CN108079074A - 复方盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及复方盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法。该复方盐酸特比萘芬乳膏包括盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物。该复方盐酸特比萘芬乳膏治疗真菌性皮肤病效果好且副作用小。

Description

复方盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法

技术领域

本发明为乳膏技术领域，特别是涉及一种复方盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法。

背景技术

真菌性皮肤病是临床常见的动物传染性皮肤病之一。真菌性皮肤病是指动物的毛、表皮、趾爪、角质蛋白组织中的各种致病性皮肤真菌大量繁殖，黏附并侵入浅表的皮肤组织，进而引发浅表器质性病变，形成的各种皮肤疾病。其临床症状表现是在皮肤上出现界限明显的脱毛圆斑、鳞屑、结痂或发痒等，如果继发细菌感染则可形成脓癣。真菌性皮肤病主要是通过直接接触传播，动物之间以及人和动物之间都可通过接触而互相传染，也可以通过接触污染的刷子、梳子、剪刀、垫料等物品传播。真菌性皮肤病具有发病率高，传染性强且复发率高的特点。

盐酸特比萘芬为丙烯胺类皮肤科用抗真菌药，可以选择性地抑制真菌麦角鲨烯环氧化酶，能够阻断真菌细胞膜形成过程中的麦鲨烯环氧化反应而干扰真菌固醇的早期生物合成，具有发挥抑制和杀灭真菌的作用。

但是，传统的盐酸特比萘芬单方制剂止痒起效慢，治疗后易发作，治愈效率低。此外，传统的盐酸特比萘芬单方制剂的副作用较大，具有强烈刺激，应用效果较差。

发明内容

基于此，有必要提供一种治疗真菌性皮肤病效果好且副作用小的方特比萘芬乳膏及其制备方法。

一种复方盐酸特比萘芬乳膏，包括盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物。

在其中一个实施例中，还包括清凉剂，其中，按重量份数计，所述盐酸特比萘芬0.1份-5份、所述牡丹皮提取物0.1份-8份以及所述清凉剂0.5份-1.5份。

在其中一个实施例中，还包括一种复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，包括盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物，其中，盐酸特比萘芬0.1份-5份、牡丹皮提取物0.1份-8份、溶解剂1份-10份、渗透剂1份-15份、清凉剂0.5份-1.5份、乳化剂1份-20份、稀释剂1份-10份、增稠剂2份-20份、保湿剂1份-5份以及水50份-77份。

在其中一个实施例中，所述盐酸特比萘芬0.5份-2份、所述牡丹皮提取物0.6份-1.3份、所述溶解剂1份-8份、所述渗透剂5份-15份、所述乳化剂8份-15份、所述稀释剂4份-7份、所述增稠剂3份-20份、保湿剂1份-4份以及水60份-70份。

在其中一个实施例中，所述盐酸特比萘芬1份、所述牡丹皮提取物1份、所述溶解剂2份、所述渗透剂6.5份、所述清凉剂0.5份、所述乳化剂10份、所述稀释剂5份、所述增稠剂9份、保湿剂2份以及水63份。

在其中一个实施例中，所述溶解剂为丙二醇；和/或所述渗透剂为月桂氮卓酮、二乙二醇单乙基醚和丙二醇中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯、平平加0和甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯中的一种或多种；和/或清凉剂为薄荷脑和薄荷醇的至少一种。

在其中一个实施例中，所述稀释剂为液体石蜡、丙二醇和中链甘油三酯中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇和PEG-26甘油醚中一种或多种。

本发明中的复方盐酸特比萘芬乳膏中的盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物能够复合，具有良好的抗真菌、抗炎止痒及抗过敏疗效，能够用于动物治疗伴有真菌感染或真菌感染倾向的皮炎、湿疹及皮肤癣等病症，其治愈率高，止痒起效快，治疗后不会反复发作。

