CN108210449B - 犬用盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法 - Google Patents

犬用盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了犬用盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法。该犬用盐酸特比萘芬乳膏包括如下组分：盐酸特比萘芬、药物溶解剂及透皮渗透剂、清凉剂、乳化剂、稀释剂、增稠剂、抗氧化剂、保湿剂及水。本发明所述犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法为：现将油相与水相组分混合，然后加入乳化剂乳化，最后加入同温度的药液即得。本发明所述犬用盐酸特比萘芬乳膏，能长期保持湿润、细腻，涂展性、透皮吸收性好，稳定性高。

Description

犬用盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及宠物药品技术领域，具体涉及犬用盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法。
背景技术
犬真菌性皮肤病是临床常见的犬传染性皮肤病之一，指多种动物被毛、表皮、趾爪、角质蛋白组织中的各种致病性皮肤真菌大量繁殖，黏附并侵入浅表的皮肤组织，从而引发一系列的浅表器质性病变，引起的各种皮肤疾病，或称表面真菌病。临床症状表现为是在皮肤上出现界限明显的脱毛圆斑、鳞屑、结痂或发痒等，如果继发细菌感染则可形成脓癣。犬皮肤真菌病主要是通过直接接触传播，犬之间以及人和犬之间都可通过接触而互相传染，也可以通过接触污染的刷子、梳子、剪刀、垫料等而传播。在养犬数量较多且较密集的情况下，也可通过空气传播。该病发病率高，为人兽共患真菌病，复发率也高，因此，急需开发安全有效的药物进行治疗。
盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类皮肤科用广谱抗真菌药，能高度选择性地抑制真菌麦角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜形成过程中的麦鲨烯环氧化反应而干扰真菌固醇的早期生物合成，从而发挥抑制和杀灭真菌的作用。它对浅部真菌感染作用较强，外用可以治愈绝大部分皮肤真菌病。盐酸特比萘芬吸收、分布和聚集迅速，代谢和排除缓慢，具有后效应，是目前公认的安全有效的抗皮肤真菌病药物。
盐酸特比萘芬为离子型药物，在水中微溶，在日常运输、贮藏及临床长期使用时容易析出，发生性状改变，这就降低了该药的质量和有效期。皮肤癣类疾病又存在反复发作的现象，因此提高该药的稳定性，保证治疗效果，延长有效期，是目前需待解决的问题。
目前市场上的盐酸特比萘芬乳膏制剂大多采用传统的乳膏制备方法，即分别制备油相和水相，两相混和、乳化制成乳膏，但是传统的乳化配方、工艺在遇到如盐酸特比萘芬这样的酸性或者离子强度大的药物时，常常出现乳膏不稳定甚至破乳现象，并且膏体也较粗糙。样品在放置过程中，因乳化形成的乳滴不稳定，水分遗失，造成膏体不滋润，难以涂抹，吸收较慢，有破乳分层的现象。而且，样品的ph过低，则酸性过大，对皮肤刺激性过大。
发明内容
基于此，本发明提供一种能长期保持湿润、细腻，涂展性、透皮吸收性好，稳定性高的犬用盐酸特比萘芬乳膏。
本发明还有必要提供一种犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其能够制备出高稳定性的乳膏制剂。
为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，包括如下重量份的组分：
药液：
Figure BDA0001568029570000021
油相：
Figure BDA0001568029570000022
水相：
水 49.7-77.4份。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，采用合适的组分相互配合制成乳膏制剂，使用发现乳膏能够保持湿润、细腻状态，乳膏的涂展性、透皮吸收性更好，可使皮肤能够更好地吸收，提高药物吸收率；另外，该乳膏制剂中加入了清凉剂，能增加香味，减轻盐酸特比萘芬引起的烧灼感。
其中一些实施例中，所述水相还包括防腐剂0.08-0.2份。
其中一些实施例中，所述犬用盐酸特比萘芬乳膏还包括pH调节剂适量，所述pH调节剂为三乙醇胺、10％NaOH溶液或醋酸。加入pH调节剂能调节乳膏的酸碱度，进而减轻盐酸特比萘芬引起的烧灼感，缓解乳膏的刺激性。
其中一些实施例中，所述药物溶解剂为丙二醇或乙醇；和/或，所述透皮渗透剂为丙二醇、月桂氮卓酮及二乙二醇单乙基醚其中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述清凉剂为薄荷脑或薄荷醇；和/或，所述乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯及平平加0中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述稀释剂为液体石蜡、丙二醇及中链甘油三酯中的一种或几种，和/或，所述增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯及硬脂酸中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯及维生素E油中的一种或几种；和/或，所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、羟苯脂类及苯甲酸中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇及LIPONIC EG-1中的一种或几种。
