CN102000024A - 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，含有基于莫西沙星量为0.03％～1％重量/体积的盐酸莫西沙星；0.0001％～3％重量/体积的pH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)；0.0001％～0.1％重量/体积的金属离子络合剂；0.65～0.95％的氯化钠。

Description

一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及含有盐酸莫西沙星为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法和用途。

技术背景：

氟喹诺酮类药物是近二十多年来发展非常迅速的一种全合成抗菌药物，主要作用于细菌DNA的螺旋酶及拓扑异构酶，具有抗菌谱广、抗菌作用强，安全性高等特点，在临床上被广泛应用于治疗由革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、耳鼻喉科、妇科及结核病等各种感染。根据喹诺酮类药物的化学结构、抗菌作用和体内过程可划分为一、二、三、四代，其中第三代药物如环丙沙星、左氧氟沙星等由于具有优异的抗感染作用和安全性，已跻身于世界畅销药物之列。但随着喹诺酮类药物使用范围的扩大以及用量的增加，在抵御各种感染性疾病的同时，耐药现象日趋严重，主要是由金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌及绿脓菌等引起的耐药，以及与非甾体抗炎药合用诱发痉挛、光敏毒性、关节毒性等不良反应，因此需要开发新的喹诺酮类药物来克服这些问题。

盐酸莫西沙星是德国Bayer公司研究开发的新广谱高效第四代氟喹诺酮抗菌药，于1996年6月最先在德国上市，商品名：Avelox，同年12月获美国FDA批准上市。本品片剂于2002年在中国上市，2005年盐酸莫西沙星氯化钠注射液在中国上市，商品名：拜复乐。从化学结构来看，莫西沙星7位取代基团为二氮杂双环，可减少微生物主动外排所致的耐药(是喹诺酮类药物交叉耐药的主要机制)，保证了其耐药性低的优势，在8位引入甲氧基团，使本品在保留喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌原有抗菌活性的同时，增强了对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。莫西沙星除对铜绿假单胞菌的抗菌活性弱于左氧氟沙星之外，对非典型病原菌如肺炎链球菌、衣原体、军团菌、有芽胞和无芽胞的厌氧菌等都强于左氧氟沙星。此外，莫西沙星对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效，且和这些抗菌药物无交叉耐药性。莫西沙星不是肝细胞色素P-450同工酶抑制剂，因此与许多其它药物之间不存在相互作用。

盐酸莫西沙星临床上应用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急生发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。在治疗社区获得性肺炎方面，根据Koch H等对本品上市后的监测结果，1467例确诊为社区获得性肺炎患者口服莫西沙星0.4g，每日1次，90％～99％患者的症状得到改善或治愈，54.2％的患者服用莫西沙星，3日后症状改善，平均治愈时间为8.0±2.7日，不良反应发生率为0.7％，主要为胃肠道反应，本品可作为社区获得性肺炎治疗的首选药物^[4]。

莫西沙星作为超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，由于本品作用于细菌的两个靶位即拓扑异构化酶II和IV，所以本品不仅对敏感的细菌有效，而且对耐药菌株也有高度活性。临床上对多种感染显示出优良的治疗效果。本品的最大特点是对常见的引起呼吸道感染的细菌包括肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉汉氏菌及肺炎支原体、肺炎衣原体均有高度活性包括对B一内酰胺类抗生素、大环内酯类及已有氟喹诺酮药物均耐药的菌株。同时本品对呼吸系统组织及体液的渗透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力强，在肺组织中能保持较高浓度，对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染的疗效独特。近几年，由于空气污染等多种原因，我国呼吸系统感染发病率直线上线，本品在此领域内有显著的优势。需求量稳步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德国上市本品以来，相继已在美国、欧联盟、拉丁美洲和亚洲地区数十个国家上市，商品名Avelox，Actira，Octegra，Proflox。世界范围至少已有600多方例患者应用过本品。本品已逐渐成为治疗呼吸道感染的重要药物。中国专利00811427.7涉及了一种莫西沙星/氯化钠制剂。中国专利00811427.7记载了盐酸莫西沙星与葡萄糖的水制剂由于铁离子的原因导致此种制剂的稳定性很差。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的盐酸莫西沙星氯化钠注射液。

本发明的目的在于提供此种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法及用途。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液在低温放置过程中不会析晶。

本发明的盐酸莫西沙星组合物与市售的盐酸莫西沙星氯化钠注射液比较有如下优势：

1、盐酸莫西沙星在氯化钠(拜复乐)溶液中溶解度较小导致其在存放的过程中低温下容易发生沉淀；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液在低温下不会发生沉淀。

2、盐酸莫西沙星在氯化钠溶液中溶解度较小，盐酸莫西沙星制备成氯化钠制剂时的规格为0.4g/250ml；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液规格可为0.4g/100ml。

3、盐酸莫西沙星氯化钠溶液放置不溶性微粒增大；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液放置不会出现微粒增大现象。

本发明人意外的发现制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液时候加入少量pH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)、金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠)能极大的提高盐酸莫西沙星在氯化钠溶液中的溶解度，并且其溶液稳定性有很好的提高。

上述盐酸莫西沙星氯化钠注射液，含有基于莫西沙星0.03％～1％重量/体积的盐酸莫西沙星、0.0001％～3％重量/体积的pH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)、0.0001％～0.1％金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠)、0.65～0.95％的氯化钠及注射用水。

pH调节剂为有机酸、有机碱，具体为为醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸钠、酒石酸钠、苹果酸的钠盐、乳酸钠、枸橼酸的钠盐及谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸；也可以为无机酸、无机碱，具体为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法是通过下面步骤实现的；

