CN103181892A - 盐酸莫西沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于克服技术背景的不足，提供一种高效、低毒、选择性强、稳定性好的抗细菌感染新药盐酸莫西沙星眼用药及其制备方法。上述滴眼剂的pH值为6.0～8.0，优选pH值6.0～7.0，盐酸莫西沙星含量为0.5wt％。所述助剂为增稠剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水。其中pH调节剂优选硼酸盐缓冲剂；增稠剂优选玻璃酸钠其含量为0.1wt％；等渗调节剂为氯化钠其含量为0.5wt％。本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明滴眼液用药量少，不含防腐剂、全身副作用少，直接在眼部吸收，可快速被吸收到达病灶部位，迅速发挥治疗作用，同时在病灶部位停留时间长，药效持久。

Description

盐酸莫西沙星滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星滴眼液配比方法及全新的制备工艺，属于医药技术领域。

背景技术

我国眼科用药市场规模呈现逐年增长趋势，目前临床应用的抗菌、消炎类眼药有二十多种，市场畅销的品牌也较多。氯霉素及其复方滴眼液在眼科样本医院抗感染用药中约占7％左右，在全国眼科抗感染市场约占12％～15％的份额。第三代喹诺酮眼药中，氧氟沙星滴眼液在医院中的用量最大，在喹诺酮类中占据了90％以上，左氧氟沙星属全合成的喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱与氧氟沙星相同，而抗菌作用则为氧氟沙星的2倍。

莫西沙星(Avelox，Avalox)是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年销售额达到3.33亿美元，进入了2002年世界十大畅销抗生素药物，列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22亿美元，在全球畅销处方药排名第129位；2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长25.8％；2008年上半年为5.75亿美元。2002年下半年，莫西沙星在我国上市，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售，重点市场是我国大中城市的主要医院。该药2004年进入国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率：2003年到2007年的复合增长率为116％，2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1％；2008年上半年为1.62亿元。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。莫西沙星口服后可以很快被几乎完全吸收。绝对生物利用度总计约91％。达峰时0.5～4小时。莫西沙星给药不受进食影响。半衰期达12小时。不经细胞色素P450酶代谢。减少了药物间相互作用的可能性。肾脏代谢45％，肝脏代谢52％，肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。

发明内容

本发明的目的在于克服技术背景的不足，提供一种高效、低毒、抗菌谱广、稳定性好的喹诺酮类抗菌新药盐酸莫西沙星眼用药及其制备方法。

本发明提供的技术法案是：盐酸莫西沙星眼用药，它包含可药用的助剂及抗菌有效量的并分散在所述助剂的莫西沙星。

在本发明的实例中，盐酸莫西沙星用药为滴眼剂。

上述滴眼剂的pH值为6.0～8.0，优选pH值6.0～7.0，莫西沙星含量为0.5wt％。所述助剂为增稠剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水。其中pH调节剂优选硼酸盐缓冲剂；增稠剂优选玻璃酸钠其含量为0.1wt％；等渗调节剂为氯化钠其含量为0.5wt％。其制备方法为：将增稠剂至于反应罐中加注射用水溶胀(水温在40至50℃)，将硼酸加入上述溶液中至完全溶解，再将盐酸莫西沙星加入上述助溶剂中至溶解完全，再加入其他调节剂。加注射用水至全量，0.45、0.22微米聚醚砜膜过滤除菌，在无菌条件分装，封口。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明滴眼液用药量少，不含防腐剂、全身副作用少，直接在眼部吸收，可快速被吸收到达病灶部位，迅速发挥治疗作用，同时在病灶部位停留时间长，药效持久。采用硼酸缓冲液，该缓冲液具有很强的缓冲能力，在水中高度可溶。增稠剂选用玻璃酸钠，玻璃酸钠(SH)是目前治疗干眼症的眼用制剂，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。20世纪80年代以来，越来越多国内外生产的滴眼液都使用了SH作为载体，尤其是在抗菌、抗病毒眼药及青光眼治疗的药物方面应用更为广泛，并取得了良好的临床效果。

盐酸莫西沙星在水中的溶解度与温度有很大关系，随温度的升高而增大。眼用制剂对pH值有严格的要求，必须控制在5.0～8.0之间，才能减少眼内的刺激性。经优选各种不同pH值的盐酸莫西沙星滴眼液，实验表明：pH值在5.0～5.5左右的0.5％的盐酸莫西沙星滴眼液，室温保存5天左右出现结晶。为避免滴眼剂析出结晶，将滴眼液pH值控制在6.0～7.0之间，选用低毒性、刺激性小、亲水性好的玻璃酸钠作为增稠剂，优选不同浓度的玻璃酸钠加入pH值6.0～7.0的0.5％盐酸莫西沙星溶液中，放置一个月，玻璃酸钠的浓度为0.1％～0.5％的溶液均未析出结晶，由于玻璃酸钠的用量过大，溶胀时间较长，生产操作困难，且干扰分析含量的测定，故增稠剂泊洛沙姆的最佳浓度为0.1％。用0.1％的玻璃酸钠，pH值为6.0～7.0的硼酸盐缓冲剂，等渗调节剂为氯化钠，由此制成0.5％的盐酸莫西沙星滴眼液，经光稳定性试验、热加速稳定性试验及室温条件下贮藏10天，与零时比较，pH值、澄明度、含量测定、杂质检查、无菌检查均无异常变化。此滴眼液对日本大耳兔用0.5％盐酸莫西沙星滴眼液单次及连续用药10天多次给药，结果显示滴眼液无刺激性。制备流程图见图1

