大提高药物的渗透速率,起效迅速,疗效显著,同时克服了现有技术中注射或口服莫西沙星带来的全身吸收的不良反应,提高了治疗的靶向性。
本发明提供的盐酸莫西沙星乳膏剂,包含有治疗有效量的盐酸莫西沙星,透皮吸收促进剂N-三甲基壳聚糖,以及其他药学上可接受的乳膏基质。
进一步地,药物组分除了盐酸莫西沙星之外,还可加入非甾体抗炎药氟芬那酸丁酯;
进一步地,所述透皮吸收促进剂除了N-三甲基壳聚糖,还包含有薄荷醇和肉豆蔻酸异丙酯,其重量比还可进一步限定为,N-三甲基壳聚糖:薄荷醇:肉豆蔻酸异丙酯的重量比为3:2:1。
本发明提供的盐酸莫西沙星乳膏剂,其中的乳膏剂基质可以包含有:硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林,甘油,依地酸二钠,防腐剂以及乳化剂;其中,防腐剂选自尼泊金甲酯,尼泊金乙酯以及三氯叔丁醇中的一种或几种;乳化剂选自三乙醇胺或者十二烷基硫酸钠。
本发明提供的乳膏剂,在其优选的处方中,各组分以重量百分比计为:
盐酸莫西沙星 0.5%~0.8%
硬脂酸 20%~30%
单硬脂酸甘油酯 10%~15%
白凡士林 8%~10%
羊毛脂 10%~12%
甘油 6%~8%
防腐剂 0.04%~0.06%
依地酸二钠 0.05%
乳化剂 3%~4%
N-三甲基壳聚糖 3%
薄荷醇 2%
肉豆蔻酸异丙酯 1%
纯化水 余量。
进一步地,在上述优选处方中还可加入非甾体抗炎药氟芬那酸丁酯,其重量是盐酸莫西沙星重量的1/8~1/5,以期发挥与莫西沙星协同作用的治疗效果。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述盐酸莫西沙星乳膏剂的方法。以制备上述优选处方的莫西沙星乳膏剂的方法为例,该方法具体包含如下步骤:
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)先将N-三甲基壳聚糖投入75%处方量的纯化水中,搅拌至完全溶解后再加入薄荷醇,搅拌均匀后依次加入依地酸二钠,防腐剂,乳化剂,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星以及肉豆蔻酸异丙酯溶解于于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
进一步地,上述制备方法步骤(4)中的药物组分,除了盐酸莫西沙星之外,还可加入氟芬那酸丁酯,其重量是盐酸莫西沙星重量的1/8~1/5,以期发挥与莫西沙星协同作用的治疗效果。
本发明中的油相基质为硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,白凡士林,羊毛脂。其中,硬脂酸在处方中作为油相基质可增加基质的稠度,但是用量过大,会是乳膏润滑作用变小,故在处方中加入了一定量的白凡士林,起到辅助乳化剂稳定作用,增加基质稠度,防止基质水分蒸发,有利于角质层水合并有润滑作用。羊毛脂可以增加油相的吸水性和药物的穿透性。如果乳化剂选择三乙醇胺,其实是以硬脂酸和三乙醇胺新生成的三乙醇铵皂为乳化剂,能制成稳定细腻且有光泽的乳化基质;如果选择十二烷基硫酸钠,则是直接以其作为乳化剂。甘油为保湿剂,能使乳膏保持湿润细腻状态,并有助于防腐剂的溶解。防腐剂可以选择常用的尼泊金甲酯,尼泊金乙酯或三氯叔丁醇之一。依地酸二钠为金属离子螯合剂,由于喹诺酮类药物结构中具有抗菌活性所需的3-羧基和4-羰基功能基团,能与钙、镁、铝、铁等金属阳离子结合,产生拮抗作用,依地酸二钠可防止金属离子与药物络合,保持药物稳定性和抗菌活性。
在本发明提供的乳膏剂制备过程中,发明人对乳化温度和乳化时间进行了详细考察。一方面,关于乳化温度的选择:在乳化过程中,为降低分散相粘度与界面张力均需提高温度以利于乳化,但过热过冷均易导致膏体乳化不好以及乳膏稳定性差,又因为加入了生物大分子N-三甲基壳聚糖作为促渗剂,容易产生破乳等稳定性变差的问题。本产品选择的基质为水包油型乳化基质,乳化温度对乳膏乳化效果的影响十分显著,如果设计不当,容易使乳膏稳定性降低。此外,本产品主药是莫西沙星的盐酸盐形式,酸度较大,如果在基质温度较高时加入,可能会导致基质破乳,油水分层;并且,氟芬那酸丁酯还存在高温下的酯基酸性水解的风险。反之,当基质温度较低时加入主药,可能会导致主要混合不均,为了保证主药混合均与,必须增加混合搅拌时间,延长生产周期,增加生产成本。通过试验可知,当乳化温度优选为60~65℃,油相基质溶解快,乳化效果好,置于显微镜下观察,乳滴大小均匀,滋润细腻,未见破乳,无油水分层现象,可提高乳滴稳定性,保证产品质量,乳化效果理想。
