CN106265720A - 一种复合人工泪液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复合人工泪液及其制备方法。揭示了一种将玻璃酸钠与壳聚糖复合物作为主要有效成分的人工泪液,其制备方法简单,保湿性好,不含化学防腐剂,对多种细菌和真菌具有抑制作用,作用时间长,对眼睛有较好的修复、保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域,更具体地,本发明涉及一种复合人工泪液及其制备方法。
背景技术
干眼症分为水液性泪液不足性干眼症和泪液蒸发过强性干眼,前者治疗以补充人工泪液为主。人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的替代品,能够补充眼睛水分、湿润眼表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表面,形成一种人工保护膜,从而保护眼睛和改善干眼症患者症状,可有效缓解和治疗干眼症,是目前人工泪液市场的主流。
目前市场上常见的人工泪液有玻璃酸钠滴眼液、聚乙二醇滴眼液、羟糖苷滴眼液,其他还包括以聚乙烯吡咯烷酮、维生素A、甲基纤维素类为主要原料制成的人工泪液。其中用玻璃酸钠制备的滴眼液具有较高的粘弹性和保湿性,效果最佳,但玻璃酸钠无抑菌效果,还必须添加防腐剂,其他物质制的泪液生物相容性差,对眼膜有损害。
因此,本领域迫切需要改进人工泪液的制备技术,开发更为有效、副作用低的配方,满足患者所需。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合人工泪液及其制备方法。
在本发明的第一方面,提供一种复方人工泪液,其成分包含:水溶性壳聚糖复合物和玻璃酸钠;所述的玻璃酸钠是分子量范围50-150万Da玻璃酸钠。
在一个优选例中,所述的复方人工泪液包含:
壳聚糖复合物:0.1-1g/L;优选值为0.2-0.8g/L;和
玻璃酸钠:0.2-2g/L;优选值为0.4-1.5g/L。
在另一优选例中,所述的玻璃酸钠是天然提取的,例如提取自动物体;或是基因重组技术制备的,例如利用微生物发酵制备。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液还包括:增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂,以及注射用水。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液中,所述的增溶剂可以为丙二醇、丙三醇,较佳地为丙二醇,含量为0.5-10g/L,较佳的为1-5g/L。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液中,所述的pH调节剂是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠,使得复方人工泪液的pH值为6.0-7.5(较佳地为6.3-7.1,更佳地为6.5-7.0);较佳地,所述的复方人工泪液含有:磷酸二氢钠:1-2g/L;较佳地为1.2-1.8g/L;和磷酸氢二钠:1-5g/L;较佳地为1.2-2g/L。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液中,所述的渗透压调节剂是氯化钠和氯化钾,使得复方人工泪液的渗透压为300±20mOsmol/Kg;较佳地为300±10mOsmol/Kg;较佳地,所述的复方人工泪液含有:氯化钠:5-15g/L;较佳地为6-10g/L;和氯化钾:0.08-2g/L;较佳地为0.1-1g/L。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液中各组分是无菌的。
在另一优选例中,所述的复方人工泪液中不含有防腐剂。
在本发明的另一方面,提供所述的复方人工泪液的用途,用于制备保护眼睛、缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼制剂。
在本发明的另一方面,提供一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼液瓶,其包括:瓶子,该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜(如0.22um滤膜);和装于瓶子中的所述的复方人工泪液。