本发明还有必要提供一种犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其包括如下步骤：
提供如下重量份的组分：
药液：
Figure BDA0001568029570000031
油相：
Figure BDA0001568029570000032
Figure BDA0001568029570000041
水相：
水 49.7-77.4份；
将所述油相与水相组分混合，加热至75℃-85℃并搅拌进行熔化至澄清，制得混合溶液并保温75℃-85℃；
将所述乳化剂加热至20℃-40℃至所述乳化剂融化，然后加入到所述混合溶液中，加热至75℃-85℃并搅拌进行乳化，然后边缓慢降温边搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至55℃-65℃；
将所述药液组分混合，加热至55℃-65℃进行溶解，制得药液并保温；
控制所述药液的温度与所述乳膏剂基质的温度相同，并将所述药液加入到所述乳膏剂基质中并搅拌均匀，并搅拌冷却至室温，即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，采用后加乳化剂法，制得乳膏的乳滴较小，且乳滴大小均匀，乳膏更细腻，大大提高了乳膏制剂的稳定性。
其中一些实施例中，所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，还提供pH调节剂适量，在所述药液加入所述乳膏剂基质中搅拌均匀后，加入所述pH调节剂，调节pH值至6-7.5，然后冷却至室温，得所述犬用盐酸特比萘芬乳膏。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，用于治疗犬传染性皮肤病，如多种动物被毛、表皮、趾爪、角质蛋白组织中的各种致病性皮肤真菌大量繁殖，黏附并侵入浅表的皮肤组织，从而引发的一系列的浅表器质性病变而引起的各种皮肤疾病，例如界限明显的脱毛圆斑、鳞屑、结痂或发痒等。
所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，包括如下重量份的组分：
药液：
Figure BDA0001568029570000051
油相：
Figure BDA0001568029570000052
水相：
水 49.7-77.4份。
进一步地，所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其中的水相还包括防腐剂0.08-0.2份及pH调节剂适量。加入pH调节剂能调节乳膏的酸碱度，进而减轻盐酸特比萘芬引起的烧灼感，缓解乳膏的刺激性。pH调节剂例如三乙醇胺、10％NaOH溶液、醋酸等。
例如，盐酸特比萘芬可以为0.5份、0.8份、1.0份、1.5份、1.8份、2.0份；药物溶解剂及透皮渗透剂可以为5份、6份、7份、9份、10份、12份；清凉剂可以为0.5份、0.7份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份；乳化剂可以为8份、9份、10份、12份、14份、15份；稀释剂可以为4份、5份、6份、7份；增稠剂可以为4份、5份、7份、8份、9份、10份；抗氧化剂可以为0.03份、0.05份、0.08份、0.09份；保湿剂可以为1份、2份、3份、4份；水可以为49.7份、50份、55份、58份、62份、65份、70份、75份、77.4份。防腐剂可以为0.08份、0.1份、0.12份、0.15份、0.18份、0.2份。
其中的药物溶解剂为丙二醇或乙醇。其中的丙二醇既可以做药物溶解剂，也可以做透皮渗透剂，而且用在乳膏制剂中效果很好，因此药物溶解剂优选为丙二醇。
透皮渗透剂为丙二醇、月桂氮卓酮及二乙二醇单乙基醚其中的一种或几种。丙二醇既可以做药物溶解剂，也可以做透皮渗透剂，而且用在乳膏制剂中效果很好，因此透皮渗透剂优选为丙二醇。透皮渗透剂的作用是提高乳膏的透皮吸收性。
清凉剂为薄荷脑或薄荷醇。优选为薄荷脑。清凉剂既可以增加香味，又可以用以减轻盐酸特比萘芬引起的烧灼感。
乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯及平平加0中的一种或几种。上述的乳化剂耐寒耐热，不易分层，用在乳膏制剂中，使得该乳膏制剂的性能较好。乳化剂优选为聚乙二醇-7硬脂酸酯。
稀释剂为液体石蜡、丙二醇及中链甘油三酯中的一种或几种。优选为液体石蜡。
增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯及硬脂酸中的一种或几种。优选为十八醇及单硬脂酸甘油酯。
抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯及维生素E油中的一种或几种。优选为二丁基羟基甲苯。