附图说明

图1盐酸莫西沙星滴眼液工艺制备流程图

图2盐酸莫西沙星滴眼液0天含量色谱图

图3盐酸莫西沙星滴眼液对照品含量色谱图

图4盐酸莫西沙星滴眼液0天有关物质色谱图

图5盐酸莫西沙星滴眼液0天有关物质1％自身对照色谱图

图6盐酸莫西沙星滴眼液0天光学异构体色谱图

图7盐酸莫西沙星滴眼液0天光学异构体1％自身对照色谱图

具体实施方式

以下的实施例仅在于详细说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1：辅料相容性考察

1：盐酸莫西沙星0.5g、注射用水100ml

2：盐酸莫西沙星0.5g、玻璃酸钠0.1g、注射用水100ml

3：盐酸莫西沙星0.5g、硼酸0.6g、注射用水100ml

4：盐酸莫西沙星0.5g、氯化钠0.5g、注射用水100ml

将上述处方配备完成后测定有关物质，列表如下：

表1

从表中可见，辅料对有关物质均无很大的影响，以上辅料均可用于本品出方法中。

实施例2：

操作步骤：

1.称取处方量玻璃酸钠、氯化钠、硼酸适量，溶于160ml水中，搅拌使溶解；

2.称取处方量盐酸莫西沙星原料，溶于上述溶液中；

3.用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6.8；

4.加注射用水，定容至200ml，摇匀；

5.分别用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，封装。

实施例3：

操作步骤：

将实例2工艺中氯化钠用量增大10倍，硼酸用量减半，同法操作。

实施例4：

操作步骤：

1.称取处方量玻璃酸钠、硼酸适量，溶于200ml水中，搅拌使溶解；

2.称取处方量盐酸莫西沙星原料，溶于上述溶液中；

3.称取处方量氯化钠溶于上述溶液中；

4.用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6.8；

5.加注射用水，定容至200ml，摇匀；

6.分别用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，封装。

实施例5：

操作步骤：

将实施例4工艺中氯化钠用量改为0.65％，同法操作。

实施例6：

操作步骤：

将实施例5工艺中氯化钠用量改为0.60％，硼酸用量改为0.5％，同法操作。

实施例7：

盐酸莫西沙星0.5％滴眼液pH值的筛选实验，考察不同pH值对0.5％盐酸莫西沙星滴眼液的影响，见下表：

表2

实施例8：

0.5％盐酸莫西沙星滴眼液增稠剂浓度筛选试验，考察不同浓度的增稠剂溶解时间对0.1％盐酸莫西沙星滴眼液的影响，见下表

Claims (5)

1.盐酸莫西沙星眼用药，它包含可药用的助剂和分布在助剂中具有抗细菌感染的有效量的莫西沙星，其特征是：所述眼用药为滴眼剂，正常眼可耐受的pH范围为5.0～9.0，pH为6～7时无不适感觉。莫西沙星的含量为0.5wt％，增稠剂玻璃酸钠的含量为0.1wt％。 

2.根据要求1所述的眼用药，其特征是：所述助剂还包括等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。 

3.根据要求2所述的眼用药，其特征是：等渗调节剂为氯化钠，其含量为0.5wt％；pH调节剂为硼酸盐缓冲剂。 

4.根据权利要求1或2或3所述的眼用药，其特征是：pH值为6～7，同时不添加防腐剂。 

5.权利要求1或1或2或3所述眼用药的制备方法，其制备过程是： 

(1)准确称取占滴眼液0.1wt％的玻璃酸钠加约95％的注射用水溶胀； 

(2)再称取0.6wt％硼酸，加入搅拌至完全溶解， 

(3)另外称取占滴眼液0.5wt％的莫西沙星，加入上述溶液中，搅拌至完全溶解，氯化钠调节渗透压280～320mOsm/L，1M氢氧化钠溶液调节pH至6.7-6.9，搅拌均匀； 

(4)注射用水加至全量，搅拌均匀； 

(5)将上述溶液采用0.45，0.22微米聚醚砜膜过滤除菌，得盐酸莫西沙星滴眼液； 

(6)取盐酸莫西沙星滴眼液测定pH值、渗透压、含量，滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，按标示量灌封于滴眼液瓶中。 

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