在配料罐中加入批量体积20％～98％的注射用水，加入配料量的pH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)和金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠)及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，再加入处方量的盐酸莫西沙星，搅拌溶解，调pH值4.0～6.0，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0～4.5)；确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测，；中间体检测合格后，开始灌装；将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌8-30分钟。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液可以用于成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。

本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。

具体实施方式：

实施例1：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(0.4g/250ml)

处方：盐酸莫西沙星              400g(以莫西沙星计)

      氯化钠                    2.0kg

      醋酸钠                    250g

      依地酸钙钠                25g

      注射用水加至              250L

                                        

                                1000瓶

1)按配料核料单领取合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠、依地酸钙钠及醋酸钠；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的醋酸钠、依地酸钙钠、盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，加入处方量的氯化钠，用醋酸调pH值4.4，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.2～6.0；

4)确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测；

5)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例2：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(0.4g/100m1)

处方：盐酸莫西沙星            400g(以莫西沙星计)

      氯化钠                  800g    

      枸橼酸钠                100g

      依地酸钙钠              20g

      注射用水加至            100L

                                     

                              1000瓶

1)按配料核料单领取合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠、依地酸钙钠及枸橼酸钠；

2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水，加入配料量、枸橼酸钠、依地酸钙钠及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，加入处方量的氯化钠搅拌溶解，用枸橼酸调pH值4.0～4.5，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0～4.5)；

4)确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测，

5)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例3：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(0.4g/250ml)

处方：盐酸莫西沙星              400g(以莫西沙星计)

      氯化钠                    2kg

      枸橼酸钠                  250g

      依地酸钙钠                25g

      注射用水加至              250L

                                      

                                1000瓶

1)按配料核料单领取合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠、依地酸钙钠及枸橼酸钠；

2)在配料罐中加入批量体积80％的注射用水，加入配料量、枸橼酸钠、依地酸钙钠及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，加入处方量的氯化钠搅拌溶解，用枸橼酸调pH值4.0～4.5，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0～4.5)；

4)确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测，

5)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例4：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(0.4g/250ml)

处方：盐酸莫西沙星        400g(以莫西沙星计)

      氯化钠              2kg

      精氨酸              250g

      依地酸钙钠          25g

      注射用水加至        250L

                                 

                          1000瓶

1)按配料核料单领取合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠、依地酸钙钠及枸橼酸钠；

2)在配料罐中加入批量体积60％的注射用水，加入配料量、枸橼酸钠、依地酸钙钠及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，加入处方量的氯化钠搅拌溶解，用枸橼酸调pH值4.0～4.5，按总体积的0.02％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0～4.5)；

4)确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测，

5)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例5：盐酸莫西沙星氯化钠注射液稳定性试验研究

按照中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对盐酸莫西沙星氯化钠注射液进行了稳定性考察。

加速试验试验方法分别取样品090723(实施例1)、090806(实施例2)、090814-1(实施例3)、090814-2(实施例4)，按上市包装，于温度40℃的条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品进行细菌内毒素与无菌项检测，检测结果与0天的检测数据进行比较，结果见表1。

表1盐酸莫西沙星氯化钠注射液加速试验结果(40℃)

结果显示：本品在模拟上市包装条件下，于温度40℃条件下放置6个月，各项检测指标与0天均无明显变化，本品第3个月与第6个月的细菌内毒素与无菌检查符合规定。表明本品有较好的稳定性。

长期留样试验

取模拟上市包装的样品，于温度25℃的环境下放置6个月，分别于第3、6个月取样检测，检测结果与0天的检测数据比较，结果见表2

表2盐酸莫西沙星氯化钠注射液长期试验结果

结果显示：本品在温度25℃条件下放置9个月，各项检测指标与0月的检测结果均无明显的变化。

本品在40℃条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装下较稳定；在25℃放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装条件下质量稳定，故本品有效期暂定为24个月。

实施例6：盐酸莫西沙星氯化钠注射液与市售拜耳生产的盐酸莫西沙星氯化钠注射液对比研究-低温冻融试验

根据化学药物制剂研究技术指导原则，对本品进行了冻融试验。参考指导原则，试验设计为，取本品样品及拜耳盐酸莫西沙星氯化钠注射液，做三次冻融循环，每次循环在-10～-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测，以溶液性状、pH值、可见异物、有关物质作为评价指标，结果见表3

表3盐酸莫西沙星氯化钠注射液冻融试验结果

实施例6：与进口盐酸莫西沙星氯化钠注射液不溶性微粒比较

分别取自制盐酸莫西沙星氯化钠注射液与进口布洛芬氯化钠注射液，考察其冻融试验中不溶性微粒检测(光阻法)，两者比较，结果见表4

表4不溶性微粒比较考察表

Claims (7)

1.一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于含有基于莫西沙星的量为0.03％～1％重量/体积的盐酸莫西沙星；0.0001％～3％重量/体积的pH调节剂；0.0001％～0.1％重量/体积的金属离子络合剂；0.65～0.95％的氯化钠及注射用水。

2.根据权利要求1所述一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于所述pH调节剂为有机酸、有机碱，具体为为醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸钠、酒石酸钠、苹果酸的钠盐、乳酸钠、枸橼酸的钠盐及氨基酸。

3.根据权利要求1所述一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于所述pH调节剂为无机酸、无机碱，具体为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。

4.根据权利要求1所述一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于所述金属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠。

5.制备权利要求1的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法，在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的弱酸或弱酸盐和金属离子络合剂及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，加入处方量的氯化钠，调pH值4.0～6.0，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，70℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0～6.0)；确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测；中间体检测合格后，开始灌装；将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌8-30分钟。

6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星氯化钠注射液作为预防或治疗人的细菌感染的药物中的应用。

7.根据权利要求2所述一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于所述氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸。