CN116251169A - 达托霉素滴眼液、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种达托霉素滴眼液、其制备方法及应用。其中，该滴眼液组成包括：达托霉素、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂及溶剂。通过外用该滴眼液治疗由革兰氏阳性敏感菌株引起的炎症，且该滴眼液不添加防腐剂与稳定剂，处方简单、刺激性低、稳定性佳且效果良好。此外，本申请的滴眼液还可代替青霉素，供青霉素过敏者使用。

Description

达托霉素滴眼液、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物新用途，具体而言，涉及达托霉素滴眼液、其制备方法及应用。
背景技术
达托霉素是一种为微浅黄色或黄色的晶体粉末，熔点在202-204℃之间，天然存在于土壤腐生营养玫瑰孢链霉菌中。临床上属于脂蛋白抗生素，医药中间体，用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染。以注射剂或敷料凝胶的形式，通常在肠胃外给药，非眼部常用药物。
研究表明，达托霉素的抗菌谱活性与万古霉素比较相似，主要是对革兰阳性球菌有很强的抑菌作用，如对葡萄球菌spp.的MIC＝0.125～0.5μg/ml，对革兰菌spp.的MIC＝0.06～0.5μg/ml，对肠球菌的MIC＝0.25～2.0μg/ml。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有广谱的抗菌活性，对消化链球菌spp.的MIC＝0.12μg/ml，对梭菌spp.的MIC＝0.5μg/ml，对乳杆菌spp.的MIC＝1μg/ml。
达托霉素对于各种抗生素的耐药菌都有很好的抑菌活性，如对耐甲氨西林的金葡萄菌(MRSA)的MIC＝0.06～0.5μg/ml，对耐甲氧西林的表葡萄菌的MIC＝0.0625～1μg/ml，对耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC＝0.12～0.5μg/ml，对高度耐氨基糖甙类抗生素的肠球菌的MIC＝2.5μg/ml，对GmrBIa-肠球菌的MIC＝0.5～1μg/ml，对糖肽类抗生素耐药肠球菌的MIC＝1～2μg/ml。
达托霉素耐药株出现的机率低，耐药性不强。从肺炎链球菌、肠球菌、葡萄球菌中，体外筛选达托霉素的耐药株，肺炎链球菌耐药株的发生机率最高，为1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐药株的发生率最低，为7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。
达托霉素与奈替米显、阿米卡星、亚胺培南、磷霉素联用时，有协同作用，可以提高抗菌活性；与替考拉宁、万古霉素联用时对SmaGmrBla-肠球菌有很好的抗菌活性。达托霉素Chemicalbook与庆大霉素联用对耐糖肽类抗生素的粪链球菌也有协同作用。这在动物模型中已得到证实。达托霉素与妥布霉素联合治疗时，可以减轻妥布霉素的肾毒性，这一点与万古霉素正好相反。
此外，达托霉素可以代替青霉素类相关产品，用于对青霉素类过敏患者治疗细菌感染引起的炎症。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种达托霉素滴眼液、其制备方法及应用，以提供一种应用广泛且低耐药性的治疗眼部炎症的药物。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种达托霉素滴眼液，该滴眼液包括：达托霉素、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂及溶剂。
进一步地，上述滴眼液按用量在溶剂中的质量体积比g/ml计，滴眼液包括：0.001-10％的达托霉素、1-5％的增粘剂、0.1-5％的渗透压调节剂，优选地，滴眼液包括：0.001-0.1％的达托霉素、2-3％的增粘剂、0.8-1％的渗透压调节剂。
进一步地，上述增粘剂选自甘露醇、山梨醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖中的一种或多种。
进一步地，上述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、甘油或葡萄糖中的一种或多种。
进一步地，上述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸或磷酸中的一种或多种。
进一步地，上述溶剂为注射用水。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种达托霉素滴眼液的制备方法，该方法步骤如下：称取上述的滴眼液中各组分，混合搅拌，调节pH后定容，进行过滤，得到药液，将药液灌装至滴眼液瓶中，封口，即得上述达托霉素滴眼液。
进一步地，上述调节后的pH值范围为5.0-9.0，优选地，调节后的pH值范围为6.0-8.0。
进一步地，上述过滤步骤包括：将调节pH值后的溶液进行无菌过滤，优选地，无菌过滤为先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤。
根据本发明的另一方面，提供了上述达托霉素滴眼液在制备治疗眼部细菌感染引起的炎症的药物中的用途，优选地，细菌为革兰氏阳性菌。