另一方面,关于乳化时间的选择:本产品为水包油型的淡黄色乳膏,为了获得稳定的乳液体系,必须选择合适的乳化剪切时间。通过实验,当乳化剪切时间优选为20~30min时,乳化效果较好,置于显微镜下观察,乳滴大小均匀,可提高乳液稳定性,保证产品质量。
相对于现有技术,本发明取得的有益技术效果如下:
(1) 现有技术中制备药物的外用乳膏剂,通常使用氮酮类化合物作为透皮吸收促进剂,例如月桂氮卓酮,但是其存在促渗作用起效缓慢的缺陷。本发明中采用新颖的吸收促进剂组合物,即:N-三甲基壳聚糖,薄荷醇以及肉豆蔻酸异丙酯,并按照适当的质量配比3:2:1。发明人惊喜地发现,该组合可以起到比月桂氮卓酮更迅速的促进渗透吸收的效果,使得药物起效迅速,疗效显著。该吸收促进剂的组合使用还能同时带来如下的产品技术优势:A)N-三甲基壳聚糖属于天然高分子壳聚糖的改性衍生物,具有良好的生物相容性、生物降解性和生物粘附性,能延长药物在吸收部位的滞留时间而提高生物利用度,是一种十分安全的大分子吸收促进剂。N-三甲基壳聚糖能很好地促进药物通过粘膜细胞间的转运,其作用机制是其C-2位上带正电的季胺基团,与粘膜上皮细胞上带负电的糖蛋白以及细胞间紧密结合部位固有的负电荷作用,从而打开细胞间的紧密连接,大大促进药物的吸收。除了促吸收作用之外,N-三甲基壳聚糖还无毒无味,对常见的大肠杆菌、沙门氏菌、金葡菌等具有抑菌性能和消炎、促进伤口愈合的作用。B)薄荷醇在协助N-三甲基壳聚糖发挥促渗透作用的同时,还能起到清凉、止痛、止痒的作用。C)少量加入的肉豆蔻酸异丙酯,不仅能够起到保湿和滋润皮肤作用,而且能深入皮层内部,打开皮肤角质层间隙,将活性成分渗入,改善累积渗透量,提高药效;肉豆蔻酸异丙酯本身还具有良好的生物相容性,无毒,无刺激,消炎,止血,抗菌,促进创面再生等特点。
(2) 在皮肤感染病症之中,往往伴随着炎症和过敏反应的发生。本发明在优化的乳膏剂处方中,除了作为主药的抗菌药莫西沙星之外,额外加入了辅助用药,也即非甾体抗炎药氟芬那酸丁酯,可发挥其协同治疗的效果。氟芬那酸丁酯可以维持细胞膜稳定性,减少炎症介质的渗出,具有较强的抗炎活性,达到抗炎和抗过敏双重功效,同时避免了长期应用糖皮质激素类药物(如地塞米松,氢化可的松等)的毒副作用,例如皮肤萎缩、色素沉着、多毛、毛细血管扩张、痤疮样皮疹等局部不良反应,可以防止激素依赖性产生。此两药的协同应用可以发挥优势互补,使治疗作用更全面深入,取得满意的疗效。
(3) 本发明制成的乳膏,可直接作用于感染部位,提高局部药物浓度,增强了用药靶向性,避免口服或静脉给药的不良反应;外观柔滑,无刺激性和过敏性,携带使用方便,治疗效率高,不易复发。本发明提供的乳膏制备工艺简单,重现性好,适于工业化大生产。
附图说明
图1不同时间累积渗透量-时间曲线图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容,但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
实施例1
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.5%
硬脂酸 30%
单硬脂酸甘油酯 15%
白凡士林 10%
羊毛脂 12%
甘油 8%
尼泊金乙酯 0.06%
依地酸二钠 0.05%
三乙醇胺 4%
N-三甲基壳聚糖 3%
薄荷醇 2%
肉豆蔻酸异丙酯 1%
纯化水 余量。
制备方法:以下各物料按处方量投料
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)先将N-三甲基壳聚糖投入75%处方量的纯化水中,搅拌至完全溶解后再加入薄荷醇,搅拌均匀后依次加入依地酸二钠,尼泊金乙酯,三乙醇胺,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星以及肉豆蔻酸异丙酯溶解于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入到上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
实施例2
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.8%
硬脂酸 20%
单硬脂酸甘油酯 10%
白凡士林 8%
羊毛脂 10%
甘油 6%
三氯叔丁醇 0.04%
依地酸二钠 0.05%
三乙醇胺 3%
N-三甲基壳聚糖 3%
薄荷醇 2%
肉豆蔻酸异丙酯 1%
纯化水 余量。
制备方法:以下各物料按处方量投料