在本发明的另一方面,提供一种制备复方人工泪液的方法,所述方法包括:将壳聚糖复合物和玻璃酸钠溶解于包含有增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂的注射用水中,制成无菌溶液。
在一个优选例中,所述无菌溶液中,各组分终浓度如下:
壳聚糖复合物:0.1-1g/L;较佳地为0.2-0.8g/L;
玻璃酸钠:0.2-2g/L;较佳地为0.4-1.5g/L;
磷酸二氢钠:1-2g/L;较佳地为1.2-1.8g/L;
磷酸氢二钠:1-5g/L;较佳地为1.2-2g/L;
丙二醇:0.5-10g/L;较佳地为1-5g/L;
氯化钠:5-15g/L;较佳地为6-10g/L;
氯化钾:0.08-2g/L;较佳地为0.1-1g/L。
在另一优选例中,所述的壳聚糖复合物的制备方法包括:用硫氰酸铵溶于0±2℃溶解于无水乙腈中,按摩尔比1:0.6-1.2滴加苯甲酰基氯,保持0±5℃搅拌1-3小时,得到淡黄白色溶液,过滤,滤液中加入几丁糖(脱乙酰度>85%)搅拌24±4小时,过滤,用乙腈、二乙基醚洗涤,在60±5℃真空干燥,获得壳聚糖复合物。
在另一优选例中,先将所述的pH调节剂、渗透压调节剂和增溶剂溶于注射用水,混合均匀,经0.22um滤膜过滤除菌,获得滤液;将玻璃酸钠菌获得无菌溶液。
本发明的其它方面由于本文的公开内容,对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
本发明人经过深入的研究,首次揭示了一种将玻璃酸钠协同壳聚糖复合物作为主要有效成分的人工泪液。本发明的人工泪液制备方法简单,保湿性好,不含化学防腐剂,对多种细菌和真菌具有抑制作用,低浓度时有较高的黏度,作用时间长,对眼睛有较好的修复、保护作用。
如本文所用,所述的“含有”,“具有”或“包括”包括了“包含”、“主要由……构成”、“基本上由……构成”、和“由……构成”;“主要由……构成”、“基本上由……构成”和“由……构成”属于“含有”、“具有”或“包括”的下位概念。
如本文所用,所述的“有效量”指的是:所述玻璃酸钠和壳聚糖复合物的量可明显缓解眼睛不适,而不至于产生严重的副作用的量。
如本文所用,术语“单元剂型”是指为了施用方便,将本发明的复方人工泪液制备成单次施用或每日施用所需的剂型。术语“多剂型”或“多剂量”是指为了将本发明的复方人工泪液制备成多次施用或一个疗程施用或多个疗程施用(如1周,2周,1月,2月,6月等)所需的剂型。
基于本发明人的新发现,本发明提供了一种复方人工泪液,包含:水溶性壳聚糖复合物和玻璃酸钠;其中,所述的玻璃酸钠是分子量范围50-150万Da的玻璃酸钠。
玻璃酸钠作为本发明的人工泪液的主要有效成分,能促进角膜上皮细胞的修复,对眼具有保湿和润滑作用;其与泪液中的黏性糖蛋白一样,可赋予泪液较高的黏度,在眼内停留时间延长,同时又不影响眼睑的眨动。
壳聚糖复合物作为本发明的人工泪液的主要有效成分,具有良好的吸水性和成膜性,能促进血管内皮细胞生长,补充、修复眼表面黏蛋白的缺失,抑制纤维细胞的生长。壳聚糖复合物作为眼内增稠剂与玻璃酸钠具有相似的效果,两者联合运用可提高人工泪液的作用效果。
壳聚糖复合物还对细菌和真菌的生长均有抑制作用,具有广谱的抑菌性。由于壳聚糖复合物的抑菌性,使得本发明的人工泪液无需再添加任何化学防腐剂,长期保存也不易染菌。
本发明中,所述的壳聚糖复合物可以是天然材料,或是人工制备的。
本发明中,所述的玻璃酸钠可以是天然提取的,例如提取自动物体;或是基因重组技术制备的,例如可以利用微生物发酵制备。
所述的壳聚糖复合物和玻璃酸钠作为活性成分,被配制于药学或保健学上可接受的载体中。药学或保健学上可接受的载体”是用于将活性成分传送给动物或人的溶剂、悬浮剂或赋形剂。该术语指一些本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性的载体。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。一些药学或保健学上可接受的载体例如含有液体,如水、盐水、pH调节剂、渗透压调节剂等。
作为本发明的优选方式,所述的壳聚糖复合物和玻璃酸钠配制于含有适当的pH调节剂和渗透压调节剂的溶液中。
所述的pH调节剂可使得溶液的pH维持在6.0-7.5;较佳地为6.3-7.1;更佳地为6.5-7.0。应理解,任何适用于动物体或人体的pH调节剂,只要其能够使得pH维持在上述范围内,均可被应用于本发明中。在最为优选的实施方式中,所述的pH调节剂是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
所述的渗透压调节剂可使得溶液的渗透压维持在300±10mOsmol/Kg;较佳地300±5mOsmol/Kg。应理解,任何适用于动物体或人体的渗透压调节剂,只要其能够使得渗透压维持在上述范围内,均可被应用于本发明中。在最为优选的实施方式中,所述的渗透压调节剂是氯化钠和氯化钾。
作为本发明的优选方式,所述的壳聚糖复合物、玻璃酸钠、增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂被配制于注射用水中。
本发明还提供了制备所述的复方人工泪液的方法,包括将有效量的壳聚糖复合物和玻璃酸钠溶解于包含有增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂的注射用水中,制成无菌溶液。一般情况下,可先将所述的pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂溶于蒸馏水,混合均匀,经0.22um滤膜过滤除菌,获得滤液;然后将玻璃酸钠和壳聚糖复合物与所述滤液混合均匀,经0.22um滤膜过滤除菌,获得无菌溶液。
所述的壳聚糖复合物可采用以下方法制备:用硫氰酸铵溶于0±2℃溶解于无水乙腈中,按摩尔比1:0.6-1.2滴加苯甲酰基氯,保持0±5℃搅拌1-3小时,得到淡黄白色溶液,过滤,滤液中加入几丁糖(脱乙酰度>85%)搅拌24±4小时,过滤,用乙腈、二乙基醚洗涤,在60±5℃真空干燥,获得壳聚糖复合物。
本发明的复方人工泪液,可用于缓解或治疗:干燥综合症,斯·约二氏综合征,干眼综合征等内因性疾患;手术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等外因性疾患。
本发明的复方人工泪液,经动物实验表明,对兔眼无刺激性,对泪液缺乏型干眼症,有明显的缓解、治疗作用。
本发明的人工泪液,常温下储存有较好的稳定性,例如,在40℃,相对湿度(RH)20%条件下他们是稳定的期限为1,2,3、6个月或以上,在40℃,RH20%条件下放置6个月以上,玻璃酸钠(HA)的含量在95.0%至105.0%之间;酸碱度、渗透压保持不变,黏度略有下降,仍符合药用要求。
本发明还提供了一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼液瓶,包括:瓶子,该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜(如0.22um滤膜);和装于瓶子中的本发明所述的复方人工泪液。
本发明的复方人工泪液可按照单位使用量(即每次或每天使用量)制成单元剂型的形式。鉴于其保存时间长,也可按照一个疗程或多疗程的使用量制成多剂型(多剂量)的形式;例如,可将其装于塑酯滴眼液瓶中,瓶口有0.22um滤菌滤膜,滤菌滤膜的使用可保证药液使用过程中无菌。
所述的滴眼液瓶通常还可被置于适当的药盒中。此外,所述的药盒中通常还包括有使用说明书,以指导人们使用。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1、人工泪液1
称取氯化钠8g,氯化钾0.2g,磷酸二氢钠1.2g,磷酸氢二钠1.5g,丙二醇3.0g,溶于1000ml注射用水中,完全溶解后用0.15um滤膜过滤除菌,除菌后溶液待用;称取壳聚糖复合物0.4g,玻璃酸钠0.5g,置另一容器中,加入上述缓冲溶液至1000ml,容器密封振荡摇匀,经0.22um滤膜过滤后分装,后即得人工泪液制剂。
壳聚糖复合物是用硫氰酸铵于0±2℃溶解于乙腈中,滴加等量(摩尔比)的苯甲酰基氯,保持0±5℃搅拌1±0.2个小时,得到淡黄白色溶液,过滤,滤液中加入几丁糖搅拌24±4小时,过滤,用乙腈、二乙基醚洗涤,在60±5℃真空干燥即得纯品。
实施例2、人工泪液2