本发明中的复方盐酸特比萘芬乳膏中是由活性成分及与适宜的药物辅料加工制成的膏状制剂。按重量份数计，该活性成分包括盐酸特比萘芬0.1份-5份和牡丹皮提取物0.1份-8份，该药物辅料包括溶解剂5份-25份、清凉剂0.5份-1.5份、乳化剂1份-20份、稀释剂1份-10份、增稠剂2份-20份、保湿剂1份-5份以及水50份-77份。此外，该复方盐酸特比萘芬乳膏通过控制盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、溶解剂、清凉剂、渗透剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水的配比比例，制得的乳膏均匀细腻，涂抹性好，刺激性低，使用效果较好。

此外，还有必要提供一种复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法。

一种复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，包括以下步骤:

1)将盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物混合，加热至55℃-65℃进行溶解，搅拌均匀，制得药液；

2)将所述述药液加入到乳膏剂基质中，控制所述药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，调整pH值为6-7.5，搅拌均匀，并冷却至室温，即得复方盐酸特比萘芬乳膏。

在其中一个实施例中，还包括将配方量的油相物料及水相物料混合，加热至75℃-85℃进行熔化，加入乳化剂乳化，制得乳膏剂基质的步骤；

在其中一个实施例中，按上述重量份数分别称取盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、溶解剂、渗透剂、清凉剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水；

将所述稀释剂、所述增稠剂、所述保湿剂以及所述水混合，加热至75℃-85℃进行熔化，并搅拌均匀，制得混合溶液；

将所述乳化剂加入到所述混合溶液中，加热至75℃-85℃进行乳化，并搅拌均匀，制得乳膏剂基质；

将所述盐酸特比萘芬、所述牡丹皮提取物、所述清凉剂、所述渗透剂以及溶解剂混合，加热至55℃-65℃进行溶解，制得药液；

控制所述药液的温度与所述乳膏剂基质的温度相同，并将所述药液加入到所述乳膏剂基质中，并调整pH值为6-7.5，搅拌均匀，并冷却至室温，即得复方盐酸特比萘芬乳膏。

在其中一个实施例中，所述步骤1)的搅拌速度为170r/min-180r/min，搅拌时间为10min-30min；所述步骤2)搅拌速度为190r/min-210r/min，搅拌时间为10min-30min。

该复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法简单高效，生产成本低，适合产业化产生，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下列实施例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书建议的调节进行选择。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过市售购买获得的常规产品。

该复方盐酸特比萘芬乳膏包括盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物。

盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类皮肤科用抗真菌药，能选择性地抑制真菌麦角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜形成过程中的麦鲨烯环氧化反应而干扰真菌固醇的早期生物合成，从而发挥抑制和杀灭真菌的作用。

牡丹皮又名丹皮、粉丹皮，为毛茛科植物牡丹的干燥根皮。始载于《神农本草经》，现收录于《中国药典》，性微寒，味苦、辛，归心、肝、肾经。具有清热凉血，活血化瘀之功效。牡丹皮提取物为非刺激性，经口毒性剂量为＞10ml/kg，比较安全。

本发明中的复方盐酸特比萘芬乳膏中的盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物能够复合，具有良好的抗真菌、抗炎止痒及抗过敏疗效，能够用于动物治疗伴有真菌感染或真菌感染倾向的皮炎、湿疹及皮肤癣等病症，其治愈率高，止痒起效快，治疗后不会反复发作。

在一个实施例中，该复方盐酸特比萘芬乳膏，按重量份数计，包括：所述盐酸特比萘芬0.1份-5份、所述牡丹皮提取物0.1份-8份以及所述清凉剂0.5份-1.5份。

在一个实施例中，该复方盐酸特比萘芬乳膏，按重量份数计，包括盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、溶解剂、渗透剂、清凉剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水。

其中，盐酸特比萘芬0.1份-5份，例如可以为，但不限于0.1份、0.5份、1份、、1.7份、2份、4份或5份。牡丹皮提取物0.1份-8份，例如可以为，但不限于0.1份、0.6份、1份、1.3份、2.2份、5份、5.7份或8份；溶解剂1份-10份，例如可以为，但不限于1份、2份、3份、5份、7份、8份、9份或10份；渗透剂1份-15份，例如可以为，但不限于1份、3份、5份、6份、6.5份、9份、10份、12份或15份；清凉剂0.5份-1.5份，例如可以为，但不限于0.5份、0.7份、0.9份、1.1份、1.3份或1.5份；乳化剂1份-20份，例如可以为，但不限于1份、3份、5份、7份、8份、9份、10份、11份、13份、15份、17份、19份或20份；稀释剂1份-10份，例如可以为，但不限于1份、3份、4份、5份、7份、9份或10份；增稠剂2份-20份，例如可以为，但不限于2份、4份、6份、8份、10份、15份或20份；保湿剂1份-5份，例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份或5份，以及水50份-77份，例如可以为，但不限于55份、60份、63份、65份、70份、75份或77份。

可选地，该盐酸特比萘芬0.5份-2份、该牡丹皮提取物0.6份-1.3份、该溶解剂1份-8份、该渗透剂5份-15份、该乳化剂8份-15份、该稀释剂3份-7份、该增稠剂4份-10份、保湿剂1份-4份以及水60份-70份。

具体地，该盐酸特比萘芬1份、该牡丹皮提取物1份、该溶解剂2份、该渗透剂6.5份、该清凉剂0.5份、该乳化剂10份、该稀释剂5份、该增稠剂9份、保湿剂2份以及水63份。

该溶解剂为丙二醇或乙醇等中的至少一种，用于溶解药物。该渗透剂为月桂氮卓酮、二乙二醇单乙基醚和丙二醇等中的至少一种，用于提高药物的透皮渗透性。具体地，该溶解剂和渗透剂均为丙二醇，溶胶效果和渗透效果都较好。

该清凉剂为薄荷脑、薄荷醇等。通过加入薄荷脑清凉剂，不仅能增加乳膏香味，并配合调节乳膏pH，能缓解乳膏的刺激性。

该乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯、平平加0和甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯(Gelot 64)等中的一种或多种。可选地，该乳化剂为甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯，其为非离子O/W乳化剂，与盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物及大多数增稠剂均具有良好相容性，进而解决了乳膏容易破相分层的工艺难题，而且其毒副作用及刺激性更小，该乳化剂还能增强乳膏的热稳定性、pH耐受性(在pH3-12范围内稳定)，因此能够显著提高乳膏的稳定性。

该稀释剂为液体石蜡、丙二醇和中链甘油三酯等中的一种或多种。该增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸等中的一种或多种。该保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇和PEG-26甘油醚(LIPONICEG-1)中一种或多种。

本发明中的复方盐酸特比萘芬乳膏中是由活性成分及与适宜的药物辅料加工制成的膏状制剂。按重量份数计，该活性成分包括盐酸特比萘芬0.1份-10份和牡丹皮提取物0.1份-20份，该药物辅料包括溶解剂5份-25份、清凉剂0.5份-1.5份、乳化剂1份-20份、稀释剂1份-10份、增稠剂2份-20份、保湿剂1份-5份以及水50份-77份。该复方盐酸特比萘芬乳膏中的盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物能够复合，具有良好的抗真菌、抗炎止痒及抗过敏疗效，能够用于动物治疗伴有真菌感染或真菌感染倾向的皮炎、湿疹及皮肤癣等病症，其治愈率高，止痒起效快，治疗后不会反复发作。此外，该复方盐酸特比萘芬乳膏通过控制盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、溶解剂、渗透剂、清凉剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水的配比比例，制得的乳膏均匀细腻，涂抹性好，刺激性低，使用效果较好。

此外，还有必要提供一种复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法。

一种复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，包括以下步骤:

1)按上述重量份数分别称取盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、溶解剂、渗透剂、清凉剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水。

2)将该稀释剂、该增稠剂、该保湿剂以及该水混合，加热至75℃-85℃进行熔化，并搅拌均匀，制得混合溶液。可选地，搅拌的速度为170r/min-180r/min。

具体地，将该稀释剂、该增稠剂、该保湿剂以及该水在密封加热搅拌罐中加热至80℃混匀熔化/溶解完全(澄清为止)，以180r/min速度持续搅拌，保温。

3)将该乳化剂加入到该混合溶液中，加热至75℃-85℃进行乳化，并搅拌均匀，制得乳膏剂基质。可选地，搅拌的速度为190r/min-210r/min。

当混合溶液中的水相和油相物料熔化后，持续搅拌，使水相和油相物料充分接触，通过加入乳化剂乳化，即采用乳化剂后加法，能够形成细小且粒径分布均匀的乳滴，制得的乳膏细腻且稳定性好。

具体地，将乳化剂整体加热至30℃使其融化，搅拌均匀后取配方量加入到步骤2)制备的混合溶液中，在80℃以及200r/min的条件下，搅拌20min，至乳化反应完全后开始降温，降温过程中以180r/min速度持续搅拌，降至60℃，再进行同速搅拌保温。

4)将该盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、渗透剂以及溶解剂混合，加热至55℃-65℃进行溶解，制得药液。

具体地，将该盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、渗透剂以及溶解剂混合，在60℃的温度条件下加热溶解完全，保温。

5)控制所述药液的温度与所述乳膏剂基质的温度相同，并将该药液加入到该乳膏剂基质中，并调整pH值为6-7.5，搅拌均匀，并冷却至室温，即得复方盐酸特比萘芬乳膏。可选地，搅拌的速度为170r/min-180r/min。

具体地，在乳膏剂基质中(温度为60℃)缓缓加入药液(温度为60℃)，并保持以180r/min的转速沿同一方向边加边搅拌，药液全部加入后，在60℃的温度条件下以及180r/min的转速下搅拌20min，保温。

通过在乳膏剂基质中缓缓加入药液，能够避免乳膏破乳分层，提高乳膏的稳定性。

通过加入三乙醇胺、10％NaOH溶液或醋酸等调整pH为6-7.5，混合均匀后开始降温，降温过程中并以180r/min的转速持续搅拌，至到冷却至室温，得到复方盐酸特比萘芬乳膏，能防止加入牡丹皮提取物、酸性及离子强度较大的盐酸特比萘芬药液后导致的乳膏破乳分层现象，进一步提高乳膏的稳定性。

通过先配置药液，再加入到乳膏剂基质中，能够确保使药物均匀分布在乳膏剂基质中，且药物释放效果更好。而且当药液与透皮渗透剂搭配使用时，其透皮吸收性更佳。

通过控制乳膏剂基质的温度与药液的温度相同，进一步保证药物分布均匀，显著提高药效。

该复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法简单高效，生产成本低，适合产业化产生，具有广阔的应用前景。

以下为具体实施例：

实施例1-6及对比例1-4

实施例1-6及对比例1-4中复方盐酸特比萘芬乳膏的组成如表1所示。表1中各种原料对应的数值为该原料的重量份数。

表1复方盐酸特比萘芬乳膏的组成

实施例1-6及对比例4的制备方法如下：

1)称取上述配方量的稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水，在密封加热搅拌罐中加热至80℃，以混匀熔化/溶解完全(澄清为止)，再以180r/min的速度持续搅拌，保温。

2)将乳化剂加热至30℃使其融化，搅拌均匀后加入到步骤1)制备的混合物中，在80℃的温度条件下并以200r/min的速度搅拌20min，乳化完全后开始降温，降温过程中以180r/min的速度搅拌，降至60℃为止，同速搅拌保温，制得乳膏剂基质。