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)先将N-三甲基壳聚糖投入75%处方量的纯化水中,搅拌至完全溶解后再加入薄荷醇,搅拌均匀后依次加入依地酸二钠,三氯叔丁醇 ,三乙醇胺,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星以及肉豆蔻酸异丙酯溶于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入到上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
实施例3
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.5%
氟芬那酸丁酯 0.1%
硬脂酸 20%
单硬脂酸甘油酯 10%
白凡士林 8%
羊毛脂 10%
甘油 6%
尼泊金乙酯 0.04%
依地酸二钠 0.05%
三乙醇胺 3%
N-三甲基壳聚糖 3%
薄荷醇 2%
肉豆蔻酸异丙酯 1%
纯化水 余量。
制备方法:以下各物料按处方量投料
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)先将N-三甲基壳聚糖投入75%处方量的纯化水中,搅拌至完全溶解后再加入薄荷醇,搅拌均匀后依次加入依地酸二钠,尼泊金乙酯 ,三乙醇胺,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星,氟芬那酸丁酯,肉豆蔻酸异丙酯溶于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入到上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
实施例4
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.8%
氟芬那酸丁酯 0.1%
硬脂酸 30%
单硬脂酸甘油酯 5%
白凡士林 10%
羊毛脂 12%
甘油 8%
尼泊金甲酯 0.05%
依地酸二钠 0.05%
十二烷基硫酸钠 4%
N-三甲基壳聚糖 3%
薄荷醇 2%
肉豆蔻酸异丙酯 1%
纯化水 余量。
制备方法:以下各物料按处方量投料
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)先将N-三甲基壳聚糖投入75%处方量的纯化水中,搅拌至完全溶解后再加入薄荷醇,搅拌均匀后依次加入依地酸二钠,尼泊金甲酯,十二烷基硫酸钠,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星,氟芬那酸丁酯,肉豆蔻酸异丙酯溶于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入到上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
实施例5 N-三甲基壳聚糖的制备
将壳聚糖2g(分子量约为29000)加入N-甲基吡咯烷酮80mL中,再加入碘甲烷11.5mL,碘化钠4.8g,2N氢氧化钠溶液11mL,搅拌均匀,在60℃水浴中回流2h,反应完毕,将反应液倒入乙醇中,收集的沉淀物投入N-甲基吡咯烷酮80mL,再加入碘甲烷7mL,2N氢氧化钠溶液10mL,搅拌均匀,在60℃水浴中回流4h,反应结束后,将产物倒入氯化钠溶液中沉淀,离心分离,用乙醇和乙醚各洗涤3次,40℃真空干燥,得到N-三甲基壳聚糖0.9g,收率45%;经测定,该N-三甲基壳聚糖的取代度大约在50~60%。
实施例6 对比实施例处方A和B
对比实施例处方A如下:
盐酸莫西沙星 0.5%
硬脂酸 30%
单硬脂酸甘油酯 15%
白凡士林 10%
羊毛脂 12%
甘油 8%
尼泊金乙酯 0.06%
依地酸二钠 0.05%
三乙醇胺 4%
纯化水 余量。
制备方法:
1)将硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,羊毛脂,白凡士林加热至75~80℃混匀,得油相;
2)将尼泊金乙酯,依地酸二钠,三乙醇胺投入75%处方量的纯化水中,加热至75~80℃搅拌均匀,得水相;
3)将水相加入油相中,搅拌均质20~30min,保持温度在60~65℃;均质结束,在搅拌下降温至40~45℃,得乳化物;
4)将盐酸莫西沙星溶于水和甘油的混合溶液中,在搅拌状态下加入上述乳化物中,搅拌均匀,再加入剩余量的纯化水至全量,继续搅拌至冷却,灌装即得。
对比实施例处方B如下:
盐酸莫西沙星 0.5%
硬脂酸 30%
单硬脂酸甘油酯 15%
白凡士林 10%
