CN101278905A - 含那他霉素的眼用组合物、用途及其制作方法 - Google Patents

含那他霉素的眼用组合物、用途及其制作方法 Download PDF

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CN101278905A CNA2008100162138A CN200810016213A CN101278905A CN 101278905 A CN101278905 A CN 101278905A CN A2008100162138 A CNA2008100162138 A CN A2008100162138A CN 200810016213 A CN200810016213 A CN 200810016213A CN 101278905 A CN101278905 A CN 101278905A
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凌沛学
贺艳丽
白若琬
李永春
万秀玉
张青
潘继飞
荣晓花
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Abstract

本发明公开了含那他霉素的眼用组合物、用途及其制备方法,该组合物含有:a)那他霉素,浓度为在哺乳动物眼部有效的抗真菌浓度;b)一种或多种抗菌药,浓度为在哺乳动物眼部有效抗菌浓度;c)眼用辅助剂。制作方法的特征为该组合物与至少一种液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型的方法。该组合物的用途是制备具有治疗和预防眼部细菌和真菌合并感染的眼用制剂。本发明的药物组合物在能够达到抗细菌和真菌作用的同时,还能避免单方用药产生的禁忌、刺激及过敏等不良反应。

Description

含那他霉素的眼用组合物、用途及其制作方法
技术领域
本发明涉及医药卫生技术领域,确切说是一种含那他霉素的治疗和预防眼部真菌和细菌合并感染的眼用组合物。
背景技术
真菌性角膜炎或角膜真菌病,临床上较难诊断,容易误诊,常因治疗不当而造成失明。真菌性角膜炎并非少见。用抗生素治疗无效的所谓“匐行性角膜溃疡”病例中,有很大一部分可能就是真菌感染引起。在发病上,南方多于北方;一年中,夏秋农忙季节发病率高。在年龄与职业上,多见于青壮年、老年及农民。
一般情况下,真菌不会侵犯正常角膜,但当眼受外伤、手术或长期局部使用抗生素、皮质类固醇以及机体抵抗力下降或患角膜炎症后及干眼症等,可使非致病的真菌变为致病菌,引起角膜继发性真菌感染;或当角膜被真菌污染的农作物如谷物、枯草、树枝等擦伤及角膜异物挑除后引起真菌感染。常见的致病菌以曲霉菌多见,其次是镰刀菌、白色念珠菌、头芽孢菌及链丝菌等。
治疗方面,目前尚无十分满意的广谱抗真菌药,一般可使用二性霉素B混悬液、制霉菌素混悬液或眼膏、金褐霉素混悬液或眼膏、曲古霉素眼膏、阿沙霉素眼膏、那他霉素混悬液点眼。亦可用碘化钾及磺胺醋酰钠与上述抗真菌药并用。对长期不愈或有角膜穿孔危险时可行结膜瓣遮盖术或治疗性角膜移植术。
那他霉素是一种从链霉菌中提取的四烯类抗菌素。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固醇部分结合,形成多烯固醇复合物,改变细胞膜的渗透性,使真菌细胞内的基本细胞成分流出,而致细菌死亡。爱尔康上市的5%那他霉素眼用混悬液,临床用于治疗对那他霉素敏感的微生物引起的真菌性睑炎、结膜炎和角膜炎,包括腐皮镰刀菌角膜炎。
近年,随着真菌性角膜溃疡病发病率明显上升,其合并细菌性感染也随之增加,常使病情更为复杂,诊治十分棘手,是威胁患者视力的一种常见角膜病。但那他霉素在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌没有作用。
发明内容
本发明的组合物可用于预防和治疗眼部真菌及细菌合并感染。患者使用方便快捷,避免单方药物组合使用可能产生的禁忌、刺激及过敏等不良反应。
本发明提供一种含那他霉素的眼用组合物,其特征是该组合物含有:
(a)那他霉素,浓度为在哺乳动物眼部有效抗真菌浓度;
(b)一种或多种抗菌药,浓度为在哺乳动物眼部有效抗菌浓度。
(c)眼用辅助剂。
抗菌药选自氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星、倍昔沙星(Besifloxaxin、ISV403)、妥布霉素、新霉素或它们的盐中的一种或多种。。
抗菌药优选喹诺酮类抗菌药:氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星、倍昔沙星(Besifloxaxin、ISV403)及其盐。
眼用辅助剂中含有缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、助悬剂、抗氧剂、络合剂中的一种或多种。还可含有稳定剂、表面活性剂、酸碱度调节剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。
缓冲剂可以是任意化合物,只要它们能够把滴眼液调节到生理可接收的pH值;但是,优选在其剂量对活体不具有副作用的化合物。缓冲剂的例子有溴酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液和氨基酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等,优选磷酸盐缓冲体系和柠檬酸盐缓冲体系。
渗透压调节剂在包括需要给滴眼液达到生理等渗压的糖类、盐类等。糖类如山梨醇、甘露醇、葡萄糖等,多元醇类如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及盐类如氯化钠、氯化钾等,优选甘油、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠。