应用本发明的技术方案，将达托霉素应用于治疗眼部细菌感染的药物中，通过外用滴剂治疗由革兰氏阳性敏感菌株引起的炎症。本申请的滴眼液不添加防腐剂与稳定剂，处方简单、刺激性低、稳定性佳且效果良好。此外，本申请的滴眼液可代替青霉素，供青霉素过敏者使用。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所提到的，达托霉素在药物治疗中多用于针对一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染。给药方式常以注射剂或敷料凝胶的形式，在肠胃外给药，并非眼部常用药物。此外，达托霉素对抗生素的耐药菌也有很好的抑菌活性，也不易产生耐药株，耐药性也不强，是很好的治疗细菌感染的药物。在本申请中发明人将达托霉素应用于滴眼液中，其通过外用点眼方法对眼部感染革兰氏阳性菌引发的炎症进行治疗。同时由于其不易产生耐药性的特点，可作为青霉素的替代品进行使用，应用范围较广。该达托霉素滴眼液的成分简单，不含防腐剂与稳定剂，用于生产方便经济，且治疗应用效果良好，是一种具有用于前景的达托霉素的新用途应用。
本发明的第一种典型的实施方式中，提供了一种达托霉素滴眼液，该滴眼液包括：达托霉素、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂及溶剂。
本发明的上述滴眼液中的处方成分简单，发挥主要治疗功能的成分仅为达托霉素，通过其对革兰氏阳性菌的抑菌作用在滴眼液治疗眼部有细菌感染造成的炎症时发挥作用，对于眼部炎症的治疗效果良好。其中，增粘剂为延长滴眼液在眼球周围的附着时间，使滴眼液更好地在炎症部位发挥作用。渗透压调节剂与pH调节剂使得滴眼液的渗透压与pH值处于适合作用于眼部的生理环境。此外，本申请的滴眼液不含防腐剂与稳定剂，刺激性小，有更好的生物兼容性。
上述滴眼液组分按在滴眼液中的质量体积比计，上述滴眼液包括：0.001-10％的达托霉素、1-5％的增粘剂、0.1-5％的渗透压调节剂；在一种优选的实施例中，滴眼液包括：0.001-0.1％的达托霉素、2-3％的增粘剂、0.8-1％的渗透压调节剂。
上述增粘剂选自甘露醇、山梨醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖中的一种或多种。增粘剂为延长滴眼液在眼球周围的附着时间，使滴眼液更好地在炎症部位发挥作用。本申请在滴眼液中添加增粘剂为增加滴眼液的表面张力和粘度，同时避免对眼球的刺激性。
上述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、甘油或葡萄糖中的一种或多种。本申请在滴眼液中添加渗透压调节剂为调节滴眼液的渗透压以适用于眼球的渗透压生理环境。
上述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸或磷酸中的一种或多种。本申请在滴眼液中添加pH调节剂为调节滴眼液的pH值以适用于眼球的pH值生理环境。
上述溶剂为注射用水。本申请使用注射用水配置滴眼液，注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，可有效控制微生物污染与细菌内毒素水平，为滴眼液的安全性提供保障。
本发明的第二种典型的实施方式中，提供了一种达托霉素滴眼液的制备方法，步骤如下：称取上述的滴眼液组分，混合搅拌，调节pH后定容，进行过滤，得到药液，将药液灌装至滴眼液瓶中，封口，即得达托霉素滴眼液。本申请的滴眼液的配制方法简单易操作，利于后续商业生产。
上述调节后的pH值范围为5.0-9.0(比如，可以是5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0)；优选地，调节后的pH值范围为6.0-8.0(比如，可以是6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0)。通过上述pH调节剂将滴眼液的pH值调节至适于药物发挥功能且适用于眼部生理环境的数值范围，且能维持滴眼液的稳定性。
上述调节pH值后的溶液进行无菌过滤，优越地，无菌过滤为先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤。通过滤膜过滤将滴眼液进行无菌处理，以确保滴眼液的卫生安全性。
本发明的第三种典型的实施方式中，提供了一种上述达托霉素滴眼液在制备治疗眼部细菌感染引起的炎症的药物中的用途，优选地，细菌为革兰氏阳性菌。将本申请的达托霉素滴眼液用于治疗革兰氏阳性菌引起的眼部炎症，其治疗效果良好，且可以替代青霉素，扩大其应用范围。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
制备方法：
(1)精密称取本发明滴眼液配方中的各组分，加水300mL，搅拌溶解混合均匀后，用上述pH调节溶液pH至设定值，用注射用水定容至1000mL，得药物溶液。
(2)将步骤1所得的药物溶液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
以上述制备方法制备各组分用量如下表1-6的滴眼液，分别为实施例1-20与对比例1-9。
表1实施例1-5所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000041
Figure BDA0004004421890000051
表2实施例6-10所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000052
表3实施例11-15所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000053
/>
表4实施例16-20所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000054
Figure BDA0004004421890000061
表5对比例1-5所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000062
表6对比例6-9所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000063
表7对比例10-13所制备的滴眼液各组分用量
Figure BDA0004004421890000064
Figure BDA0004004421890000071