3)称取上述配方量的盐酸特比萘芬、牡丹皮提取物、清凉剂以及渗透剂，并与溶解剂混合，在60℃的温度条件下，加热溶解完全，保温，制得药液。

4)在乳膏剂基质中(温度为60℃)缓缓加入药液(温度为60℃)，并保持以180r/min的转速沿同一方向边加边搅拌，药液全部加入后，在60℃的温度条件下以及180r/min的转速下搅拌20min，保温。

5)通过加入三乙醇胺调整pH为6-7.5，混合均匀后开始降温，降温过程中并以180r/min的转速持续搅拌，至到冷却至室温，即得复方盐酸特比萘芬乳膏1-6及乳膏4。

对比例1的制备方法如下：

1)称取上述配方量的稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水，在密封加热搅拌罐中加热至80℃，以混匀熔化/溶解完全(澄清为止)，再以180r/min的速度持续搅拌，保温。

2)将乳化剂加热至30℃使其融化，搅拌均匀后加入到步骤1)制备的混合物中，在80℃的温度条件下并以200r/min的速度搅拌20min，乳化完全后开始降温，降温过程中以180r/min的速度搅拌，降至60℃为止，同速搅拌保温，制得乳膏剂基质。

3)称取上述配方量的盐酸特比萘芬、清凉剂以及渗透剂，并与溶解剂混合，在60℃的温度条件下，加热溶解完全，保温，制得药液。

4)在乳膏剂基质中(温度为60℃)缓缓加入药液(温度为60℃)，并保持以180r/min的转速沿同一方向边加边搅拌，药液全部加入后，在60℃的温度条件下以及180r/min的转速下搅拌20min，保温。

5)通过加入三乙醇胺调整pH为6-7.5，混合均匀后开始降温，降温过程中并以180r/min的转速持续搅拌，至到冷却至室温，即得乳膏1。

对比例2的制备方法如下：

1)称取上述配方量的稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水，在密封加热搅拌罐中加热至80℃，以混匀熔化/溶解完全(澄清为止)，再以180r/min的速度持续搅拌，保温。

2)将乳化剂加热至30℃使其融化，搅拌均匀后加入到步骤1)制备的混合物中，在80℃的温度条件下并以200r/min的速度搅拌20min，乳化完全后开始降温，降温过程中以180r/min的速度搅拌，降至60℃为止，同速搅拌保温，制得乳膏剂基质。

3)称取上述配方量的牡丹皮提取物、清凉剂以及渗透剂，并与溶解剂混合，在60℃的温度条件下，加热溶解完全，保温，制得药液。

4)在乳膏剂基质中(温度为60℃)缓缓加入药液(温度为60℃)，并保持以180r/min的转速沿同一方向边加边搅拌，药液全部加入后，在60℃的温度条件下以及180r/min的转速下搅拌20min，保温。

5)通过加入三乙醇胺调整pH为6-7.5，混合均匀后开始降温，降温过程中并以180r/min的转速持续搅拌，至到冷却至室温，即得乳膏2。

对比例3的制备方法如下：

1)称取上述配方量的稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水，在密封加热搅拌罐中加热至80℃，以混匀熔化/溶解完全(澄清为止)，再以180r/min的速度持续搅拌，保温。

2)将乳化剂加热至30℃使其融化，搅拌均匀后加入到步骤1)制备的混合物中，在80℃的温度条件下并以200r/min的速度搅拌20min，乳化完全后开始降温，降温过程中以180r/min的速度搅拌，降至60℃为止，同速搅拌保温，制得乳膏剂基质。

3)称取上述配方量的盐酸特比萘芬与溶解剂混合，在60℃的温度条件下，加热溶解完全，保温，制得药液。

4)在乳膏剂基质中(温度为60℃)缓缓加入药液(温度为60℃)，并保持以180r/min的转速沿同一方向边加边搅拌，药液全部加入后，在60℃的温度条件下以及180r/min的转速下搅拌20min，保温。