单剂量包装的滴眼液,因为一次性使用,一般不需要加入防腐剂。对于多剂量包装的滴眼液,一般需要加入防腐剂,常用的防腐剂包括季铵盐如苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯,山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、醋酸洗必泰等,本组合物优选苯扎氯铵、或苯扎溴铵中的一种或两种。本组合物因为抗菌谱广,因此也可不加入防腐剂而使用多剂量包装。
助悬剂选自如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其盐等,优选羟丙甲基纤维素、聚维酮、或玻璃酸钠中的一种或几种。
湿润剂可以使用糖类和多元醇类。糖类如甘露醇、硫酸软骨素(及其盐)、玻璃酸(及其盐)等。多元醇如甘油、聚乙二醇或丙二醇等。
表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等,如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等。
那他霉素放置过程中易发生氧化而变色,因此可加入抗氧化剂如抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等,优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。
加入络合剂,如依地酸二钠也可以提高本组合物性状的稳定性。
酸碱度调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂等。
所述的含那他霉素的眼用组合物的用途,其特征是用于制备治疗和/或预防眼部真菌感染合并其他微生物感染的局部眼用制剂。
所述的含那他霉素的眼用组合物的用途,其特征是用于制备治疗和/或预防眼部细菌感染合并真菌感染的局部眼用制剂的应用。
本发明还提供所述含那他霉素的眼用组合物的制备方法,其特征是:将那他霉素加入碱溶液溶解,再加入酸溶液使那他霉素析出,制得粒径符合滴眼剂要求的微粒,再加入抗菌药及其他辅料制成滴眼液。
所述碱溶液为氢氧化钠水溶液,所述酸溶液为盐酸溶液。
本发明的药物组合物在能够达到抗细菌和真菌作用的同时,还能避免治疗时使用两种单方用药产生的禁忌、刺激及过敏等不良反应。同时,也使用药更加简单,提高患者治疗的顺从性。
具体实施方式
以下实施例是为更详细地说明本发明,不是限制本发明。
实施例1
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  妥布霉素   0.3g
  甘油   0.45g
  玻璃酸钠   0.1g
  羟丙甲基纤维素   1.5g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  聚山梨酯80   0.01g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入玻璃酸钠、羟丙甲基纤维素、甘油、亚硫酸钠、苯扎氯铵、妥布霉素、依地酸二钠、聚山梨酯80溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例2
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  硫酸新霉素   50万单位
  氯化钠   0.16g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、氯化钠、亚硫酸钠、苯扎氯铵、硫酸新霉素、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例3
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  氧氟沙星   0.3g
  磷酸二氢钠   0.39g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、磷酸二氢钠、亚硫酸钠、苯扎氯铵、氧氟沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例4
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  依地酸二钠   0.01g
  盐酸左氧氟沙星   0.5g
  甘油   0.45g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、甘油、亚硫酸钠、盐酸左氧氟沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。本品可灌装至多剂量的滴眼瓶中使用。
实施例5
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  盐酸环丙沙星   0.3g
  甘油   0.45g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、甘油、亚硫酸钠、苯扎氯铵、盐酸环丙沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例6
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  诺氟沙星   0.3g
  柠檬酸钠   0.23g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入诺氟沙星,加盐酸溶解,加入聚维酮K90、柠檬酸钠、亚硫酸钠、苯扎氯铵、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氧氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例7