上述对比例10-13所添加的达托霉素嵌段共聚物的结构式如上式1所示，为其中n＝1，PEG分子量为100，嵌段共聚物的分子量为2537；而本申请中达托霉素的分子量为1620。其中，对比例10-11中所用达托霉素嵌段共聚物的质量与实施例7-8相同，对比例12-13中所用达托霉素嵌段共聚物的摩尔量与实施例7-8相同。
细菌污染对比实验
以实施例1-20所制备滴眼液与对比例1-13所制备的滴眼液做细菌污染对比。
取新西兰大白兔(2.5-3.0kg)60只，雌雄不限，均分成2组，均在兔眼中加入革兰氏阳性菌中的葡萄球菌。造成兔眼细菌污染2h以上。
分别用实施例1-20所制备的滴眼液与对比例1-13所制备的滴眼液给白兔按照每眼一滴的剂量，每天4次。每天重复在兔眼中加入革兰氏阳性菌中的葡萄球菌。造成兔眼细菌污染2h以上给药。在第7天，对兔子采用裂隙灯检眼镜检查。除了观察所列出的结膜、角膜和虹膜损伤外，其他所观察到的损伤也被记录和报告，以下表8中眼炎症反应分值标准对临床炎症评分。
表8眼炎症反应分值标准
Figure BDA0004004421890000072
Figure BDA0004004421890000081
按表8眼炎症反应分值标准的要求，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将总积分分值按下表9中的眼炎症性评价标准判断其炎症程度。
表9眼炎症性评价标准
分值 评价
0-3 无炎症(健康)
4-8 轻度炎症
9-12 中度炎症
13-16 强度炎症
在7天的观察期间内，实施例1-20所制备的滴眼液与对比例1-13所制备的滴眼液所对应的兔子的治疗情况如下：
表10实施例1-20与对比例1-13所制备的滴眼液的对细菌污染的治疗情况
实施例1 轻度炎症(5分) 实施例12 轻度炎症(4分) 对比例3 强度炎症(14分)
实施例2 轻度炎症(4分) 实施例13 轻度炎症(4分) 对比例4 强度炎症(15分)
实施例3 轻度炎症(6分) 实施例14 轻度炎症(5分) 对比例5 强度炎症(16分)
实施例4 健康(0分) 实施例15 轻度炎症(6分) 对比例6 强度炎症(16分)
实施例5 健康(0分) 实施例16 轻度炎症(6分) 对比例7 中度炎症(10分)
实施例6 健康(0分) 实施例17 轻度炎症(7分) 对比例8 中度炎症(11分)
实施例7 健康(0分) 实施例18 轻度炎症(6分) 对比例9 中度炎症(11分)
实施例8 健康(0分) 实施例19 轻度炎症(7分) 对比例10 健康(2分)
实施例9 健康(0分) 实施例20 轻度炎症(7分) 对比例11 健康(2分)
实施例10 健康(0分) 对比例1 强度炎症(16分) 对比例12 轻度炎症(6分)
实施例11 轻度炎症(5分) 对比例2 中度炎症(10分) 对比例13 轻度炎症(7分)
此外，由于达托霉素嵌段共聚物分子大、分子之间缠绕，所以在利用该嵌段共聚物进行滴眼液制备时，溶解度差，滴眼液容易出现浑浊，进而对治疗效果产生影响。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：达托霉素滴眼液能革兰氏阳性菌的细菌感染有抗炎效果，具有治疗革兰氏阳性菌的细菌感染作用。且滴眼液范围在0.001-0.1％的达托霉素、2-3％的增粘剂、0.8-1％的渗透压调节剂、6.0-8.0的pH值可以达到更好的治疗效果。此外，通过实施例7-8与对比例12-13治疗效果的对比，在添加相同摩尔量的达托霉素或达托霉素嵌段共聚物时，本发明的达托霉素治疗效果优于达托霉素多嵌段共聚物的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种达托霉素滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包括：达托霉素、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂及溶剂。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，按用量在所述溶剂中的质量体积比g/ml计，所述滴眼液包括：0.001-10％的所述达托霉素、1-5％的所述增粘剂、0.1-5％的所述渗透压调节剂，
优选地，所述滴眼液包括：0.001-0.1％的所述达托霉素、2-3％的所述增粘剂、0.8-1％的所述渗透压调节剂。
3.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述增粘剂选自甘露醇、山梨醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、甘油或葡萄糖中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸或磷酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述溶剂为注射用水。
7.一种达托霉素滴眼液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
称取权利要求1-6中任一项所述的滴眼液中的各组分，混合搅拌，调节pH后定容，进行过滤，得到药液，
将所述药液灌装至滴眼液瓶中，封口，即得所述达托霉素滴眼液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，调节后的所述pH值范围为5.0-9.0，优选地，调节后的所述pH值范围为6.0-8.0。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述过滤步骤包括：将所述调节pH值后的溶液进行无菌过滤，
优选地，所述无菌过滤为先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤。
10.权利要求1-6中任一项所述的达托霉素滴眼液在制备治疗眼部细菌感染引起的炎症的药物中的用途，
优选地，所述细菌为革兰氏阳性菌。
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