CN102908323B - 一种含有莫西沙星的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有莫西沙星的药物组合物，以莫西沙星与药学上可接受的辅料组成固体药物组合物，该组合物可以通过本发明的技术方案制备成口服固体制剂，通过在处方中加入金属离子螯合剂，避免了在固体制剂生产过程中红色莫西沙星金属离子螯合物的产生，从而提高了莫西沙星片剂的稳定性，同时该固体制剂具有与进口上市片剂相似的溶出的溶出行为，硬度，此制备处方和工艺质量稳定、可控。

Description

一种含有莫西沙星的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及莫西沙星的药物组合物及其制备方法。

背景技术

莫西沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药，目前莫西沙星盐酸盐己批准用于敏感微生物所致上、下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎和无并发症的皮肤及软组织感染等的治疗。

盐酸莫西沙星片剂1999年2月于墨西哥首次注册，1999年9月于德国首次上市，输液剂于2001年12月在美国和德国首次上市，目前该品己经在德国、西班牙、意大利、瑞典、瑞士、美国、加拿大、澳大利亚、阿根廷、巴西、韩国、马来西亚等国家上市。

中国专利"莫西沙星药物制剂"，专利号99813124.5报道莫西沙星片剂的制备工艺是将药物与至少一种无水粘合剂和乳糖用水制粒，然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合，并任选地压片和包衣。该专利由于在处方中采用2.5~25%的乳糖改善了先前专利(EP-A-0350733)片剂的硬度或断裂载荷，同时得到出色的释放性质。

中国专利"莫西沙星药物制剂"，专利号99813124.5说明书提到，其发明的药物制剂优选以片剂形式存在，可以任选地对该片剂进行包衣，对于包衣来说，可以使用药学领域常用的包衣制剂，如以各种羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或聚乙二醇为基础，此外该包衣还可以含有常规的色素、例如氧化铁。实施例1、4、5、6中具体提到对片剂进行的包衣材料为HPMC。

中国专利"一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法"，专利号CN1762357B说明书提到，对压片过程中的颗粒进行包衣，之后再进行压片，可使其在压片过程中保持性质稳定，与含铁容器或不锈钢冲头、冲模接触或摩擦后不产生变色现象，光亮、硬度好，且药物溶出迅速；且长时间保存后也能保证质量，

本发明发现，盐酸莫西沙星片剂保存不当会引发变色现象，经研究，是该化合物结构中的3,4位羧基和酮羰基，可以和金属离子如钙，镁，铁，锌等形成螯合物，产生色变现象，因而影响了药物的抗菌活性，降低产品质量，同时盐酸莫西沙星的螯合性能也使体内的金属离子流失，对长期服用该产品的妇女，老人和儿童引起缺钙，缺铁，缺锌等副作用。

盐酸莫西沙星化学结构揭示如下：

为克服上述缺陷，本发明通过在固体制剂中加入螯合剂同时筛选出合适的辅料，只需要通过常规制备即可获得一种稳定性极好的莫西沙星固体制剂。

发明内容

本发明在现有技术的基础上，对于减少此种莫西沙星红色螯合物质的固体制剂的处方和工艺进行了研究，通过在常规处方中加入螯合剂的方式，减少了含有莫西沙星的物料与金属容器或制剂设备接触过程中的红色物质的产生。从而得到一种稳定的莫西沙星口服药物制剂、尤其是片剂，以及该药物制剂的制备方法，制备的片剂具有良好的硬度，稳定性和溶出性质。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明公开了一种含有莫西沙星的固体药物组合物，由莫西沙星以及药学上可接受的辅料组成，其特征在于药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂及螯合剂中的一种或几种。

如上所述的固体药物组合物，其特征在于，所述螯合剂包括但不限于依地酸二钠，依地酸钙钠，依地酸钙，依地酸中的一种或几种；所述填充剂包括但不限于微晶纤维素，甘露醇，乳糖中的一种或几种；所述崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，滑石粉中的一种或几种，所述粘合剂包括但不限于聚维酮，羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的水溶液。所述莫西沙星为盐酸莫西沙星。

本发明所述固体药物组合物，处方及制备方法如下：

其制备方法：

1)取盐酸莫西沙星，填充剂，崩解剂，螯合剂，粉碎，过80目筛，备用。

2)取盐酸莫西沙星，填充剂，混合均匀，加入粘合剂适量，湿法制粒。

3)取上述所得湿颗粒，干燥，得干颗粒。

4)取上述所得干颗粒，整粒，得载药干颗粒。

5)取上述所得载药干颗粒，加入崩解剂，螯合剂，润滑剂，混合均匀，即得。

优选的，本发明所述固体药物组合物，处方及制备工艺如下：

其制备方法如下：

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，依地酸钙钠，粉碎，过80目筛，备用。

2)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，混合均匀，加入10%聚维酮水溶液适量，湿法制粒。

3)取上述所得湿颗粒，干燥，得干颗粒。

4)取上述所得干颗粒，整粒，得载药干颗粒。

5)取上述所得载药干颗粒，加入交联羧甲基纤维素钠，依地酸钙钠，硬脂酸镁，混合均匀，即得。

上述药物组合物，可以进一步制备成口服固体制剂，包括但不限于片剂，胶囊剂，颗粒剂。并且片剂可以进一步包衣，制成薄膜衣片。

以上配方是本发明经过筛选获得的，筛选采用正交实验方式，以盐酸莫西沙星含量，杂质含量以及是否变色为考察指标，最终选定的最优选的本发明配方如下：

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，依地酸钙钠，粉碎，过80目筛，备用。

2)取上述粉碎过的盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇混合均匀。

3)取第2）步所得混合物料，加入10%聚维酮溶液，依次制软材，制湿颗粒，干燥，得载药颗粒。

4)取上述所得载药颗粒，加入依地酸钙钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀。

5)取上述混合物料，以合适冲模压片，得莫西沙星素片，程淡黄色。

6)取上述所得素片，以欧巴代包衣，得包衣莫西沙星片剂。

7)将上述所得包衣片装入固体药用高密度聚乙烯瓶中，即得成品。

8)经检测，所得片剂硬度大于10kg。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

稳定性考察

按实施例3制备素片I，并以实施例3为基础，在处方中不加依地酸钙钠，制备素片II，在加速稳定性条件下40℃±2℃，75%±5%RH，比较如下：

6个月加速稳定性研究数据

按照本发明实施例3共制备三批片剂样品，放在40℃±2℃，75%±5%RH条件下，稳定性研究6个月。检测相关质量指标，显示样品质量稳定。具体数据见下表。

溶出度对比实验

取本发明实施例3产品和进口上市样品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录X  C第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质；转速为50转/分钟，分别检测6片片剂溶出行为，取平均值。数据如下：

表1本发明产品与进口上市样品溶出数据比较（以溶出百分比表示）

溶出曲线对比见图1

依据溶出曲线相似度（F2因子）公式：

$f_2=50\log \{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{Rt}-\mathrm{Tt})}^2]}^{-0.5}\×100\}$

计算两条溶出曲线相似度为：76

按照FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。故判定按本专利方法所制备的盐酸莫西沙星片剂样品和进口上市片剂样品溶出行为相似。由此可以进一步推论其在体内的吸收和生物利用度均等同于国外上市对照品，达到了本专利所预期的目的。

本发明通过在常规固体药物制剂中加入螯合剂的方法，有效地减少了莫西沙星红色杂质的产生。增加最终制剂的稳定性，同时该制剂具有良好的溶出性质和硬度。

附图说明：

图1为本发明实施例3产品和进口上市样品溶出曲线对比图。

具体实施方式

通过如下实施例说明本发明的处方和工艺，但本发明并不局限于下述实施例。

实施例1：

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，依地酸钙钠，粉碎，过80目筛，备用。

2)取上述粉碎过的盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇混合均匀。

3)取第2）步所得混合物料，加入10%聚维酮溶液，依次制软材，制湿颗粒，干燥，得载药颗粒。

4)取上述所得载药颗粒，加入依地酸钙钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀。

5)取上述混合物料，以合适冲模压片，得莫西沙星素片，程淡黄色。

6)取上述所得素片，以欧巴代包衣，得包衣莫西沙星片剂。

7)将上述所得包衣片装入固体药用高密度聚乙烯瓶中，即得成品。

8)经检测，所得片剂硬度大于10kg。

实施例2

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，粉碎，过80目筛，备用。

2)取上述粉碎过的盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇混合均匀。

3)取第2）步所得混合物料，加入10%聚维酮溶液，依次制软材，制湿颗粒，干燥，得载药颗粒。

4)取上述所得载药颗粒，加入依地酸钙钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀。

5)取上述混合物料，以合适冲模压片，得莫西沙星素片，程淡黄色。

6)取上述所得素片，以欧巴代包衣，得包衣莫西沙星片剂。

7)将上述所得包衣片装入固体药用高密度聚乙烯瓶中，即得成品。

8)经检测，所得片剂硬度大于10kg。

实施例3

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，依地酸钙钠粉碎，过80目筛，备用。

2)取上述粉碎过的盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇混合均匀。

3)取第2）步所得混合物料，加入10%聚维酮溶液，依次制软材，制湿颗粒，干燥，得载药颗粒。

4)取上述所得载药颗粒，加入依地酸钙钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀。

5)取上述混合物料，以合适冲模压片，得莫西沙星素片，程淡黄色。

6)取上述所得素片，以欧巴代包衣，得包衣莫西沙星片剂。

7)将上述所得包衣片装入固体药用高密度聚乙烯瓶中，即得成品。

8)经检测，所得片剂硬度大于10kg。

Claims (2)

1.一种含有莫西沙星的固体药物组合物，其特征在于，是薄膜包衣片剂，处方如下：

2.权利要求1所述固体药物组合物的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：

1)取盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇，粉碎，过80目筛，备用，

2)取上述粉碎过的盐酸莫西沙星，微晶纤维素，甘露醇混合均匀，

3)取第2）步所得混合物料，加入10%聚维酮溶液，依次制软材，制湿颗粒，干燥，得载药干颗粒，

4)取上述所得载药颗粒，加入依地酸钙钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀，

5)取上述混合物料，以合适冲模压片，得莫西沙星素片，呈淡黄色，

6)取上述所得素片，以欧巴代包衣，得包衣片剂，

7)将上述所得包衣片装入固体药用高密度聚乙烯瓶中，即得成品。