防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、羟苯脂类及苯甲酸中的一种或几种。优选为山梨酸钾。
保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇及LIPONIC EG-1中的一种或几种。保湿剂的主要作用是能使乳膏保持湿润、细腻状态。保湿剂与透皮渗透剂搭配，能让乳膏长期贮存后仍能保持湿润、细腻，涂展性、透皮吸收性更好。肉豆蔻酸异丙酯与LIPONICEG-1保湿效果最好，但肉豆蔻酸异丙酯成本更低且更易获取合法物料，因此保湿剂优选肉豆蔻酸异丙酯。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，采用合适的组分相互配合制成乳膏制剂，使用发现乳膏能够保持湿润、细腻状态，乳膏的涂展性、透皮吸收性更好，可使皮肤能够更好地吸收，提高药物吸收率；另外，该乳膏制剂中加入了清凉剂，能增加香味，减轻盐酸特比萘芬引起的烧灼感。
本发明还有必要提供一种犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其包括如下步骤：
将油相与水相组分在密封加热搅拌罐中混合，加热至75℃-85℃并搅拌进行熔化至澄清，制得混合溶液并保温75℃-85℃；其中，油相与水相组分包括稀释剂、增稠剂、抗氧化剂、保湿剂及水，还可以包括防腐剂。
将乳化剂加热至20℃-40℃至乳化剂融化，然后加入到混合溶液中，加热至75℃-85℃并搅拌进行乳化，然后边缓慢降温边搅拌，乳化完全后形成乳膏剂基质，并保温至55℃-65℃；其中在乳化的过程中搅拌速度控制在180-220r/min，搅拌时间大概在15min-30min，降温过程同速度搅拌。乳膏剂基质保温的过程中保持同速度搅拌。
将药液组分混合，加热至55℃-65℃进行溶解，制得药液并保温；上述的药液组分包括盐酸特比萘芬、药物溶解剂及透皮渗透剂、清凉剂。先配制药液而不是将药物细粉加入乳膏中，能使药物分布在乳膏中更均匀，且药物释放效果更好，与透皮渗透剂搭配，透皮吸收性更佳。
控制药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，并将药液加入到乳膏剂基质中并搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH值至6-7.5，并搅拌冷却至室温，即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。在药液加入在到乳膏剂基质的过程中边搅拌边加入，搅拌速度控制在180-220r/min。冷却过程中同速度搅拌。加入药液时，乳膏剂基质与药液必须同温，否则容易使乳膏破相，且药物分布会更均匀。调节pH值能防止加入酸性及离子强度大的药液后导致乳膏破乳分层。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，采用后加乳化剂法，制得乳膏的乳滴较小，且乳滴大小均匀，乳膏更细腻，大大提高了乳膏制剂的稳定性。控制物料融化/溶解温度、药液投入温度，并在密封加热搅拌罐中配制，能减少乳膏氧化的机会；以及加入抗氧化剂、抑菌剂，均能能使此O/W型乳膏有关物质增加速度减慢，减小毒副作用，延长有效性，使用更安全。
以下将通过几个实施例来进一步说明本发明的实施方法。
实施例一
本发明实施例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、丙二醇8份、薄荷脑1.0份、聚乙二醇-7硬脂酸酯12份、液体石蜡6份、十八醇5份、单硬脂酸甘油酯2份、二丁基羟基甲苯0.06份、肉豆蔻酸异丙酯2份、山梨酸钾0.15份、水65份、三乙醇胺6份。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将液体石蜡、十八醇、单硬脂酸甘油酯、二丁基羟基甲苯、肉豆蔻酸异丙酯及山梨酸钾和水在密封加热搅拌罐中混合，密封加热搅拌罐加热至80℃，边加热边以180r/min搅拌，使得上述组分熔化至成为澄清液，制得混合溶液并保温80℃；将聚乙二醇-7硬脂酸酯加热至30℃至聚乙二醇-7硬脂酸酯融化，然后加入到混合溶液中，加热至75℃-85℃，边加热边以180r/min搅拌进行乳化，乳化完全后边缓慢降温边以180r/min搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至60℃，保温过程中以180r/min搅拌；将盐酸特比萘芬、丙二醇及薄荷脑混合，加热至60℃进行溶解，制得药液并保温至60℃；控制药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，将药液加入到乳膏剂基质中并以180r/min搅拌均匀，加入pH调节剂三乙醇胺调节pH值至6.8，混合均匀后开始降温，降温过程中以180r/min搅拌，降温至室温后即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
实施例二