羊毛脂 12%
甘油 8%
尼泊金乙酯 0.06%
依地酸二钠 0.05%
三乙醇胺 4%
月桂氮卓酮 6%
纯化水 余量。
制备方法同处方A,只是在油相制备中额外添加了月桂氮卓酮,含量是6%,与实施例1中促渗剂组合物的含量相同。
实施例7 理化试验
性状:本乳膏呈淡黄色,稠度适宜,细腻均匀,涂展性良好。
pH测定:将该乳膏10g,加入蒸馏水40mL,搅拌成混悬液,用pH测定仪,测得pH至在5~6之间,皮肤适应性良好。
耐热试验
将乳膏剂装入密封容器中,于55℃干燥箱中恒温放置6h,观察其有无油水分离,结果无油水分离现象。
耐寒试验
将乳膏装入密封容器中,与-10℃冰箱中放置12h,观察有无油水分离,结果无油水分离现象。
长期冷热试验
将封装中的乳膏剂放在4℃的冰箱冷藏一个月,观察一个月后无分层现象,与55℃的恒温箱内防止24h,无分层和变味现象。
离心试验
将乳膏封装入具塞试管中以3000r/min的转速,离心30min,无分层现象。
均匀性
分别取各实施例乳膏涂在玻璃板上,形成一薄层,观察到乳膏体均无单独颗粒存在,且显微镜下观察乳滴大小均匀,粒子圆整。
粒度
采用显微镜观察法,分别取各实施例乳膏,适量,置于载玻片上,100倍显微镜下观察到的均为大于100μm的粒子,亦均无凝聚现象。
冷热循环试验
试验条件,各组样品,先置于冰箱的保险柜中48h后取出,再置于45~50℃的烘箱中48h,如此循环三次,试验结束后,取样考察,含量和有关物质采用HPLC法测定,具体实验结果见表1。
表1 稳定性冷热循环试验结果
结果表明,各组样品考察指标基本没有无变化,乳膏性质稳定。
加速试验
选取实施例1和实施例3为代表,将样品置于30±2℃,相对湿度65±5%条件下试验6个月,分别于1,2,3,6个月末取样检测,结果见表2。
表2 加速实验结果
结果显示加速试验6个月,药物的性状、含量、有关物质、pH值均无明显变化,离心不分层,包材外观未见异常。
实施例8 药理试验
为保证临床用药安全,对本发明的乳膏分别进行了过敏性试验和局部刺激性试验,得出结论如下:
在皮肤刺激性试验中,对损伤的家兔皮肤进行连续一周的给药,以赋形剂做对照。在观察期间,大部分家兔给药部位没有发现红斑和水肿情况。试验结果表明,盐酸莫西沙星乳膏对破损的家兔皮肤没有刺激性作用。
在皮肤过敏性试验中,以20倍临床用药浓度致敏豚鼠,每隔5天给药一次,连续3次后,观察期间所有豚鼠给药部位均没有发现红斑和水肿情况。试验结果表明,盐酸莫西沙星乳膏对豚鼠皮肤没有明显的致敏作用。
透皮渗透试验
鼠皮的制备:取健康雄性小鼠处死后,用刀片剔去腹毛,取完整腹部皮肤,除去皮下脂肪组,蒸馏水洗干净,置于pH7.4的磷酸盐缓冲液中浸泡30min后,取出用pH7.4的磷酸盐缓冲液漂洗至洗液成名,用滤纸吸干,备用。
透皮吸收试验测定方法:采用Frans扩散测定装置,其中扩散池的暴露皮肤面积为4.5cm2,接受室容积为10mL,取处理好的鼠皮置于扩散池中,角质层向上,取药膏0.8g均匀涂于皮肤表面,向接受室中加入pH7.4的磷酸缓冲液10mL,至37℃恒温水浴中,转速500r/min,分别于0.5,1,1.5,2,3,4,6,8h取出3mL溶液,并同时注入等量新液,过滤,在293nm下测定,计算不同时间的累积渗透量A(ug.cm-2)。
累积渗透量A按下式计算: A = Ci* V + Σ Ci-1 * Vi ,式中V为扩散池体积,Vi为每次取样体积,Ci为第i次取样时接受液中的药物浓度。
将实施例1与对比实施处方A,对比实施处方B进行了累积渗透量的比较试验,结果如表3。
表3 实施例1与对比实施例处方A和B的不同时间累积渗透量比较(ug.cm-2)
结果显示,三者的速率公式分别如下:
实施例1 Y=406.88X-377.71,R=0.965,速率约为406.88ug.cm-2.h-1
对比实施例处方A Y=81.77X-95.11,R=0.918,速率约为81.77ug.cm-2.h-1
对比实施例处方B Y=328.75X-644.75,R=0.884,速率约为328.75ug.cm-2.h-1
关于渗透趋势曲线图,可参见不同时间累积渗透量-时间曲线图(附图1)。
与对比实施处方A、对比实施处方B相比,本发明的乳膏剂具有更好的渗透性和透皮吸收效果,且发挥促渗作用十分迅速。此外,虽然处方B和实施例1起到了促渗促吸收的作用,但是经仔细观察可发现,处方B在2h之后才会起到明显的促吸收效果,也即月桂氮卓酮对药物的促渗作用有一定的迟滞时间;然而本发明的乳膏实施例1在一开始即已经发挥了很好的促渗效果,完全起到了快速、持续、稳定的促渗效果。由此可见,该促渗剂组合物十分适合于莫西沙星乳膏剂中的应用。