CN114129590B - 一种眼用组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种眼用组合物，其包含莫西沙星以及薄荷脑和/或N‑琥珀酰羧甲基壳聚糖。本发明还涉及该眼用组合物的制备方法，其包括如下步骤：将莫西沙星、薄荷脑和/或N‑琥珀酰羧甲基壳聚糖、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂、表面活性剂与注射用水混合，得到所述眼用组合物。本发明还涉及该眼用组合物在制备用于治疗眼部炎症的药物中的应用，其中，所述眼部炎症包括由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌感染导致的细菌结膜炎。本发明提供的眼用组合物作为滴眼液，不仅可提高患者细菌结膜炎的治疗效果，同时还可以避免用药后眼刺激、结膜充血和水肿等不利影响，从而增加患者的用药顺应性，缩短患者恢复时间。

Description

一种眼用组合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种眼用组合物及其制备方法与应用。

背景技术

莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，其原研厂家为德国拜耳公司，抗菌素较前三代喹诺酮类药物更广，商品名为“拜复乐”，是世界十大畅销抗生素之一。目前莫西沙星滴眼液用于治疗革兰氏阳性菌(如：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等)、革兰氏阴性菌(如：流感嗜血杆菌、琼氏不动杆菌等)及沙眼衣原体等引起的细菌性结膜炎。现有的莫西沙星滴眼液在用药后易出现结膜充血和水肿、眼刺激等不良反应，从而影响患者用药的顺应性，延长患者的恢复时间。

为了降低莫西沙星滴眼液在用药后出现的结膜充血和水肿、眼刺激等不良反应，研发人员对莫西沙星滴眼液的配方进行了多种改进。例如，CN103181892A公开了一种盐酸莫西沙星眼用药，其包含盐酸莫西沙星、玻璃酸钠、氯化钠、硼酸、氢氧化钠和注射用水。该滴眼液选用玻璃酸钠作为增稠剂，玻璃酸钠是目前治疗干眼症的眼用制剂，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。具有高效、低毒、抗菌谱广、稳定性好、安全度高的特点，能够有效治疗眼部炎，具有高效、低毒、抗菌谱广、稳定性好、安全度高的特点，能够有效治疗眼部炎症。该滴眼液对日本大耳兔用0.5％盐酸莫西沙星滴眼液单次及连续用药10天多次给药，结果显示滴眼液无刺激性。

尽管上述现有技术在一定程度上降低了莫西沙星滴眼液在用药后出现的结膜充血和水肿、眼刺激等不良反应，但研发人员仍然致力于研究出性能更加优异、用药后不良反应更小的莫西沙星滴眼液。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种眼用组合物及其制备方法与应用。本发明提供的眼用组合物中包含莫西沙星、薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖。其中，莫西沙星和薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的复合，使得该眼用组合物作为滴眼液，不仅可以提高患者眼部炎症的治疗效果，而且还能显著降低用药后出现的眼刺激、结膜充血和水肿等不利影响，从而增加患者的用药顺应性，缩短患者的恢复时间。

为达到以上目的，本发明第一方面提供了一种眼用组合物，其包含莫西沙星以及薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖。

在本发明一些具体的实施方式中，所述莫西沙星与所述薄荷脑的质量比为1:(0.01-50)；和/或

所述莫西沙星与所述N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.01-50)。

在本发明一些优选的实施方式中，所述眼用组合物包含莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖，所述莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.1-46):(0.01-35)。更优选地，所述莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.5-46):(0.025-35)。进一步优选地，莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.6-10):(0.04-10)。

在本发明一些具体的实施方式中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：

莫西沙星 0.01wt％-1wt％；以及

薄荷脑 0.01wt％-0.5wt％；和/或

N-琥珀酰羧甲基壳聚糖 0.01wt％-0.5wt％。

根据本发明，所述眼用组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂、表面活性剂、防腐剂和注射用水中的一种或多种。

在本发明一些具体的实施方式中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物还包含：

根据本发明，所述渗透压调节剂包括氯化钠、甘露醇、氯化钾、甘油、山梨醇、葡萄糖和丙二醇中的一种或多种。

根据本发明，所述pH调节剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸、枸橼酸、枸橼酸钠和枸橼酸钾中的一种或多种。