本发明实施例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬0.5份、乙醇3份、月桂氮卓酮2份、薄荷醇0.5份、十二烷基硫酸钠8份、丙二醇4份、十六醇4份、丁基羟基茴香醚0.03份、LIPONIC EG-11份、山梨酸0.08份、水49.7份、10％NaOH溶液3份。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将丙二醇、十六醇、丁基羟基茴香醚、LIPONIC EG-1及山梨酸和水在密封加热搅拌罐中混合，密封加热搅拌罐加热至75℃，边加热边以200r/min搅拌，使得上述组分熔化至成为澄清液，制得混合溶液并保温75℃；将十二烷基硫酸钠加入到混合溶液中，加热至75℃，边加热边以200r/min搅拌进行乳化，乳化完全后边缓慢降温边以200r/min搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至55℃，保温过程中以200r/min搅拌；将盐酸特比萘芬、乙醇、月桂氮卓酮及薄荷醇混合，加热至55℃进行溶解，制得药液并保温至55℃；控制药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，将药液加入到乳膏剂基质中并以200r/min搅拌均匀，加入pH调节剂10％NaOH溶液调节pH值至7.0，混合均匀后开始降温，降温过程中以200r/min搅拌，降温至室温后即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
实施例三
本发明实施例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬2.0份、丙二醇8份、二乙二醇单乙基醚4份、薄荷脑1.5份、司盘80 5份、十二烷基硫酸钠10份、中链甘油三酯7份、硬脂酸10份、维生素E油0.09份、甘油2份、肉豆蔻酸异丙酯2份、苯甲酸0.2份、水77.4份、三乙醇胺8份。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将中链甘油三酯、硬脂酸、甘油、肉豆蔻酸异丙酯及苯甲酸和水在密封加热搅拌罐中混合，密封加热搅拌罐加热至85℃，边加热边以220r/min搅拌，使得上述组分熔化至成为澄清液，制得混合溶液并保温85℃；将司盘、十二烷基硫酸钠加入到混合溶液中，加热至85℃，边加热边以220r/min搅拌进行乳化，乳化完全后边缓慢降温边以220r/min搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至65℃，保温过程中以220r/min搅拌；将盐酸特比萘芬、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、维生素E油及薄荷脑混合，加热至65℃进行溶解，制得药液并保温至65℃；控制药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，将药液加入到乳膏剂基质中并以220r/min搅拌均匀，加入pH调节剂三乙醇胺调节pH值至7.2，混合均匀后开始降温，降温过程中以220r/min搅拌，降温至室温后即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
实施例四
本发明实施例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.2份、丙二醇8份、薄荷脑1.2份、聚乙二醇-7硬脂酸酯5份、平平加0 5份、液体石蜡5份、单硬脂酸甘油酯6份、二丁基羟基甲苯0.08份、肉豆蔻酸异丙酯3份、山梨酸钾0.1份、水75份、醋酸6份。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、二丁基羟基甲苯、肉豆蔻酸异丙酯及山梨酸钾和水在密封加热搅拌罐中混合，密封加热搅拌罐加热至80℃，边加热边以200r/min搅拌，使得上述组分熔化至成为澄清液，制得混合溶液并保温80℃；将聚乙二醇-7硬脂酸酯与平平加0混合后加热至40℃至融化，然后加入到混合溶液中，加热至80℃，边加热边以200r/min搅拌进行乳化，乳化完全后边缓慢降温边以200r/min搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至60℃，保温过程中以200r/min搅拌；将盐酸特比萘芬、丙二醇及薄荷脑混合，加热至60℃进行溶解，制得药液并保温至60℃；控制药液的温度与乳膏剂基质的温度相同，将药液加入到乳膏剂基质中并以200r/min搅拌均匀，加入pH调节剂醋酸调节pH值至7.3，混合均匀后开始降温，降温过程中以200r/min搅拌，降温至室温后即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
对比例一
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、乙醇4份、薄荷脑1.0份、聚乙二醇-7硬脂酸酯4份、液体石蜡6份、单硬脂酸甘油酯2份、二丁基羟基甲苯0.06份、肉豆蔻酸异丙酯2份、山梨酸钾0.15份、水65份、三乙醇胺6份。
该犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法同实施例一，调节pH值至7.1。
对比例二
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、丙二醇8份、薄荷脑1.0份、聚乙二醇-7硬脂酸酯8份、液体石蜡2份、十八醇8份、二丁基羟基甲苯0.06份、山梨酸钾0.15份、水38份、三乙醇胺6份。
该犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法同实施例一，调节pH值至6.9。
对比例三
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、丙二醇2份、十二烷基硫酸钠18份、液体石蜡1份、十八醇7份、单硬脂酸甘油酯8份、二丁基羟基甲苯0.06份、山梨酸钾0.15份、水45份、三乙醇胺3份。
该犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法同实施例一，调节pH值至5.9。
对比例四
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、丙二醇8份、薄荷脑1.0份、聚乙二醇-7硬脂酸酯6份、液体石蜡6份、十八醇5份、单硬脂酸甘油酯2份、肉豆蔻酸异丙酯2份、水65份、三乙醇胺6份。
该犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法同实施例一，调节pH值至7.1。
对比例五
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，配方同实施例1配方组成。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将乳化剂按其性质加入相应的水相或油相中，然后将油相组分、水相各成分分别加热至80℃，在搅拌下将油相缓缓加入水相中同一方向混合，两相混合开始搅拌速度加快，以180r/min搅拌使乳膏乳化完全，在180r/min搅拌速度下开始降温至60℃，缓缓加入药液的各组分，同一方向边加边以180r/min速度搅拌，药液全部加入后，保持同温60℃并180r/min搅拌，调乳膏pH6～7.5并开始降温，降温过程仍以180r/min搅拌，直到乳膏体冷却至室温，即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
对比例六
本对比例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，配方同实施例1配方组成。
上述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其制备方法是：将所有基质物料共置于同一容器内，按同一方向180min搅拌下加热至80℃并保持20min使乳化完全，在180r/min搅拌速度下开始降温至60℃，缓缓加入配好的60℃的的药液各组分，同一方向边加边以180r/min速度搅拌，药液全部加入后，保持同温60℃并180r/min搅拌20min后，调乳膏pH6～7.5并开始降温，降温过程仍以180r/min搅拌，直到乳膏体冷却至室温，即得犬用盐酸特比萘芬乳膏。
以下对各实施例以及对比例的药效及稳定性进行试验和对比。
一、皮肤过敏性评价：将80只豚鼠按照实施例、对比例及阴性对照组和阳性对照组分为12组，在第1天、第7天、第14天对各组动物进行致敏，于末次致敏后第14天各组进行攻击。在去除药物后立刻观察，随后在给药后24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位的反应情况。
评价标准为皮肤过敏反应评分标准：
Figure BDA0001568029570000111
Figure BDA0001568029570000121
皮肤过敏性评价标准
过敏反应发生率(％) 分级 评价
0～8 I 强致敏
9～28 II 轻度致敏
29～64 III 中度致敏
65～80 IV 强致敏
81～100 V 极强致敏
当过敏反应发生率为0时，可判为未见皮肤过敏反应。
结果为：致敏期间各组动物给药后均未见异常反应。实施例组、对比例组及阴性对照组动物攻击后皮肤未出现过敏反应症状，过敏反应发生率为0，阳性对照组动物，攻击后皮肤出现明显过敏反应，过敏反应发生率为93％。
二、反复给药皮肤刺激性试验：将检疫合格的日本大耳白兔分别用于完整皮肤和破损皮肤的刺激性试验。采用同体左右侧自身对比法，以实验动物左侧涂敷受试物，右侧涂敷受试物赋形剂(即本发明所述乳膏不加主药的空白制剂)为对照。再分别将完好皮肤组和破损皮肤组的日本大耳白兔分别按体重性别随机分成实施例、对比例及阴性对照组，雌雄各半，并每组给予相应的药品，每日给药一次，每次持续4小时，连续给药14天。每次去除药物后1小时及再次给药前对给药部位进行肉眼观察，记录刺激反应情况及其发生和消退时间。在去除末次给药药物后30～60分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位的刺激反应情况。
评分标准：
皮肤刺激性反应评分标准
Figure BDA0001568029570000131
皮肤刺激强度评分标准
平均分值 评价
0～0.49 无刺激性
0.5～2.49 轻度刺激性
3.0～5.99 中度刺激性
6.0～8.00 强刺激性