称取氯化钠8.1g,氯化钾0.1g,磷酸二氢钠1.5g,磷酸氢二钠1.7g,丙二醇2.0g,溶于1000ml注射用水中,完全溶解后用0.2um滤膜过滤除菌,除菌后溶液待用;称取壳聚糖复合物0.2g,玻璃酸钠1.0g,加入上述缓冲溶液至1000ml,容器密封振荡摇匀,经0.22um滤膜过滤后分装,后即得人工泪液制剂。同样具有实施例1产品的功效。
实施例3、人工泪液的长期稳定性
1、人工泪液1的长期稳定性
本实施例是对由实施例1制备的人工泪液1的长期稳定性进行说明。
人工泪液制剂在影响因素稳定性条件下储存(40℃,RH20%),检测加速条件下制剂的性状,有效成分的含量、黏度、酸碱度、渗透压有无变化,经六个月考察,制剂黏度略有下降,其他指标无明显变化,因此也可推测在室温下制剂24个月稳定。稳定性数据见表1。
表1、实施例1稳定性考察表(渗透压单位:mOsmol/Kg)
2、人工泪液2的长期稳定性
本实施例是对由实施例2制备的人工泪液2的长期稳定性进行说明。
人工泪液2制剂在影响因素稳定性条件下储存(40℃,RH20%),检测加速条件下制剂的性状,有效成分的含量、黏度、酸碱度、渗透压有无变化,经六个月考察,制剂黏度略有下降,因此提示在室温下制剂24个月稳定。稳定性数据见表2。
表2、实施例2稳定性考察表
实施例4、兔眼刺激性实验
目的:考察人工泪液对兔眼的刺激性。
样品:按照本实施例1制备的人工泪液1样品。
动物:健康家兔5只。
操作:左眼滴入本品2滴,右眼滴入生理盐水2滴做对照,滴眼后每30、45、60分钟及24小时观察一次,连续用药2周;
评价指标:观察家兔眼结膜有无结膜充血、红肿、流泪、分泌物增多、浑浊等现象,出现上述现象记录为一次;
结果如表3。
表3、兔眼刺激性实验记录表
家兔编号 | 人工泪液组 | 对照组 |
1 | 0 | 0 |
2 | 0 | 2 |
3 | 1 | 0 |
4 | 0 | 1 |
5 | 1 | 0 |
累计 | 2(2) | 2(3) |
结论:双眼无明显差异,说明由实施例1制备的人工泪液1对眼睛无刺激作用。
实施例5、人工泪液缓解干眼症的药效实验
目的:考察制剂对泪液缺乏型干眼症有无缓解作用。
样品:按照本实施例1制备的人工泪液样品。
动物:新西兰兔。
操作:通过泪腺摘除手术制作新西兰兔泪液缺乏型干眼症模型,经BUT试验鉴定模型成功建立。随后将新西兰兔分成样品组5只和阴性、阳性对照组各4只,阴性对照为生理盐水,阳性对照为爱丽0.1%玻璃酸钠滴眼液,3组新西兰兔每天滴药3次,每次2滴,连续用药30天。
评价:用玻棒蘸荧光素滴于兔下睑结膜囊内,于裂隙灯下用钴蓝光扫描照射,检查从最后一次瞬目开始,记录泪膜上出现第一个破裂点的时间。每周观察1次。
结果如表4。
表4、BUT实验结果比较表(s±SD)(单位:秒)
时间(周) | 阴性对照组 | 样品组 | 阳性对照组 |
1 | 11.3±5.25 | 12.2±3.61 | 16.3±3.11 |
2 | 13.2±5.02 | 15.0±6.05 | 17.8±2.56 |
3 | 10.3±4.56 | 21.5±6.11 | 19.5±5.2 |
4 | 12.5±3.94 | 23.6±8.24 | 22.8±3.74 |
5 | 11.6±5.41 | 23.7±5.77 | 23.3±5.67 |
结论:样品组从第三周开始与阴性对照组有显著性差异,能明显改善眼干涩。由于阳性对照药品含苯扎氯铵防腐剂,长期使用可损坏角膜造成眼表损伤,使眼部不适症状加重,还会降低人工泪液的疗效。本发明的壳聚糖衍生物有良好的抑菌特性,无需再添加抑菌剂,安全性高,可长期使用。
实施例6、抑菌性考察
目的:考察壳聚糖复合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏菌、立枯丝核菌的最小抑菌浓度。
方法:
菌液制备:将上述5种菌的纯菌落加入到无菌生理盐水中,配成含菌液浓度为3×108CFU/ml的溶液。
药品稀释:取无菌试管55支,每支试管中各加入肉膏汤1ml。5种菌每种培养11管。按倍比稀释法在第一管中加入1%壳聚糖复合物溶液,混匀后,从中取出1ml加入第2管,混匀后,从中取出1ml加入第3管,……,至第10管。另1管为对照组,只含肉膏汤,不加任何生物材料。
抑菌实验:在每种细菌的11管培养液中,每管各加入该种菌液0.1ml。充分混匀后37℃恒温下培养18小时。
观察指标:试管培养液浑浊为有菌生长,澄清为无菌生长。能够抑制菌生长的最大稀释浓度即为最小抑菌浓度。