根据本发明，所述金属离子螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钙和柠檬酸中的一种或多种。

根据本发明，所述表面活性剂包括聚山梨酯80、四丁酚醛、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种。

根据本发明，所述防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和山梨酸中的一种或多种。

本发明第二方面提供了一种根据本发明第一方面所述的眼用组合物的制备方法，其包括如下步骤：

将莫西沙星、薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂、表面活性剂、防腐剂与注射用水混合，得到所述眼用组合物。

在本发明一些优选的实施方式中，所述的眼用组合物的制备方法包括如下步骤：

S1，将莫西沙星、薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖、表面活性剂与注射用水混合，得到混合溶液I；

S2，向所述混合溶液I中加入渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂和防腐剂，再加入注射用水，得到混合溶液II；

S3，将所述混合溶液II经0.22μm滤膜过滤后，灌装，制得所述眼用组合物。

本发明第三方面提供了一种根据本发明第一方面所述的眼用组合物或根据本发明第二方面所述方法制备的眼用组合物在制备用于治疗眼部炎症的药物中的应用，其中，所述眼部炎症包括由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌感染导致的细菌结膜炎。

根据本发明，所述药物为滴眼液。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明提供的眼用组合物中包含莫西沙星以及薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖，其中莫西沙星和薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的复合能够抑制细菌性炎症因子(如花生四稀酸代谢物等)的生成，从而缓解水肿、疼痛等炎症反应，使得该眼用组合物作为滴眼液不仅可提高患者眼部炎症的治疗效果，而且还能显著降低用药后出现的眼刺激、结膜充血和水肿等不利影响，从而增加患者的用药顺应性，缩短患者的恢复时间。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，以下结合具体实施例来详细说明本发明。应当理解，这些实施例仅起说明性作用，并不用于限定本发明。

实施例

眼用组合物的制备

实施例1

向配制罐中加入配制全量50wt％的注射用水，开启搅拌。在70℃的温度下，将处方量的莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖、表面活性剂(聚山梨酯80)加入配制罐中搅拌溶解均匀后，向配制罐中加入处方量的渗透压调节剂(氯化钠)、pH调节剂(硼酸)、金属离子螯合剂(乙二胺四乙酸二钠)和防腐剂(苯扎氯铵)，搅拌溶解均匀，再加入注射用水定容至全量，然后经0.22μm滤膜过滤，灌装，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:0.6:0.04。

实施例2

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入N-琥珀酰羧甲基壳聚糖，渗透压调节剂为氯化钾、pH调节剂为磷酸二氢钠、金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钙、表面活性剂为四丁酚醛和防腐剂为苯扎溴铵，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星与薄荷脑的质量比为1:0.58。

实施例3

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入薄荷脑，渗透压调节剂为甘油、金属离子螯合剂为柠檬酸、表面活性剂为聚乙二醇和防腐剂为尼泊金甲酯，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星与N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:0.025。

实施例4

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钙和表面活性剂为聚乙二醇，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:1:0.5。

实施例5

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为山梨醇、pH调节剂为酒石酸、金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钙、表面活性剂为聚乙二醇和防腐剂为尼泊金乙酯，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:0.5:0.1。

实施例6

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为氯化钾和pH调节剂为磷酸二氢钠，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:3:1。

实施例7

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钙、表面活性剂为聚乙二醇和防腐剂为尼泊金甲酯，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:10:10。

实施例8

本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为丙二醇，pH调节剂为磷酸氢二钠，金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钙、表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油和防腐剂为山梨酸，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

莫西沙星、薄荷脑、N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:46:35。

对比例1

本对比例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：

眼用组合物的质量属性考察

按照《中国药典》2020年版四部眼用制剂的质量要求，分别对实施例1-8和对比例1的各眼用组合物的性状、pH、渗透压摩尔浓度及澄清度与颜色进行考察，结果见表1所示。

表1不同眼用组合物的质量指标考察

从表1结果可知，本发明实施例1-8和对比例1的所有眼用组合物的质量指标均符合《中国药典》2020年版四部对眼用制剂的质量属性要求。

眼用组合物作为滴眼液对动物眼部刺激性的评价

动物实验

采用Draize试验评价不同眼用组合物对眼的刺激性，具体如下：选择90只健康家兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，随机分为9组，每组10只，剔除有眼睛刺激症状、角膜损伤和结膜损伤的家兔后，左眼滴入生理盐水(空白对照)，右眼则分别滴入实施例1-8和对比例1的眼用组合物，滴加量均为0.05mL(1-2滴)，然后轻合眼睑10s，停药1h后，观察眼局部刺激反应。另外，每日给药2次，连续给药7d、末次给药后24h，观察眼局部刺激反应。

根据“眼刺激反应分值评价标准”，见表2所示，将各组家兔的角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加后，除以家兔数，即为各组最终分值(其中空白对照的最终分值为所有各组家兔左眼的角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加后，除以家兔数)，根据表3“刺激性评价”判定各组刺激情况，具体结果见表4。

表2眼刺激反应分值评价标准

表3刺激性评价

表4不同眼用组合物的眼刺激结果

将各实施例与对比例1进行组间结果方差分析，根据表4结果可知，本发明实施例1-8的含有莫西沙星、薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的眼用组合物作为滴眼液对家兔的眼部刺激性明显低于对比例1的仅含有莫西沙星的眼用组合物，各实施例与对比例1的结果之间均具有显著性差异(p<0.05)。由此表明，莫西沙星与薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖复用，能够减轻眼部的刺激性作用。

用药7d后，实施例1-8对眼部刺激性增加不明显(均表现为无刺激)，且与用药1h后结果比较，结果无显著性差异(p>0.05)，但对比例1对眼部的刺激性明显增加(表现为轻度刺激)，且与用药1h后结果比较，显示结果具有显著性差异(p<0.05)。

眼用组合物作为滴眼液对动物眼部炎症的评价

动物实验

参考CN201711485565.3所述制造家兔眼部炎症模型的方法，取家兔90只，随机分为9组，每组10只，以0.1％花生四烯酸滴眼诱导动物眼左眼黏膜出现炎症后(充血或水肿)，左眼滴入生理盐水(空白对照)，右眼则分别滴入实施例1-8和对比例1的眼用组合物，滴加量均为0.05mL(1～2滴)，然后轻合眼睑10s，停药1h后，采用裂隙灯观察各组动物充血及水肿程度。根据表5所示的患眼炎症评价标准，将各组使用不同眼用组合物后患眼的动物充血及水肿程度分值相加后，除以动物数，得到各组最终分值，具体结果见表6。

表5患眼炎症评价标准

表6不同眼用组合物的眼部炎症评价结果

根据表6结果可知，本发明实施例1-8的含有莫西沙星、薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的眼用组合物作为滴眼液对患眼的动物充血及水肿程度明显低于对比例1的仅含有莫西沙星的眼用组合物，将各实施例与对比例1进行组间结果方差分析，各实施例与对比例1的结果之间均具有显著性差异(p<0.05)。由此表明，莫西沙星与薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖复用，能够提高抗炎作用。

同时，实施例1和4-8与实施例2-3相较，眼部炎症评价结果均明显偏低，差异具有显著性(p<0.05)，表明采用莫西沙星与薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖复用的抗炎作用更好。

综上所述，本发明提供的眼用药物组合物通过莫西沙星与薄荷脑和/或N-琥珀酰羧甲基壳聚糖复用，不仅能提升其对眼部炎症(细菌结膜炎)的治疗效果，而且还可以减少莫西沙星对眼部的刺激，提升患者用药的顺应性和体验感。

本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为在本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

Claims (4)

1.一种眼用组合物，其特征在于，以眼用组合物的总重量计的组成如下：

所述莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖的质量比为1:0.6:0.04。

2.一种根据权利要求1所述的眼用组合物的制备方法，其包括如下步骤：

将莫西沙星、薄荷脑和N-琥珀酰羧甲基壳聚糖、氯化钠、硼酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨酯80、苯扎氯铵与注射用水混合，得到所述眼用组合物。

3.一种根据权利要求1所述的眼用组合物或根据权利要求2所述方法制备的眼用组合物在制备用于治疗眼部炎症的药物中的应用，其中，所述眼部炎症包括由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌感染导致的细菌结膜炎。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为滴眼液。