结果为：除对比例3外，完好皮肤组动物给药期间和给药结束后肉眼观察给药局部外观未见红斑、水肿等明显刺激现象，其他各组皮肤刺激性反应评分平均值均为0，对比例3皮肤刺激性反应评分平均值为0.77。各对比例破损皮肤组动物在给药初期(1～3天)均可见轻度红斑、结痂现象，给药中期，红斑逐渐消失，各对比例组间无明显差异，皮肤愈合的时间及程度基本一致，愈合后皮肤未见明显刺激反应，观察期皮肤未见明显异常。而各实施例及阴性对照组破损皮肤组动物给药后均未见明显刺激现象。
在本试验条件下，本发明所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏BT试验结果阴性。反复给药皮肤刺激性试验中，对正常和破损皮肤未见明显刺激性。本发明制得的盐酸特比萘芬乳膏安全性高。
三、临床疗效实验：
在广东省花都某犬养殖场，选取皮肤、趾爪上出现界限明显的脱毛圆斑、鳞屑、结痂、发痒、脓癣，或伴有丘疹、小水疱并形成大量硬皮的犬只30只，判断为浅部皮肤真菌病犬，分为A组、B组及C组，每组10只。A、B两组分别以实施例乳膏、对比例乳膏给药(外用，一日2次，涂患处，并轻揉片刻。疗程1～2周)，C组不给药，作为空白对照组。A组又按照实施例一至实施例四分为A1、A2、A3、A4并分场圈养避免交叉传染；B组又按照对比例一至对比例六分为B1、B2、B3、B4、B5、B6并分场圈养避免交叉传染；A、B、C组也分场圈养避免交叉传染。给药两周后，停药，记录总有效率、止痒见效天数；停药后继续观察2周，记录复发率。
疗效判定标准
Figure BDA0001568029570000141
*总有效率包括痊愈、显效、好转(有效)
疗效观察结果
Figure BDA0001568029570000151
Figure BDA0001568029570000161
以上试验证明：对比例一配得膏体稠度稍稀，会造成膏体性状稍稀、稳定性一般，透皮效果起效时间稍长。对比例二配得膏体太稠，会造成膏体使用效果较差，如涂展性较差，且保存一段时间后膏体变得更稠，影响疗效、使用感受、膏体稳定性。对比例三配得膏体太稠，且膏体ph值太低，膏体对皮肤刺激性较大，透皮效果、使用感受不佳，保存一段时间后可能还会因为膏体变得太干、太稠而影响乳膏稳定性。对比例四会造成乳膏稳定性较差，有关物质增长速度较快，含量降解较快，且可能会导致长期保存后乳膏性状发生不好的变化如膏体出水、破相等。本发明实施例所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏疗效相对对比例较好。
四、稳定性试验：
1、影响因素试验：
为了验证本发明实施例犬用盐酸特比萘芬乳膏在超常环境下的稳定性，取实施例制备的犬用盐酸特比萘芬乳膏，进行高温试验、强光照试验及高湿试验等影响因素试验，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂影响因素试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，具体试验方法如下：
高温试验：将密封于乳膏管里的样品于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。
强光照试验：将密封于乳膏管里的样品置于强光箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。
高湿试验：将密封于乳膏管里的样品置于25℃，90％±5％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。
对所取样品的性状、颗粒大小及分布、pH、盐酸特比萘芬有关物质、含量等进行观察检测，并与0天的结果进行比较。下表为盐酸特比萘芬乳膏影响因素试验结果。
本实施例影响因素试验结果
Figure BDA0001568029570000171
Figure BDA0001568029570000181
结论：根据影响因素试验检测数据可知，实施例1制备的犬用盐酸特比萘芬乳膏在40℃高温、4500±500lx的强光照及90％±5％的高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较对比例4更稳定，符合稳定性要求。
五、加速试验：取实施例制备的犬用盐酸特比萘芬乳膏适量，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂加速试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，，分别在温度30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月进行加速试验，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月月末分别取样一次，对所取样品的性状、颗粒大小及分布、pH、盐酸特比萘芬有关物质、含量等进行观察检测，并与0天的结果进行比较。下表为盐酸特比萘芬加速试验结果。
加速试验结果
Figure BDA0001568029570000191
Figure BDA0001568029570000201
结论：根据加速试验检测数据可知，实施例1制备的犬用盐酸特比萘芬含量在在温度30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下各项检测指标均无明显变化，质量较对比例4更稳定，符合稳定性要求。