5)通过加入三乙醇胺调整pH为6-7.5，混合均匀后开始降温，降温过程中并以180r/min的转速持续搅拌，至到冷却至室温，即得乳膏3。

效果试验例1

为了验证本发明中复方盐酸特比萘芬牡丹皮乳膏在超常环境下的稳定性，取实施例3、实施例4和实施例6制备的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6分别进行高温试验、强光照试验以及高湿试验等影响因素试验，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂影响因素试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，具体试验方法如下：

1.1高温试验

将密封于乳膏管里的样品于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。

1.2强光照试验

将密封于乳膏管里的样品置于强光箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

1.3高湿试验

将密封于乳膏管里的样品置于25℃，90％±5％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

对所取样品的性状、颗粒大小及分布、pH、有关物质、盐酸特比萘芬含量等进行观察检测，并与0天的结果进行比较。表2为复方盐酸特比萘芬乳膏影响因素试验结果。

表2复方盐酸特比萘芬乳膏影响因素试验结果

结论：根据表2数据可知，实施例3、实施例4及实施例6制备的复方特比萘芬牡丹皮乳膏在40℃高温、4500±500lx的强光照及90％±5％的高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

效果试验例2

为了验证本发明中复方特比萘芬牡丹皮乳膏的稳定性，取实施例制备的复方特比萘芬牡丹皮乳膏适量，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂加速试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，，分别在温度30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月进行加速试验，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月月末分别取样一次，对所取样品的性状、颗粒大小及分布、pH、有关物质、盐酸特比萘芬含量等进行观察检测，并与0天的结果进行比较。表3为复方盐酸特比萘芬乳膏加速试验结果。

表3复方盐酸特比萘芬乳膏加速试验结果

结论：根据表3数据可知，实施例3、实施例4以及实施例6制备的复方盐酸特比萘芬乳膏在在温度30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

效果试验例3

分别对实施例3、实施例4和实施例6制得的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6以及对比例1及对比例2制备的乳膏1-2进行抑菌评价试验。

用DMSD分别配置20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml不同浓度下对5种菌株的抑菌圈大小(mm)。表3为抑菌测试汇总结果

表3抑菌测试汇总结果

结论：由表3可知，实施例3、实施例4以及实施例6制备的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6对5种菌株均有很强抑菌作用，随着浓度增加，抑菌效果越明显。该复方盐酸特比萘芬乳膏3、4及6相对于乳膏1-2的抑菌效果显著改善。

效果试验例4

分别对实施例3、实施例4和实施例6制得的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6以及对比例1及对比例4制备的乳膏1和4进行透皮吸收试验。测试结果如表4所示。

测试方法：离体皮肤固定于样品池与接受池之间，角质层面向样品池，均匀涂抹乳膏1g，皮肤背面与接受液紧密接触(不得有气泡)。有效扩散面积约3.3cm2,接受系统置于(37±0.5)℃的恒温水浴中，电磁搅拌，转速为180r/min，分别于1、3、6、12、24h取接受液2mL(并即时补充相同体积的接受液，24h后终止试验)，过滤，测定药物的皮肤透过率。于24h终止试验后，立即取出皮肤，刮去表面残留药膏，用生理盐水冲洗，稍晾干，剪去多余皮肤，将与乳膏接触的面积约为3.3cm²的皮肤剪碎研磨至乳糜状，移至具塞锥形瓶中，经过提取，得试验样品溶液，测定药物皮肤的贮留量。

本检查方法用皮肤为：小型猪腹部离体皮肤(取猪放血处死，经观察皮肤无红肿、充血、破损现象。用电动剃须刀除去腹部毛，取下已去毛的腹部猪皮，小心除去皮下脂肪，洗净，切割成小块皮肤，立即进行透皮试验，其余离体皮肤浸泡于生理盐水中，置于-4℃冰箱中备用。)

