CN109846820A - 一种氧氟沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种氧氟沙星滴眼液及其制备方法。所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.5‑3.5份、羧甲基壳寡糖0.5‑2份、渗透压调节剂7‑9份、增溶剂0.1‑0.3份和注射用水950‑1100份。该氧氟沙星滴眼液没有使用有安全隐患的抑菌剂和金属络合剂也能具有显著的抑菌效力，并且可以在眼内停留较长的时间，显著提高滴眼液的生物利用度，对眼睛无刺激性，安全有效。

Description

一种氧氟沙星滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种氧氟沙星滴眼液及其制备方法。

背景技术

氧氟沙星是一种喹诺酮类广谱抗菌药，对大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺氏菌等革兰氏阴性菌，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌均有较强的抗菌活性，可用于治疗敏感菌引起的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染等疾病，还可制成滴眼液用于治疗眼睑炎、泪囊炎、睑腺炎、结膜炎等眼科疾病。

而滴眼液是一种日常生活中经常需要多次使用的药物，在使用过程中非常容易受到细菌的侵染，虽然氧氟沙星本身具有一定的抗菌功效，但是其对厌氧菌、真菌等微生物的抑菌作用效果较差，在滴眼液的使用过程中微生物侵染还是会对患者存在一定的安全隐患。因此在滴眼液的制备中会加入一定量的抑菌剂，如中国专利申请CN107224425A公开了一种盐酸左氧氟沙星无菌凝胶剂的制备方法，该方法以盐酸左氧氟沙星为主药，凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子络合剂和抑菌剂为辅料。该方法制备得到的滴眼液具有水溶性好，附着性强，溶出度高，作用持久，无油腻感和皮肤、粘膜刺激性等优点，但抑菌剂的长期使用会降低角膜结膜上皮细胞生存活性，造成角结膜损伤，还可能会引发炎症。

另外的，在氧氟沙星的应用过程中发现，氧氟沙星在金属离子存在的情况下，容易氧化变色，产生杂质，甚至还会降低氧氟沙星的抗菌活性。如中国专利申请CN105232425A公开了一种不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备工艺，该滴眼液主要由氧氟沙星、渗透压调节剂氯化钠、pH调节剂氢氧化钠、金属离子络合剂依地酸二钠、助溶剂乙酸和增溶剂聚山梨酯-80制成，该滴眼液可以达到不加抑菌剂与加抑菌剂具有相同的效果，添加金属离子络合剂避免了氧氟沙星因金属离子造成的氧化变色和抗菌活性降低的现象。但是该滴眼液添加的金属离子络合剂是依地酸二钠，具有一定的毒性，长期使用会影响患者的身体健康，且其不能在眼内长时间停留，需要多次滴眼才能维持有效治疗浓度。

因此，迫切需要提供一种不添加抑菌剂也具有一定的抗菌活性、能在眼内长期停留维持治疗浓度的氧氟沙星滴眼液及其制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种不添加抑菌剂也具有一定的抗菌活性、能在眼内长期停留维持治疗浓度的氧氟沙星滴眼液及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种氧氟沙星滴眼液，所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.5-3.5份、渗透压调节剂7-9份和注射用水950-1100份。

进一步地，所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.5-3.5份、羧甲基壳寡糖0.5-2份、渗透压调节剂7-9份、增溶剂0.1-0.3份和注射用水950-1100份。

更进一步地，所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.8-3.5份、羧甲基壳寡糖1-2份、渗透压调节剂7.5-9份、增溶剂0.1-0.2份和注射用水980-1100份。

进一步地，所述羧甲基壳寡糖的分子量为1000-4500。

更进一步地，所述增溶剂选自吐温-80、吐温-60、吐温-40、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或多种；所述渗透压调节剂为丙二醇或氯化钠。

进一步地，所述氧氟沙星滴眼液还包括助溶剂，所述助溶剂为30-40％体积分数的乙酸溶液或含HCL9.5％-10.5％的稀盐酸溶液。

更进一步地，所述氧氟沙星滴眼液还包括酸碱调节剂，所述酸碱调节剂为0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液。

另外的，本发明还提供了一种所述的氧氟沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

S1、取相应量一半的注射用水，加入相应量的氧氟沙星、羧甲基壳寡糖和增溶剂，置于配料罐中90-100℃搅拌均匀，得混合物A；

S2、于步骤S1所得混合物A中加入剩余量的注射用水，用渗透压调节剂调节渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1，搅拌均匀，温度冷却至≤40℃，得混合物B；

S3、取步骤S2所得混合物B经二级过滤器精滤至无菌罐，检验合格后罐装，即得。

进一步地，所述步骤S1还需加入30-40％体积分数的乙酸溶液或含HCL9.5％-10.5％的稀盐酸溶液。

更进一步地，所述步骤S2待温度冷却至≤40℃后，用0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为6.2-7.0。

进一步地，所述步骤S3中的二级过滤器的滤芯规格分别为0.45μm、0.22μm，压力≤0.12MPa。

本发明中，丙二醇是一种渗透压调节剂，可以使滴眼液中的有效成分可以更好的被机体吸收。申请人在实践中意外的发现，添加羧甲基壳寡糖和丙二醇共同作用，可以显著提高滴眼液的黏度，从而延长滴眼液在眼内的停留时间。试验例1可以看出，本发明实施例1-3制备的滴眼液运动黏度在20mm²/s左右，而对比例2和对比例5(分别去掉羧甲基壳寡糖或丙二醇)，运动黏度较实施例1显著降低60-70％左右。

另外的，申请人在应用中惊喜的发现，氧氟沙星滴眼液中添加小分子量的羧甲基壳寡糖可以协同增效滴眼液的抑菌效力。试验例2可以证明，本发明实施例1-3制备的氧氟沙星滴眼液具有显著的抑菌效力，可以显著抑制细菌和真菌的生长，使试验菌无法恢复生长，均可达到“A”的抑菌效力标准，而对比例1、2、4(分别去掉氧氟沙星、羧甲基壳寡糖和替换羧甲基壳寡糖)甚至无法达到“B”的抑菌效力标准。其原理尚不明确，除了羧甲基壳寡糖本身所具有的抑菌效力之外，可能还因为羧甲基壳寡糖将溶液中的金属离子络合，减少了金属离子对氧氟沙星的抑菌效力的影响，从而两者协同增加了滴眼液的抑菌效力。

本发明具有以下优点：

(1)本发明氧氟沙星滴眼液由丙二醇、羧甲基壳寡糖、氧氟沙星等组分按照一定的比例制成，具有显著的抑菌效力，可降低滴眼液在使用中被微生物侵染造成的影响，并且可以在眼内停留较长的时间，显著提高滴眼液的生物利用度。

(2)本发明氧氟沙星滴眼液没有使用有安全隐患的抑菌剂和金属络合剂，仅采用安全性高的原料也能达到相应的抑菌效果，并且实验证明本发明制备的滴眼液对眼睛无刺激性，安全有效。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

本发明中的试剂均为常用试剂，均可购于常规试剂生产销售公司。

实施例1-4氧氟沙星滴眼液

实施例1-4氧氟沙星滴眼液的组分及其用量参见表1。

表1氧氟沙星滴眼液的组分及用量

制备方法：

S1、取相应量一半的注射用水，加入相应量的氧氟沙星、羧甲基壳寡糖、增溶剂和助溶剂，置于配料罐中90℃搅拌均匀，得混合物A；

S2、于步骤S1所得混合物A中加入剩余量的注射用水，用渗透压调节剂调节渗透压摩尔浓度比为1.05，搅拌均匀，温度冷却至40℃，用相应浓度的氢氧化钠溶液调节pH为6.2-7.0，得混合物B；

S3、取步骤S2所得混合物B经二级过滤器精滤至无菌罐，所述二级过滤器的滤芯规格分别为0.45μm、0.22μm，压力为0.12MPa，检验合格后罐装，即得。

对比例1一种氧氟沙星滴眼液

与实施1不同之处在于，对比例1去掉氧氟沙星，增加注射用水至993.2g，其余参数及操作参考实施例1。

对比例2一种氧氟沙星滴眼液

与实施1不同之处在于，对比例2去掉羧甲基壳寡糖，增加注射用水至991.5g，其余参数及操作参考实施例1。

对比例3一种氧氟沙星滴眼液

与实施1不同之处在于，对比例3的羧甲基壳寡糖分子量为5000，其余参数及操作参考实施例1。

对比例4一种氧氟沙星滴眼液

与实施1不同之处在于，对比例4将羧甲基壳寡糖替换为玻璃酸钠，其余参数及操作参考实施例1。

对比例5一种氧氟沙星滴眼液

与实施1不同之处在于，对比例5将丙二醇替换为氯化钠，增加注射用水至998g，其余参数及操作参考实施例1。

试验例1滴眼液运动黏度测定

参照《中国药典》(2015年版)第四部通则0633黏度测定法，测定实施例1和对比例2-5制备的滴眼液的运动黏度，结果参见表2。

表3滴眼液运动黏度测定

由表2可见，本发明实施例1-3制备的滴眼液运动黏度大，而实施例4和对比例2-5制备的滴眼液运动黏度则较低，特别是实施例4、对比例2和对比例5(分别去掉羧甲基壳寡糖和丙二醇或去掉其中之一)，运动黏度较实施例1显著降低60-90％左右。

试验例2滴眼液抑菌效力检查

参照《中国药典》(2015年版)第四部通则1121抑菌效力检查法，对实施例1-4和对比例1-5制备的滴眼液进行抑菌效力检查，结果参见表2。

表3抑菌效力检查结果

注：NR-试验菌未恢复生长；NI-未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。

由表3可见，本发明实施例1-3制备的氧氟沙星滴眼液具有显著的抑菌效力，可以显著抑制细菌和真菌的生长，使试验菌无法恢复生长，均可达到“A”的抑菌效力标准。而对比例1-5的抑菌效力则显著降低，其中对比例1、2、4甚至无法达到“B”的抑菌效力标准。

试验例3滴眼液刺激性试验

1.试验材料：实施例1-4制备的氧氟沙星滴眼液和生理盐水。

2.试验对象：新西兰兔，雌雄各半，2.5-3.0kg。肉眼观察：角膜无混浊，结膜无充血、水肿及分泌物，瞳孔圆形，两侧等大，对光反射良好；裂隙灯检查：角膜透明，无云翳、斑翳，虹膜纹理清晰，无充血水肿；荧光素染色：将10％荧光素钠注射液用生理盐水稀释5倍，每一只兔眼滴一滴后用生理盐水冲洗干净，观察角膜，未着色者为角膜正常。将上述检查后无眼疾的健康新西兰兔用于本试验。

3.试验方法：

眨眼次数测定：将新西兰兔分为4组，分别为实施例1-4组，每组5只，将每组动物眼睫毛剪去，每组动物左侧眼结膜囊内均滴相应的受试物(0.1ml/眼)，右眼结膜囊内滴生理盐水为空白对照。每次给药时压迫鼻泪管，并使眼被动闭合5-10s，随后立即记录10min内眨眼次数，分别计算5只动物左、右眼平均眨眼次数。

眼刺激性试验：将新西兰兔分为4组，分别为实施例1-4组，每组5只，将每组动物眼睫毛剪去，每组动物左侧眼结膜囊内均滴相应的受试物(0.1ml/眼)，右眼结膜囊内滴生理盐水为对照。每次给药时压迫鼻泪管，并使眼被动闭合5-10s，各组平均每15min点眼一次，连续给药2h，记录给药后6h、24h、48h、72h和7d眼的局部刺激反应情况，刺激评价标准为：0-3分，无刺激性；4-8分轻度刺激性；9-12分中度刺激性；13-16分重度刺激性。

4.试验结果：实验结果具体参见表4和表5。

表4眨眼次数测定结果

表5本发明氧氟沙星滴眼液对兔眼刺激性评分结果

组别	角膜	虹膜	结膜	总积分
					空白对照	0	0	0	0
实施例1	0	0	0	0
					实施例2	0	0	0	0
实施例3	0	0	0	0
					实施例4	0	0	0	0

由表4和表5可见，本发明实施例1-4制备的氧氟沙星滴眼液对兔眨眼次数于生理盐水比较无明显的差异(P>0.05)，对兔眼的刺激性评分结果总积分为0，无刺激性。说明本发明实施例1-4制备的氧氟沙星滴眼液短期或长期给药对兔眼均无明显的刺激，双眼角膜透明，无混浊，虹膜纹理清晰，结膜无充血，无水肿、无分泌物，在临床上的应用是安全的。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.5-3.5份、羧甲基壳寡糖0.5-2份、渗透压调节剂7-9份、增溶剂0.1-0.3份和注射用水950-1100份。

2.根据权利要求1所述的氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述氧氟沙星滴眼液包括以下组分及其重量份数：氧氟沙星2.8-3.5份、羧甲基壳寡糖1-2份、渗透压调节剂7.5-9份、增溶剂0.1-0.2份和注射用水980-1100份。

3.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述羧甲基壳寡糖的分子量为1000-4500。

4.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述增溶剂选自吐温-80、吐温-60、吐温-40、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或多种；所述渗透压调节剂为丙二醇或氯化钠。

5.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述氧氟沙星滴眼液还包括助溶剂，所述助溶剂为30-40％体积分数的乙酸溶液或含HCL9.5％-10.5％的稀盐酸溶液。

6.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述氧氟沙星滴眼液还包括酸碱调节剂，所述酸碱调节剂为0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液。

7.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1、取相应量一半的注射用水，加入相应量的氧氟沙星、羧甲基壳寡糖和增溶剂，置于配料罐中90-100℃搅拌均匀，得混合物A；

S2、于步骤S1所得混合物A中加入剩余量的注射用水，用渗透压调节剂调节渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1，搅拌均匀，温度冷却至≤40℃，得混合物B；

S3、取步骤S2所得混合物B经二级过滤器精滤至无菌罐，检验合格后罐装，即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1还需加入30-40％体积分数的乙酸溶液或含HCL9.5％-10.5％的稀盐酸溶液。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2待温度冷却至≤40℃后，用0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为6.2-7.0。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的二级过滤器的滤芯规格分别为0.45μm、0.22μm，压力≤0.12MPa。