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  加替沙星   0.3g
  甘油   0.45g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入加替沙星,加盐酸溶解,加入聚维酮K90、甘油、亚硫酸钠、苯扎氯铵、加替沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例8
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎溴铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  盐酸莫西沙星   0.5g
  柠檬酸   0.3g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、柠檬酸、亚硫酸钠、苯扎溴铵、盐酸莫西沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例9
  那他霉素   5g
  氢氧化钠   0.42g
  盐酸(2mol/L)   4.3ml
  亚硫酸钠   0.2g
  苯扎氯铵   0.02g
  依地酸二钠   0.01g
  倍昔沙星   0.5g
  甘油   0.45g
  聚维酮K90   2.4g
  氢氧化钠和/或盐酸调pH值   7.0
  加水至   100ml
取50ml水,加入氢氧化钠溶解,加入那他霉素,高速搅拌,加入2mol/L盐酸溶液,得那他霉素溶液;另取适量水,加入聚维酮K90、甘油、亚硫酸钠、苯扎氯铵、倍昔沙星、依地酸二钠溶解,与那他霉素溶液混合,盐酸或氢氧化钠调pH至7.0左右,补水至总体积,流通蒸汽灭菌30分钟,制得。
实施例10:药效实验
菌液:曲霉菌及葡萄球菌、镰刀菌及葡萄球菌
取新西兰家兔,雌雄不限,健康无眼病。耳缘静脉推注戊巴比妥钠30mg/kg麻醉。每眼角膜基质层注射菌液0.1ml,48小时后,荧光素钠染色,裂隙灯下观察角膜病变,根据病灶大小,搭配均匀分20组,每组10只,分别给予对照品那他霉素眼用混悬液和实施例1-9。由结果可知,实施例1-9对曲霉菌及葡萄球菌、镰刀菌及葡萄球菌模型的治疗作用显著好对照品那他霉素眼用混悬液。
曲霉菌及葡萄球菌模型用药10天结果
  治愈   好转   无效
 对照品   4   4   2
 实施例1   7   2   1
 实施例2   6   3   1
 实施例3   7   3   0
 实施例4   8   2   0
 实施例5   6   2   2
 实施例6   5   4   1
 实施例7   7   3   0
 实施例8   8   2   0
 实施例9   8   2   0
镰刀菌及葡萄球菌模型用药10天结果
  治愈   好转   无效
 对照品   3   4   3
 实施例1   6   3   1
 实施例2   6   2   2
 实施例3   5   3   2
 实施例4   7   2   1
 实施例5   6   4   0
 实施例6   5   3   2
 实施例7   6   3   1
 实施例8   6   3   1
 实施例9   7   3   0
总体作用评价
  总治愈率   总好转率   总无效率
 对照品   35%   40%   25%
 实施例1   65%   25%   10%
 实施例2   60%   25%   15%
 实施例3   60%   30%   10%
 实施例4   75%   20%   5%
 实施例5   60%   30%   10%
 实施例6   50%   35%   15%
 实施例7   65%   30%   5%
 实施例8   70%   25%   5%
 实施例9   75%   25%   0%
对兔眼刺激试验
新西兰纯种健康白兔,雌雄兼用,雌者无孕,体重2.0~3.0kg。角膜无混浊,结膜无充血、水肿及分泌物。裂隙灯检查:角膜透明,无云翳、斑翳;虹膜纹理清晰,无充血水肿,瞳孔圆形,两侧等大,对光反射良好。荧光素染色:20%荧光素钠注射液,临用时用生理盐水稀释10倍,每兔眼滴一滴后即刻用生理盐水冲洗干净,观察角膜无着色者为角膜正常。经上述预选出无眼疾健康家兔45只用于本试验,将其随机分为10组分别为A、B、C、D、E、F、G、H、I、J,每组5只。
选取各组动物,给予实施例1-9的眼用混悬液和生理盐水,每组动物均单眼点药(左眼)50μl,点眼后立即记录眨眼次数,记录时间为10分钟。计算每组动物的平均眨眼次数,判定药物对眼的刺激性(眨眼次数多则刺激性大)。由表中结果可知,各组无显著性差异,说明对兔眼无明显刺激性。
对兔眼眨眼次数测定结果(n=5)
注:各组分别与J组(生理盐水组)相比较(n=5)
右眼点生理盐水为对照;A-I各组均每15分钟点眼一次,连续给药2小时。每次点眼时压迫鼻泪管,并使眼被动闭合5-10秒钟。分别于给药前及末次给药后6小时、24小时、48小时、72小时至7天,2%荧光素染色,肉眼及裂隙灯观察滴眼液对兔眼的影响情况。并按“眼刺激反应评分标准”,对每只动物与受试物接触后相应时间角膜、虹膜和结膜的刺激反应进行评分,将每只兔眼与受试物接触后相应时间角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加,得出该组该时间的眼刺激反应的总积分。把同组各个受试动物的刺激反应的总积分之和除以动物数即为该受试动物对眼刺激性的最后分值。按此法分别求出给受试物后6小时、24小时、48小时、72小时至7天的眼刺激分值,并以最高分值为准,按“眼刺激性评价标准”,判定该药对眼的刺激程度。给药后各预定时间观察,结果显示:各组动物眼睛均无明显变化,总积分为0。各动物双眼角膜透明、无混浊,虹膜正常,无充血肿胀,结膜血管正常、无水肿,无分泌物。根据“眼刺激性评价标准”,与生理盐水比较无明显差异。