结果:壳聚糖复合物对各菌株的最小抑菌浓度分别为:金黄色葡萄球菌0.031、铜绿假单胞菌0.031、奇异变形杆菌0.015、大肠埃希氏菌0.031、立枯丝核菌0.015.对照管均有菌生长。
结论:壳聚糖复合物对细菌和真菌生长均有抑制作用,具有广谱抑菌性。
实施例7、无菌考察
目的:模仿多剂量人工泪液实际使用情况,一次1滴,一日5次,连续启用20天,检测第0、5、10、20天剩余人工泪液是否无菌。
结果:均无菌。
结论:本品在使用过程中能保持无菌。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种复方人工泪液,其特征在于,成分包含:水溶性壳聚糖复合物和玻璃酸钠;所述的玻璃酸钠是分子量范围50-150万Da玻璃酸钠。
2.如权利要求1所述的复方人工泪液,其特征在于,包含:
壳聚糖复合物:0.1-1g/L;优选值为0.2-0.8g/L;和
玻璃酸钠:0.2-2g/L;优选值为0.4-1.5g/L。
3.如权利要求1或2所述的复方人工泪液,其特征在于,还包括:增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂,以及注射用水。
4.如权利要求3所述的复方人工泪液,其特征在于所述的增溶剂可以为丙二醇、丙三醇,较佳地为丙二醇,含量为0.5-10g/L,较佳的为1-5g/L。
5.如权利要求3所述的复方人工泪液,其特征在于,所述的pH调节剂是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠,使得复方人工泪液的pH值为6.0-7.5;
较佳地,所述的复方人工泪液含有:磷酸二氢钠:1-2g/L;较佳地为1.2-1.8g/L;和磷酸氢二钠:1-5g/L;较佳地为1.2-2g/L。
6.如权利要求3所述的复方人工泪液,其特征在于,所述的渗透压调节剂是氯化钠和氯化钾,使得复方人工泪液的渗透压为300±20mOsmol/Kg;较佳地为300±10mOsmol/Kg;
较佳地,所述的复方人工泪液含有:氯化钠:5-15g/L;较佳地为6-10g/L;和氯化钾:0.08-2g/L;较佳地为0.1-1g/L。
7.权利要求1-5任一所述的复方人工泪液的用途,用于制备保护眼睛、缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼制剂。
8.一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼液瓶,其特征在于,包括:
瓶子,该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜;和
装于瓶子中的权利要求1-7任一所述的复方人工泪液。
9.一种制备复方人工泪液的方法,其特征在于,所述方法包括:将壳聚糖复合物和玻璃酸钠溶解于包含有增溶剂、pH调节剂和渗透压调节剂的注射用水中,制成无菌溶液。
10.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述无菌溶液中,各组分终浓度如下:
壳聚糖复合物:0.1-1g/L;较佳地为0.2-0.8g/L;
玻璃酸钠:0.2-2g/L;较佳地为0.4-1.5g/L;
磷酸二氢钠:1-2g/L;较佳地为1.2-1.8g/L;
磷酸氢二钠:1-5g/L;较佳地为1.2-2g/L;
丙二醇:0.5-10g/L;较佳地为1-5g/L;
氯化钠:5-15g/L;较佳地为6-10g/L;
氯化钾:0.08-2g/L;较佳地为0.1-1g/L。
11.如权利要求8所述的方法,其特征在于,壳聚糖复合物的制备方法包括:
用硫氰酸铵溶于0±2℃溶解于无水乙腈中,按摩尔比1:0.6-1.2滴加苯甲酰基氯,保持0±5℃搅拌1-3小时,得到淡黄白色溶液,过滤,滤液中加入几丁糖搅拌24±4小时,过滤,用乙腈、二乙基醚洗涤,在60±5℃真空干燥,获得壳聚糖复合物。
在另一优选例中,先将所述的pH调节剂、渗透压调节剂和增溶剂溶于注射用水,混合均匀,经0.22um滤膜过滤除菌,获得滤液;将玻璃酸钠菌获得无菌溶液。
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PB01 | Publication | ||
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