本检查方法用仪器为：透皮扩散试验仪做透皮吸收试验，通过HPLC测定药物透过量。

表4透皮吸收试验结果汇总

结论：盐酸特比萘芬乳膏是经皮肤给药以达局部治疗目的，不主张透过皮肤起全身治疗作用。由表4数据可知，本申请的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4及6的安全性与乳膏1及4的安全性基本一致，而复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6的药效高于乳膏1及4。

效果试验例5

分别对实施例3、实施例4和实施例6制得的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6以及对比例1及对比例4制备的乳膏1和4以及市售盐酸特比萘芬乳膏(含盐酸特比萘芬1％，性状为白色乳膏)进行动物刺激性试验。

5.1BT试验

方法：将130只豚鼠分为8组，分别为实施例3组、实施例4组、实施例6组、对比例1组、对比例4组、市售对照组、阴性对照组(不含盐酸特比萘芬的基质乳膏，组成仅为本发明所制供试品中乳膏的辅料，性状为白色乳膏)以及阳性对照组(二硝基氯苯)，实施例组和对比例组每组20只，其余3个对照组每组10只。在第1天、第7天、第14天对各组动物进行致敏，于末次致敏后第14天各组进行攻击。在去除药物后立刻观察，随后在给药后24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位的反应情况。评价标准如表5及表6所示。

表5皮肤过敏反应评分标准

表6皮肤过敏性评价标准

*当过敏反应发生率为0时，可判为未见皮肤过敏反应。

结论：致敏期间实施例3组、实施例4组、实施例6组、对比例1以及阴性对照组动物给药后均未见异常反应，且动物攻击后皮肤未出现过敏反应症状，过敏反应发生率为0。而市售盐酸特比萘芬乳膏攻击后皮肤出现过敏反应，过敏反应发生率为15％，且对比例4制备的乳膏4攻击后皮肤出现明显过敏反应，过敏反应发生率为35％。

5.2反复给药皮肤刺激性试验

方法：将检疫合格的40只日本大耳白兔按性别体重完全随机分成2组，每组20只，雌雄各半，分别用于完整皮肤和破损皮肤的刺激性试验。采用同体左右侧自身对比法，以实验动物左侧涂敷受试物，右侧涂敷受试物赋形剂(本发明盐酸特比萘芬复方乳膏的辅料)为对照。再分别将完好皮肤组和破损皮肤组的20只日本大耳白兔按体重性别随机分成5组，分别为：实施例4组、实施例6组、对比例组1、基质对照组、市售组。每组4只，雌雄各半。每组分别给予相应的药品，每日给药一次，每次持续4小时，连续给药14天。每次去除药物后1小时及再次给药前对给药部位进行肉眼观察，记录刺激反应情况及其发生和消退时间。在去除末次给药药物后30～60分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位的刺激反应情况。评分标准如表7和表8所示。

表7皮肤刺激性反应评分标准

表8皮肤刺激强度评分标准

平均分值	评价
		0～0.49	无刺激性
0.5～2.49	轻度刺激性
		3.0～5.99	中度刺激性
6.0～8.00	强刺激性

结果：完好皮肤组动物给药期间和给药结束后肉眼观察给药局部外观未见红斑、水肿等明显刺激现象，各组皮肤刺激性反应评分平均值均为0.破损皮肤组动物在给药初期(1-3天)均可见轻度红斑、结痂现象，各组间无明显差异。给药中期，红斑逐渐消失，实施例4组及实施例6组皮肤愈合的时间较其他组快3天，愈合程度较好，其他各组间皮肤愈合时间及程度基本一致，愈合后皮肤未见明显刺激反应，观察期皮肤未见明显异常。

结论：在本试验条件下，实施例4、实施例6和对比例1制备的复方盐酸特比萘芬牡丹皮乳膏BT试验结果阴性。反复给药皮肤刺激性试验中，对正常和破损皮肤未见明显刺激性。本发明制得的复方盐酸特比萘芬牡丹皮乳膏安全性高，起效快且刺激性低。