Claims (13)

1.一种含那他霉素的眼用组合物,其特征是该组合物含有:
(a)那他霉素,浓度为在哺乳动物眼部有效抗真菌浓度;
(b)一种或多种抗菌药,浓度为在哺乳动物眼部有效抗菌浓度;
(c)眼用辅助剂。
2.如权利要求1所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是所述的抗菌药是选自妥布霉素、新霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星、倍昔沙星或它们的盐中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是眼用辅助剂中含有缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、助悬剂、抗氧剂、络合剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是缓冲剂为磷酸盐缓冲体系或柠檬酸盐缓冲体系。
5.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是渗透压调节剂为甘油、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是防腐剂选自苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种或两种。
7.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是助悬剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮、玻璃酸钠中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是抗氧剂为亚硫酸钠。
9.如权利要求3所述的含那他霉素的眼用组合物,其特征是络合剂为依地酸二钠。
10.如权利要求1-9所述的含那他霉素的眼用组合物的用途,其特征是用于制备治疗和/或预防眼部真菌感染合并其他微生物感染的局部眼用制剂。
11.如权利要求1-9所述的含那他霉素的眼用组合物的用途,其特征是用于制备治疗和/或预防眼部细菌感染合并真菌感染的局部眼用制剂的应用。
12.如权利要求1-9所述含那他霉素的眼用组合物的制备方法,其特征是:将那他霉素加入碱溶液溶解,再加入酸溶液使那他霉素析出,制得粒径符合滴眼剂要求的微粒,再加抗菌药及其他辅料制成滴眼液。
13.如权利要求12所述的含那他霉素的眼用组合物的制备方法,其特征是:所述碱溶液为氢氧化钠水溶液,所述酸溶液为盐酸溶液。
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