六、不同膏体pH值对膏体质量的影响：取实施例1制备的乳膏，最后分别调成不同的pH值，检测膏体质量，结果见下表：
Figure BDA0001568029570000202
Figure BDA0001568029570000211
膏体pH值 耐寒试验 耐热试验 离心试验 备注
3 / / / 破乳分层
4 ++ ++ ± /
5 + + ± /
6 - - - /
7 - - - /
8 + - - /
注：“-”无变化，“±”边缘模糊，“+”分层，“++”水层占总体积1/10。
试验证明，实施例1(本发明所述的乳膏制剂)最佳pH值为6～7.5。
七、不同制备方法(乳膏基质乳化法)的比较，对比不同乳膏基质乳化法对膏体质量的影响，结果见下表：
Figure BDA0001568029570000212
Figure BDA0001568029570000221
注：“-”无变化，“±”边缘模糊，“+”分层，“++”水层占总体积1/10。实验证明：实施例1(本发明所述的制备方法)制得的膏体质量较好。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，包括如下重量份的组分：
药液：
Figure FDA0002823275730000011
油相：
Figure FDA0002823275730000012
水相：
水 49.7-77.4份；
防腐剂 0.08-0.2份；
所述清凉剂为薄荷脑或薄荷醇；
所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯及维生素E油中的一种或几种；
所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾及苯甲酸中的一种或几种；
所述犬用盐酸特比萘芬乳膏还包括pH调节剂适量，所述pH调节剂为三乙醇胺、10％NaOH溶液或醋酸；
所述犬用盐酸特比萘芬乳膏的制备方法包括如下步骤：
将所述油相与水相组分混合，加热至75℃-85℃并搅拌进行熔化至澄清，制得混合溶液并保温75℃-85℃；
将所述乳化剂加热至20℃-40℃至所述乳化剂融化，然后加入到所述混合溶液中，加热至75℃-85℃并搅拌进行乳化，然后边缓慢降温边搅拌，形成乳膏剂基质，并保温至55℃-65℃；
将所述药液组分混合，加热至55℃-65℃进行溶解，制得药液并保温；
控制所述药液的温度与所述乳膏剂基质的温度相同，并将所述药液加入到所述乳膏剂基质中并搅拌均匀，在所述药液加入所述乳膏剂基质中搅拌均匀后，加入所述pH调节剂，调节pH值至6-7.5，然后冷却至室温，得所述犬用盐酸特比萘芬乳膏。
2.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述药物溶解剂为丙二醇或乙醇；和/或，所述透皮渗透剂为丙二醇、月桂氮卓酮及二乙二醇单乙基醚其中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述乳化剂为吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯及平平加0中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述稀释剂为液体石蜡、丙二醇及中链甘油三酯中的一种或几种，和/或，所述增稠剂为十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯及硬脂酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，其特征在于，所述保湿剂为肉豆蔻酸异丙酯、山梨醇、甘油、丙二醇及LIPONIC EG-1中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.0份、丙二醇8份、薄荷脑1.0份、聚乙二醇-7硬脂酸酯12份、液体石蜡6份、十八醇5份、单硬脂酸甘油酯2份、二丁基羟基甲苯0.06份、肉豆蔻酸异丙酯2份、山梨酸钾0.15份、水65份、三乙醇胺6份。
7.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬0.5份、乙醇3份、月桂氮卓酮2份、薄荷醇0.5份、十二烷基硫酸钠8份、丙二醇4份、十六醇4份、丁基羟基茴香醚0.03份、LIPONIC EG-1 1份、山梨酸0.08份、水49.7份、10％NaOH溶液3份。
8.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬2.0份、丙二醇8份、二乙二醇单乙基醚4份、薄荷脑1.5份、司盘805份、十二烷基硫酸钠10份、中链甘油三酯7份、硬脂酸10份、维生素E油0.09份、甘油2份、肉豆蔻酸异丙酯2份、苯甲酸0.2份、水77.4份、三乙醇胺8份。
9.根据权利要求1所述的犬用盐酸特比萘芬乳膏，由如下重量份的组分组成：盐酸特比萘芬1.2份、丙二醇8份、薄荷脑1.2份、聚乙二醇-7硬脂酸酯5份、平平加05份、液体石蜡5份、单硬脂酸甘油酯6份、二丁基羟基甲苯0.08份、肉豆蔻酸异丙酯3份、山梨酸钾0.1份、水75份、醋酸6份。
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