效果实验例6

分别将对实施例3、实施例4和实施例6制得的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6以及对比例1-4制备的乳膏1-4以及市售盐酸特比萘芬乳膏进行功效试验。

在广东省花都某犬养殖场，选取皮肤、趾爪上出现界限明显的脱毛圆斑、鳞屑、结痂、发痒、脓癣，或伴有丘疹、小水疱并形成大量硬皮的犬只90只，判断为浅部皮肤真菌病犬，分为A组、B组、C组、D组、E组、F组、G组、H组和I组，每组10只。A组、B组、C组、D组、E组、F组、G组以及H组分别以复方盐酸特比萘芬乳膏3、复方盐酸特比萘芬乳膏4、复方盐酸特比萘芬乳膏6、乳膏1、乳膏2、乳膏3、乳膏4以及市售盐酸特比萘芬乳膏给药(外用，一日2次，涂患处，并轻揉片刻。疗程1～2周))，I组不给药，作为空白对照组。A组、B组、C组、D组、E组、F组、G组、H组及I组分场圈养避免交叉传染。给药两周后，停药，记录总有效率、止痒见效天数；停药后继续观察2周，记录复发率。疗效判定标准如表9所示，疗效观察结果如表10所示。

表9疗效判定标准

*总有效率包括痊愈、显效、好转(有效)

表10疗效观察结果

结论：由表10可知，实施例3、实施例4和实施例6制得的复方盐酸特比萘芬乳膏3、4、6相对于对比例1-4制备的乳膏1-4以及市售盐酸特比萘芬乳膏的的疗效快，且治愈效果好。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，包括盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物。

2.根据权利要求1所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，还包括清凉剂，其中，按重量份数计，所述盐酸特比萘芬0.1份-5份、所述牡丹皮提取物0.1份-8份以及所述清凉剂0.5份-1.5份。

3.根据权利要求2所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，还包括溶解剂、渗透剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、保湿剂以及水，其中，按重量份数计，所述溶解剂1份-10份、所述渗透剂1份-15份、所述乳化剂1份-20份、所述稀释剂1份-10份、所述增稠剂2份-20份、所述保湿剂1份-5份以及所述水50份-77份。

4.根据权利要求3所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述盐酸特比萘芬0.5份-2份、所述牡丹皮提取物0.6份-1.3份、所述溶解剂1份-8份、所述渗透剂5份-15份、所述乳化剂8份-15份、所述稀释剂4份-7份、所述增稠剂3份-20份、保湿剂1份-4份以及水60份-70份。

5.根据权利要求4所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述盐酸特比萘芬1份、所述牡丹皮提取物1份、所述溶解剂2份、所述渗透剂6.5份、所述清凉剂0.5份、所述乳化剂10份、所述稀释剂5份、所述增稠剂9份、保湿剂2份以及水63份。

6.根据权利要求3-5任一项所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述溶解剂为丙二醇和乙醇中的至少一种；和/或所述渗透剂为月桂氮卓酮、二乙二醇单乙基醚和丙二醇中的至少一种。

7.根据权利要求3-5任一项所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯、平平加0和甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯中的一种或多种，和/或所述清凉剂为薄荷脑和薄荷醇的至少一种。

8.根据权利要求3-5任一项所述的复方盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述稀释剂为液体石蜡、丙二醇和中链甘油三酯中的一种或多种，所述增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸中的一种或多种；所述保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇和PEG-26甘油醚中一种或多种。

9.一种复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:

1)将盐酸特比萘芬和牡丹皮提取物混合，加热至55℃-65℃进行溶解，搅拌均匀，制得药液；

2)将所述述药液加入到乳膏剂基质中，控制所述药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，调整pH值为6-7.5，搅拌均匀，并冷却至室温，即得复方盐酸特比萘芬乳膏。

10.根据权利要求9所述的复方盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的搅拌速度为170r/min-180r/min，搅拌时间为10min-30min；所述步骤2)搅拌速度为190r/min-210r/min，搅拌时间为10min-30min。